艾力伊立替康副反应处理及基于UGT1A1基因的个体化治疗.ppt

伊立替康副反应的处理伊立替康副反应的处理暨暨UGT1A1UGT1A1基因型指导下基因型指导下的个体化的个体化治疗治疗u 腹泻腹泻u 中性粒细胞减少中性粒细胞减少u 胃肠道反应胃肠道反应u 其他其他开普拓® 产品说明书Ø化疗期间可能会发生两种类型的腹泻：化疗期间可能会发生两种类型的腹泻：–早发性腹泻早发性腹泻–迟发性腹泻迟发性腹泻Ø以下症状统称急性乙酰胆碱综合症：以下症状统称急性乙酰胆碱综合症：u早发性腹泻（早发性腹泻（2424小时内，多数较轻，且迅速消失）小时内，多数较轻，且迅速消失）u出汗出汗u流涎流涎u视力模糊视力模糊u腹痛腹痛u流泪等流泪等卢惠明等. 南方护理学报. 2002; 9(2): 51-52u应使用应使用硫酸阿托品治疗（硫酸阿托品治疗（0.25mg0.25mg皮下注射），皮下注射），有禁忌证者除外；有禁忌证者除外；u对对哮喘哮喘的患者应小心谨慎的患者应小心谨慎 ；；u有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予伊立替康时，应次给予伊立替康时，应预防性使用预防性使用硫酸阿托品硫酸阿托品开普拓产品说明书迟发性腹泻迟发性腹泻Ø-使用伊立替康使用伊立替康2424小时之后小时之后出现的与药物相关的腹泻出现的与药物相关的腹泻–这种腹泻如不正确及时处理会非常严重甚至会威胁到生命这种腹泻如不正确及时处理会非常严重甚至会威胁到生命安全安全Ø- -迟发性腹泻会使患者发生以下情况：迟发性腹泻会使患者发生以下情况：–每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数–出现软便，稀便，或水样大便出现软便，稀便，或水样大便–频繁的腹痛和频繁的腹痛和/ /或腹部胀气或腹部胀气–胃部疼痛胃部疼痛–感觉乏力，虚弱感觉乏力，虚弱 (late diarrhea)发生的生的时间与与给药方案有关，方案有关，3 3周周周周给药给药方案、方案、方案、方案、每周每周每周每周给药给药方案方案方案方案分分分分别别平均平均平均平均为为第第第第5 5或第或第或第或第1111天天天天如果腹泻如果腹泻时间持持续5-7天，常可天，常可导致患者致患者致死性脱水和致死性脱水和致死性脱水和致死性脱水和电电解解解解质质紊乱紊乱紊乱紊乱近期研究表明，近期研究表明，腹泻与脱水腹泻与脱水腹泻与脱水腹泻与脱水是接受本品治是接受本品治疗患者早期死亡患者早期死亡的关的关键因素因素一般一般认为是由于是由于肠肠粘膜粘膜粘膜粘膜损损害害害害引起的离子运引起的离子运转异常，异常，导致向致向肠腔分泌水和腔分泌水和电解解质过多而引多而引发的的Masi G,et al.Ann Oncol,2004,15(12):1766-1772迟发迟发性腹泻的治性腹泻的治性腹泻的治性腹泻的治疗疗Ø同同时口服口服补补充大量水和充大量水和充大量水和充大量水和电电解解解解质质Ø如如虽按上述治按上述治疗腹泻仍持腹泻仍持续超超过48小小时￿￿￿￿￿￿a.预防性口服广防性口服广谱抗生素抗生素喹诺酮类药物物疗程程7天天￿￿￿￿￿￿b.住院接受胃住院接受胃肠外支持治外支持治疗￿￿￿￿￿￿c.改用其它抗腹泻治改用其它抗腹泻治疗（如生（如生长抑素八抑素八肽））Ø如病人腹泻同如病人腹泻同时合并呕吐或合并呕吐或发热，，应应住院治住院治住院治住院治疗疗首首首首￿ ￿ ￿ ￿次次次次白白白白￿ ￿ ￿ ￿天天天天晚晚晚晚￿ ￿ ￿ ￿上上上上12h12h 48h48hSTOPSTOP易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停易蒙停u中性粒细胞减少症是伊立替康中性粒细胞减少症是伊立替康剂量限制性毒性剂量限制性毒性；；u中性粒细胞减少症是中性粒细胞减少症是可逆转可逆转和和非蓄积非蓄积的；的；u单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间为单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间为8 8天；天；u单单药药治治疗疗通通常常在在第第2222天天完完全全恢恢复复正正常常，，联联合合治治疗疗通通常在常在7-87-8天后完全恢复正常。

天后完全恢复正常u减少用药剂量；减少用药剂量；u推荐使用推荐使用G-CSF G-CSF （集落刺激因子）；（集落刺激因子）；u如并发腹泻需口服广谱抗生素；如并发腹泻需口服广谱抗生素；u合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素；合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素；u使用伊立替康治疗期推荐每周进行全血细胞计数；使用伊立替康治疗期推荐每周进行全血细胞计数；u中性粒细胞恢复到中性粒细胞恢复到1,5001,500个个/mm/mm3 3以前不能再使用伊立替康；以前不能再使用伊立替康；开普拓® 产品说明书u伊立替康单药治疗时，使用止吐药后约伊立替康单药治疗时，使用止吐药后约10%10%患者患者发生严重的恶心及呕吐；发生严重的恶心及呕吐；u联合治疗时，严重的恶心和呕吐发生率较低联合治疗时，严重的恶心和呕吐发生率较低（分别为（分别为2.1%2.1%和和2.8%2.8%）；）；u处理：每次注射伊立替康前推荐进行止吐治疗处理：每次注射伊立替康前推荐进行止吐治疗 ；；开普拓产品说明书请让有胃肠道反应的患者尝试下列方法请让有胃肠道反应的患者尝试下列方法：：l采用采用““少量多餐少量多餐””的进食方式的进食方式l避免辛辣、味道浓烈或油腻的食物避免辛辣、味道浓烈或油腻的食物l喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒缓患者的胃喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒缓患者的胃l下床之前吃些饼干下床之前吃些饼干l可喝些清汤或果汁可喝些清汤或果汁l经常漱口，避免坚硬食物或让人恶心的气味经常漱口，避免坚硬食物或让人恶心的气味l尽量休息好尽量休息好l嘱患者精神放松，分散注意力，如听音乐、聊天等嘱患者精神放松，分散注意力，如听音乐、聊天等本品本品不能静脉推注不能静脉推注不能静脉推注不能静脉推注，静滴亦不能少于，静滴亦不能少于30min.30min.或超或超过过90min90min；；一旦一旦溶解稀释后应立即使用溶解稀释后应立即使用溶解稀释后应立即使用溶解稀释后应立即使用。

如严格无菌条件如严格无菌条件（如层流工作台上）进行溶解稀释，首次打开后（如层流工作台上）进行溶解稀释，首次打开后可在室温下保存可在室温下保存1212小时，在小时，在2--8℃2--8℃保存保存2424小时；小时；在在准备和操作时需谨慎准备和操作时需谨慎准备和操作时需谨慎准备和操作时需谨慎，如皮肤接触药液，立即，如皮肤接触药液，立即用肥皂和清水彻底冲洗如粘膜接触药液，立即用肥皂和清水彻底冲洗如粘膜接触药液，立即用清水冲洗用清水冲洗UGT1A1UGT1A1基因型指导下的基因型指导下的伊立替康个体化治疗伊立替康个体化治疗•每个人是不同的…•大多数病人的治疗方案是相同的…•医药费: 数以万计的钱花在没有疗效的药物治疗•死亡/病重: 2.2 亿严重的病例和超过100万的死亡例数最大的挑战最大的挑战: 药物个体反应的差异药物个体反应的差异 运用新型分子分析方法，运用新型分子分析方法，根据病人的遗传特征以及所根据病人的遗传特征以及所处环境的特点来帮助医师和处环境的特点来帮助医师和病人选择最有效的疾病治疗病人选择最有效的疾病治疗方法，更好地控制疾病的进方法，更好地控制疾病的进展甚至预防疾病的发生，从展甚至预防疾病的发生，从而实现最佳的医学治疗效果而实现最佳的医学治疗效果个 体 化 治 疗UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶UGTs(尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶)能催化多种可溶性脂质葡糖醛酸化，增加底物的极性，使其更好的被从体内清除。

人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族UGT1的基因至少包括13个亚型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶羧酸酯酶胃肠道蓄积，导致腹泻、中性粒细胞减少无无活性活性肾脏清除肾脏清除UGT1A1*28 和UGT1A1*6突变改变UGT1A1功能，降低SN-38葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄积UGT1A1基因突变功能意义Yakugaku Zasshi 2008,128(4): 575-584; Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:497–504个体化医学比传统医学的优势个体化医学比传统医学的优势—— 伊立替康伊立替康UGT1A1基因检测的意义基因检测的意义1、提高治疗的针对性及有效性，避免不良反应：￿￿￿￿￿通过UGT1A1检测，可以帮助医生确定：￿￿￿￿￿￿哪些患者适用伊立替康？￿￿￿￿￿￿￿￿￿需要选择UGT1A1*6和UGT1A1*28野生型的患者￿￿￿￿￿￿不同患者的剂量选择？￿￿￿￿￿￿对于UGT1A1*6和UGT1A1*28突变型的患者，尽量使用最低剂量的伊立替康。

2、降低治疗风险，争取宝贵的医治时间：￿￿￿￿￿￿￿￿￿建议术后未化疗之前进行基因检测，可以帮助患者在第一时间确定自身对伊立替￿￿￿￿￿￿￿康的耐受程度，避免由于盲目用药而引起不良药物反应，争取最佳治疗时机3、大幅节省医疗费用：￿￿￿￿￿￿￿￿避免由于发生了严重的不良反应才发现药物不适用所引起的药物及治疗费用浪费UGT1A1*28UGT1A1*6纯合突变型TA7/7杂合突变型TA6/7野生型TA6/6杂合突变型G/A纯合突变型A/A野生型G/GUGT1A1UGT1A1基因多态性基因多态性Should UGT genotyping be used to identify cancer patients predisposed to severe toxicity?GroupPrevalenceRisk of Toxicity（All Patients-----10%Patients That Are 7/7 10%50%Patients ThatAre 6/740%12.5%Patients That Are 6/650%0%Based on data from Innocenti et al (2004)Group分布频率毒性反应出现率All Patients-----10%Patients That Are 7/7 10%50%Patients ThatAre 6/740%12.5%Patients That Are 6/650%0%中国人中国人UGT1A1 6/6UGT1A1 6/6基因型发生率基因型发生率 明显明显高于白种人高于白种人24 王岩等，中华肿瘤杂志2007年12月第29卷第12期，913-16UGT1A1UGT1A1基因型表达不同使基因型表达不同使中国人中国人具有具有更好耐受性更好耐受性2526UGT1A1UGT1A1基因型表达不同使基因型表达不同使中国人中国人具有具有更好耐受性更好耐受性根据基因型伊立替康临床用药建议 *2012年CSCO徐建明《分子靶向时代的伊立替康》目前尚没有足够的临床研究结果来对不同UGT1A1*28基因分型给出指导性的伊立替康使用剂量，综合既有的临床依据和国内权威专家论述，建议如下：基因分型基因分型用药建议用药建议野生型180mg/m2杂合型180mg/m2￿，密切关注纯合型降低剂量相关日本研究建议150mg/m2*结论：对于UTG1A1*28纯合型突变的患者，需要适当降低伊立替康的使用剂量，但根据统计在中国此类患者仅占1.2-5%，大部分患者可以根据说明书推荐剂量使用。

采血注意事项用抗凝管采血样采血时，有几点注意：p采静脉血需要2-3毫升；p请用EDTA抗凝管，就是医院用的紫色帽子采血管，切勿￿使用肝素抗凝的抗凝管；p采血时切勿造成溶血；p采血后请立即邮寄，如果因特殊原因不能及时邮寄，请保存在4度冰箱内，24小时内寄出；p邮寄时请将检测申请单填写完整随样本一起寄出样本邮寄地址样本邮寄地址：长沙市岳麓区麓谷经济开发区国际工业园A5栋3楼），长沙三济医学检验研究所￿标本组￿收邮编￿410205￿，联系（0731-89824899）联系人￿￿杨学佳￿（13701263177）快递上需备注江西区，邮递成功后请邮件或短信告知叶桃：18360689153感谢您的聆听！携手合作 共赢未来。