姜黄素对消化系肿瘤作用的研究进展.doc

姜黄素对消化系肿瘤作用的研究进展作者：黄赞松作者单位：(右江民族医学院消化疾病研究所， 广西百色533000)【摘要】实验研究已证实姜黄素可以抑制体外肿瘤细胞的 生长，有关姜黄素抗实体瘤的研究已成为目前抗肿瘤的研究热点之 一，抗消化系肿瘤作用的研究报告日益增多该文复习国内外文献， 就姜黄素抗消化系肿瘤作用的实验研究和临床应用新进展作一综述关键词】姜黄素；消化系肿瘤；抗癌作用姜黄Curcuma为姜科植物姜黄的根茎，作为中药最早记载 于公元659年(唐代)苏敬等撰写的《新修草本》其性味辛、苦、温, 入心、肝、脾经具有行气破淤，散风活血止痛之功效其行气破淤 作用在临床上用于治疗癌症研究发现姜黄的主要成分是姜黄素 (curcumin)、姜黄酮(turmerone)、姜烯(zingiberene)等近代虽在 1985 年印度学者Kuttan［l］报道了姜黄素可以抑制体外肿瘤细胞的生长，但 直到1995年，姜黄素抗肿瘤的研究才受到了广泛关注有研究［2］发 现姜黄素对肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤、前列 腺癌等均有一定的效果近年国外通过流行病学调查发现姜黄可能有 预防和治疗结肠癌的作用，因而兴起了姜黄研究热。

姜黄素可作为抗 突变和抗癌剂，美国国立癌症研究所已将姜黄列为第三代癌化学预防 药［3］本文主要对国内外近年对姜黄素抗消化系肿瘤作用及分子机 制的研究进行综述1抗消化系肿瘤作用1.1对食管癌的作用Ushida等⑷报道膳食姜黄素对N-亚硝 基苯甲基胺(NMBA)诱导的大鼠食管癌在促发阶段和发展阶段均有 抑制作用，且食管癌及癌前损伤的发生率和多形性均低于对照组1.2对胃癌的作用王丽等⑸以人胃癌细胞系BGC-823细胞 为研究对象，发现姜黄素能抑制胃肿瘤细胞的生长，引起胃肿瘤细胞 周期阻滞，诱导肿瘤细胞凋亡，起到抗肿瘤的作用赵军宁等⑹的 研究也发现姜黄素能诱导人胃癌BGC-823细胞凋亡和抑制BGC-823 细胞的增殖作用分别用浓度为6.25, 12.5, 25 Mmol -L-1和50 M mol・L-1的姜黄素处理BGC-823细胞24 h,随着给药剂量的增加， 细胞生长抑制作用逐渐增强，呈明显的剂量反应关系(P<0.05)o不同 剂量姜黄素处理细胞24 h在低剂量处理组(6.25 Mmol ・L-1和12.5 Mmol・L-l)对BGC-823细胞周期影响，与对照组相比，没有明显差 异(P>0.05),但随着剂量的增加，细胞周期更多呈G0/G1期阻滞的趋 势，姜黄素25 Mmol - L-1剂量可以诱导BGC-823细胞周期阻滞在 G0/G1期，经统计学检验，差异有显著性(P<0.05)o闵智慧等［7］的观 察也得到相似的结果。

张俊文等［8］用姜黄素与木黄酮联合作用于人 胃癌细胞株SGC-7901,结果发现两药在体外单用、合用时，对人胃 癌细胞株SGC-7901的作用均呈剂量-效应关系，其合用时的中效浓度 小于单用药，姜黄素合用的中效浓度仅占单用中效浓度的14.65%,而 木黄酮为66.63%,表明两药有协同作用1.3对肝癌的作用薛妍等［9］研究表明姜黄素对肝癌 SMMC-7721细胞有显著的生长抑制作用，IC50为5.4 mg・L-1,并 呈剂量依赖性电镜下观察可见姜黄素处理组使SMMC-7721细胞的 超微结构发生明显变化，主要破坏细胞的线粒体和内质网，使之肿大、 空泡样变、数目减少，高浓度姜黄素处理组还可见染色质边集、细胞 核固缩等细胞退变性改变流式细胞仪检测未见凋亡峰张霞等［10］ 研究发现姜黄素对HepG细胞的生长有抑制作用中效浓度为61.469 Mmol・L-1 ,并呈剂量依赖性三氧化二碑使这种作用明显增强 姜黄素与三氧化二碑同时合用对HepG细胞可产生明显的协同作用， 对肝癌细胞的抑制率较单用时明显提高这可能与姜黄素影响内皮细 胞的增殖和诱导凋亡，具有抗血管生成作用有关［11］ o姜黄素80 M mol *L-1与三氧化二碑10.8Mmol *L-1合用，可使姜黄素的抑制率从 单独用药的51.9%提高到联合用药的91.7% ,而且能减少三氧化二 碑的浓度（单用三氧化二碑 时，中效浓度=3.203 Mmol *L-1 ,两药 合用时三氧化二碑的中效浓度=1.669 Mmol/L,减少了 1.919倍），降 低三氧化二碑的毒副作用。

1.4对结肠癌的作用Devasena等［12］研究发现在1, 2-二甲 基腓诱导的雄性Wistar大鼠结肠癌模型中，对照组（无姜黄素处理）大 鼠100%发生结肠癌，而实验组（姜黄素治疗）无一例发生结肠癌，表 明姜黄素还有预防癌症的作用杜伯雨等［13］体外观察5-氟尿卩密咗与 姜黄素联用对人结肠癌HT-29细胞增殖的相互作用协同效应对 HT-29细胞的抑制作用呈明显的剂量效应关系;对于HT-29细胞，姜 黄素的中位抑制浓度为（32±11） Mmol • L-1, 5-氟尿卩密噪的中位抑 制浓度为(1 040±456)Mmol-L-lo应用中效原理分析显示，两药在 联合应用时为协同效应，并且在不同的药物浓度配比下呈相同的趋 势增大姜黄素的用量可在更宽的效应范围内获得两种药物的协同效 应国外研究发现姜黄素类化合物对小鼠结肠癌26-L5细胞有抗侵袭 作用［14］,姜黄素，去甲氧基姜黄素，5-对甲氧基姜黄素，双脱甲氧基 姜黄素在10 MM浓度时可抑制小鼠结肠癌细胞基底膜浸润，抑制率 分别为：22.8%,28.9%,10.3%,62%o同时对结肠癌细胞的迁移能力也 有抑制作用在这4种化合物中，双脱甲氧基姜黄素的活性最强，并 呈剂量依赖关系。

1.5对胰腺癌的作用Hidaka等［15］发现在人的胰腺癌细胞株 SUIT-2中，用不同浓度的姜黄素孵化2 h,癌细胞的生长速率明显抑 制宫爱霞等［16］观察姜黄素对胰腺癌细胞株Pano2的作用，发现不 同剂量姜黄素对胰腺癌细胞株Pano2的抗增殖作用不同，呈量效关 系，IC50值为11.6 mg・L-1,在临床可接受药剂量以内姜黄素处理 后Pano2细胞GO/G1,G2/M,S期细胞比例明显上升，凋亡细胞比例升 高，有统计学差异，电镜观察经姜黄素处理后的Pano2细胞出现凋亡 小体姜黄素与尼美舒联合应用对胰腺癌细胞株Pano2的抑制作用有 协同作用，尼美舒及姜黄素对胰腺癌细胞株Pano2均有明显的抑制作 用，呈量效关系，姜黄素与尼美舒联合应用后，对胰腺癌细胞株的生 长抑制较单独用药更加显著(P<0.05)o姜黄素干预后，尼美舒的IC50 显示有意义的降低(P<0.05)［17］o段红等［18］用姜黄素与木黄酮联合作 用人胰腺癌细胞株BXPC-3细胞，结果发现两药在体外单用时，对人 胰腺癌细胞株BXPC-3细胞的作用均呈剂量-效应关系，其相关系数 分别是0.953和0.998;其合用时的中效浓度小于单用药，姜黄素合用 的中效浓度仅占单用中效浓度的59.3%,而木黄酮为49.8%,＜明两药 有协同作用。

2姜黄素抗肿瘤作用机制姜黄素抗肿瘤的机制尚未完全清楚多项研究表明姜黄素有 抗氧化作用，抑制血管生成作用，抑制细胞周期中的几种信号转导路 径，包括与蛋白激酶C有关的转导和转录因子nuclear factor-Kappa B (NF-KB)o用人类结肠癌细胞作研究，发现姜黄作用于多个环节，包 括细胞周期的早期反应基因，信号转导，DNA修复，基因转录，细 胞粘附和癌异物代谢等[19]o综合已有的研究[20,21],姜黄素的抗肿 瘤机制可能是：2.1下调cyclin D1的表达cyclin D1是一种前癌基因 (proto-oncogene),在多种癌细胞中都有过度表达激酶如蛋白激酶C 利用ATP的能量和磷酸使一些蛋白质包括酶蛋白磷酸化，包括：① 代谢途径中的关键酶类，如磷酸化酶激酶；②与信息转导有关的蛋白 质如GTP酶活化蛋白、Raf蛋白激酶；③调控基因表达的转录因子或 与翻译有关的因子如c-fos, NF-KB,与DNA合成有关的拓扑异构 酶I等有人用Western blot蛋白分析法探讨姜黄素对cyclin D1的表 达的影响显示姜黄素下调cyclinD1的表达美国、法国、瑞士、 爱尔兰等国多所大学用多种癌细胞作实验亦得到类似的结果。

cyclin D1主要在G1期表达，研究表明姜黄素使G1期细胞减少，亦有研究 指出姜黄素使细胞周期中止于G2/M期［19］o2.2诱导肿瘤细胞周期停滞和凋亡细胞凋亡在肿瘤的发生 和发展过程中主要起负调控作用Jaiswal等［22］发现姜黄素可以下调 Cdc2/cyclin Bl激酶的活性，将人大肠癌HCT-166细胞阻滞于G2/M 期;另外，姜黄素还下调caspase-3介导的细胞间黏连蛋白B-catenin、 E-上皮细胞钙粘蛋白和APC基因，从而诱导大肠癌凋亡Moragoda 等［23］在胃癌KATO-III细胞中同样发现姜黄素激活caspase-3, caspase-8,下调Bcl-XL,使细胞阻滞于G2/M期和凋亡推测姜黄素 可调节多种凋亡调控蛋白的水平来诱导凋亡2.3对cyclin D-依赖性蛋白激酶(CDK4)有抑制作用CDK4 使视网膜母细胞瘤基因蛋白(Rb蛋白)磷酸化，促使细胞从G1期向S 期转化，DNA合成增加，细胞增殖经姜黄素处理的培养癌细胞， 用放射性自显影检测被磷酸化的Rb蛋白的量，表明姜黄素抑制CDK4 的这一作用而使磷酸化Rb减少，此作用呈时间依赖性2.4抑制金属蛋白酶和肿瘤血管形成Zn2+依赖性的基质金 属蛋白酶(MMP)在肿瘤降解基质中发挥重要作用。

国外学者研究发 现姜黄素可以将高转移性肝癌SK-Hep-1细胞的迁移率和侵袭率明显 抑制，同时SK-Hep-1细胞促MMP-9分泌作用明显减弱Shishodia 等［24］在人肺癌细胞研究中同样发现姜黄素可以抑制MMP-9o另外， 血管生成是肿瘤组织迅速增殖和转移扩散的重要条件，Gururaj等［25］ 用姜黄素处理Ehrlich腹水肿瘤细胞时，发现姜黄素可以减少肿瘤细 胞血管生成主要因子-血管内皮生长因子(VEGF)水平可见抑制金属 蛋白酶和肿瘤血管形成也是姜黄素发挥抗肿瘤侵袭和转移的作用机 制2.5抑制细胞色素P450(CYP450)同工酶活性Thapliyal等[26] 在研究对苯并tE[B(a)P]诱导的前胃乳头状瘤产生抑制的实验中发现 姜黄素可以明显抑制CYP450同工酶CYPA1和CYPA2的活性，从而 抑制通过CYP450同工酶代谢的诱变物B(a)P的激活;同时降低B(a)P 诱导的靶细胞DNA的损伤姜黄素化学预防消化道肿瘤的机制之一 就是通过改变诱变物的代谢活性来抑制诱变物的诱变作用2.6下调核转录因子(NF-KB),抑制可诱导性NO合成酶 (iNOS)、环氧合酶-2(COX-2)活性研究发现COX-2的增高与肿瘤的发 生有密切的关系，而iNOS的过度表达与癌症的发生、发展有关。

国 外实验研究表明姜黄素可以抑制iNOS和COX-2的活性来减少大鼠 隐窝病灶(ACF)的形成，而ACF被认为是结肠癌的最早期病变 Plummer等进一步提出姜黄素下调结肠癌细胞COX-2的表达是通过 抑制NF-KB的活性实现的可见姜黄素下调NF-kB是其发挥抗肿瘤 效应的机制之一2.7抑制cyclin DI, D2, D3和cyclin E的转录从经过姜黄 素处理的培养癌细胞中提取mRNA,逆转录成cDNA,经一定循环次 数的PCR扩增，用漠化乙噪作荧光标记显示PCR产物量，以反映 mRNA转录量，实验表明，姜黄素抑制cyclin DI, D2, D3和cyclinE 的转录，作用呈时间依赖性2.8改变微丝(microfilament)的结构和功能研究发现姜黄素 可改变微丝的结构和功能，抑制癌细胞的运动和转移［27］2.9上调GADD153的转录生长阻滞与DNA损伤诱。