V利用信息破解原研药处方工艺课件.ppt

利用信息破解原研药处方工艺利用信息破解原研药处方工艺 目 录仿制药处方工艺与疗效的关系制剂处方工艺信息获取与利用参比制剂更多信息的获取134原料性质及其获取方式 2 前言前言——找准靶标（橙皮书）找准靶标（橙皮书） 前言前言——中国橙皮书（民间版）中国橙皮书（民间版） 1.1.仿制药和原研药处方工艺与疗效仿制药和原研药处方工艺与疗效的的关系关系BE一一致致溶出曲溶出曲线一一致致/不不一一致致处方工方工艺不不一一致致处方工方工艺一一致致溶出曲溶出曲线一一致（通常）致（通常）难度较大挑战专利等仿制难度较小常规仿制 1.11.1仿制药仿制药BEBE成功成功的的基础基础原料原料处方工艺处方工艺质量控制质量控制基础基础关键关键保障保障Ø法定质量质量标准Ø内控质量质量标准Ø晶型Ø粒度ØBCS分类Ø理化性质Ø杂质Ø辅料种类Ø辅料规格Ø辅料用量Ø处方工艺Ø工艺参数 1.21.2原研药处方工艺破解方式原研药处方工艺破解方式逆向工程逆向工程信息检索信息检索扫描电镜（SEM）差热分析仪（DSC）X光衍谢仪（XRD）高效液相（HPLC）质地分析仪拉曼光谱仪近红外光谱仪（NIR）数据库期刊文献专利资迅资料 1.31.3仿制仿制----没有充足没有充足的的原研药信息无法仿制原研药信息无法仿制《《“质量源于设计质量源于设计”理念应用理念应用于仿制药申报于仿制药申报》模板（》模板（2012）） 1.缓释制剂示例缓释制剂示例 2.速释制示例速释制示例作者：FDA仿制药办公室 翻译：北京大学药物信息与工程研究中心  1.31.3仿制仿制----没有充足没有充足的的原研药信息无法仿制原研药信息无法仿制 4.14.1仿制仿制------没有充足没有充足的的原研药信息无法仿制原研药信息无法仿制 目 录仿制药处方工艺与疗效的关系制剂处方工艺信息获取与利用药物处方工艺相关信息的获取与利用134原料性质及其获取方式 2 2.12.1原料药相关信息原料药相关信息- -晶型晶型结晶型阿托伐他汀(立普妥)非结晶型阿托伐他汀 2.12.1原料药相关信息原料药相关信息- -晶型晶型晶型不同晶型不同 晶格能不同晶格能不同 理化性不同理化性不同 吸收利用不同吸收利用不同 疗效不同疗效不同 稳定性不同稳定性不同 ( (可能、特别是难溶性药物可能、特别是难溶性药物) ) 部分早期上市的口服固体制剂部分早期上市的口服固体制剂, , 未对晶型问题深入研究或关注。

未对晶型问题深入研究或关注 详细调研原研产品是否存在多晶型现象详细调研原研产品是否存在多晶型现象, ,评估晶型问题的重要性评估晶型问题的重要性, ,并采取相并采取相应对策 ------充分的调研，取得有关多晶型方面的信息充分的调研，取得有关多晶型方面的信息; ; --- ---通过比较理化性质，确保自制品晶型与原研产品晶型一致如果不通过比较理化性质，确保自制品晶型与原研产品晶型一致如果不用规避专利）用规避专利）  2.22.2原料药相关信息原料药相关信息- -粒度粒度受影响相关制剂：固体制剂、混悬剂受影响相关制剂：固体制剂、混悬剂可能影响制剂的：溶出速率可能影响制剂的：溶出速率 生物利用度生物利用度 稳定性稳定性说明：没有专门查晶型的数据库：查文献与专利说明：没有专门查晶型的数据库：查文献与专利 没有专门查粒度的数据库：查文献没有专门查粒度的数据库：查文献 凡是没有数据库供查询的：查文献与专利。

凡是没有数据库供查询的：查文献与专利 2.22.2原料药相关信息原料药相关信息- -粒度粒度用用FDA公布方法不同粒度公布方法不同粒度溶出曲线一致溶出曲线一致————《《““质量源于设计质量源于设计””理念应用于仿制药申报理念应用于仿制药申报》》模板（模板（20122012）） 2.22.2原料药相关信息原料药相关信息- -粒度粒度用内控方法不同粒度溶用内控方法不同粒度溶出曲线不一致出曲线不一致————《《““质量源于设计质量源于设计””理念理念应用于仿制药申报应用于仿制药申报》模板》模板（（20122012）） 2.32.3原料药相关信息原料药相关信息-BCS-BCS分类分类高溶解性高溶解性高渗透性高渗透性ⅠⅠⅡⅡⅢⅢⅣⅣ低低BCSBCS分类分类: Biopharmaceutics classification System: Biopharmaceutics classification System 生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统 测定代价高 2.32.3原料药相关信息原料药相关信息-BCS-BCS分类分类 2.32.3生物等效性试验豁免指导原则（正式稿）生物等效性试验豁免指导原则（正式稿）BCS分类分类证明要点证明要点应提供的资料应提供的资料BCS1类1．具有高溶解性；2．具有高渗透性；3．仿制和参比制剂均为快速溶出，不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。

1.高溶解性的数据支持（或文献资料）2.高渗透性的数据支持（或文献资料）3.快速、非常快速溶出和曲线相似性的数据支持BCS3类1．具有高溶解性；2．仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；3．仿制和参比制剂处方完全相同，辅料的用量相似或相同相似比例的不同规格高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可申请豁免，有些品种由于安全性等原因，可选择较低剂量规格进行体内生物等效性试验 2.32.3生物等效性试验豁免指导原则（正式稿）生物等效性试验豁免指导原则（正式稿）口服固体常口服固体常释释制制剂剂快速溶出快速溶出：：采用中国药典2015版附录通则（0931）方法1 （篮法），转速为每分钟100转,或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少），在以下溶出介质中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上1） 0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，口服固体常口服固体常释释制制剂剂非常快速溶出非常快速溶出：：在上述条件下15分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。

 2.32.3原料药相关信息原料药相关信息-BCS-BCS分类分类BCS分类:  WHO                 FDA:                 欧盟EMA                 中国（指导原则）                 日本：橙皮书理化性质豁   免：  FDA                欧盟EMA                WHO                日本                FIP(国际药学联合会)     www.fip.org/centennial/files/static/press/FIP_centennialbook_biowaiver_webversion.pdf 2.32.3原料药相关信息原料药相关信息-BCS-BCS分类分类 2.32.3原料药相关信息原料药相关信息-BCS-BCS分类分类FDA的BCS分类： 2.32.3原料药相关信息原料药相关信息-BCS-BCS分类分类WHO的BCS分类文件 目 录仿制药处方工艺与疗效的关系制剂处方工艺信息获取与利用参比制剂更多信息的获取134原料性质及其获取方式 2 文献/资料说明书Ø中国说明书Ø美国说明书美国说明书Ø日本说明书Ø欧盟说明书Ø期刊Ø专利中处方Ø资料其他Ø原研药品的性状外观、包衣、片重Ø由辅料推测工艺Ø逆向工程3.3.制剂处方工艺信息获取与利用制剂处方工艺信息获取与利用 3.13.1如何获得参比制剂如何获得参比制剂的的处方处方      如在研制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，所采用的处方与 已有品种的原料药、辅料的种类、规格及用量完全一致，则已有品种处方 的可靠资料可做为在研制剂处方的参考。

同样，制备工艺的研究亦可采用 此思路     若只是辅料种类相同，而用量、规格、执行标准不同，仍应进行处方筛选和优化化学药物制剂研究技术指导原则（化学药物制剂研究技术指导原则（2007）） 3.23.2如何获得参比制剂如何获得参比制剂的的处方处方- -说明书说明书 3.23.2如何获得参比制剂的处方如何获得参比制剂的处方微晶纤维素无水磷酸氢钙交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁羟丙甲纤维素着色剂 3.23.2如何获得参比制剂如何获得参比制剂的的处方处方- -说明书说明书 3.23.2如何获得参比制剂的处方如何获得参比制剂的处方 3.33.3如何获得参比制剂如何获得参比制剂的的处方处方- -药物制剂处方数据库药物制剂处方数据库 4.44.4 FDAFDA批准辅料数据库批准辅料数据库( (最大用量最大用量) ) 3.43.4 FDAFDA批准辅料数据库批准辅料数据库( (历史数据历史数据) ) 3.53.5参比制剂参比制剂的的处方工艺处方工艺-EMA-EMA科学讨论科学讨论 3.53.5参比制剂参比制剂的的处方工艺处方工艺-EMA-EMA科学讨论科学讨论 3.53.5参比制剂参比制剂的的处方工艺处方工艺-EMA-EMA 3.53.5参比制剂参比制剂的的处方工艺处方工艺-EMA-EMA科学讨论科学讨论模块III材料的概述：化学，医药方面伟哥呈现为蓝色、圆形药片，内部分别含有25mg、50mg、100mg西地那非。

药片的其他组成部分是：微晶纤维素、稀释剂无水磷酸钙，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，润滑剂硬脂酸镁 药片的2个阶段涂层采用了， 水悬浮分散欧巴代蓝（羟丙甲纤维素、乳糖、乙酸甘油酯、钛白粉、靛蓝胭脂红铝色淀）， 其次是欧巴代透明型保护膜（羟丙甲纤维素、乙酸甘油酯）提供了2 种标准材料：聚氯乙烯/聚乙烯/ 三氟氯乙烯均聚物铝罩（吸塑包装1或4片，每盒含有1，4，8或12片）和白色不透明的高密度聚乙烯瓶（每瓶4，8，10片）与 防止儿童抚弄的安全盖，外部聚丙烯，内部聚乙烯密封申请者最终决定吸塑包装上市，因此瓶装被撤回（1998年5月27日） 3.63.6参比制剂参比制剂的的辅料具体用量辅料具体用量——合法途径？合法途径？ 3.63.6参比制剂参比制剂的的辅料具体用量辅料具体用量- -阿根庭官网阿根庭官网 3.6 3.6 查询网址：查询网址：www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/index.aspwww.anmat.gov.ar/boletin_anmat/index.asp请输入药品西请输入药品西班牙文名称班牙文名称/英文商标名英文商标名 3.63.6阿根廷处方信息阿根廷处方信息- -西地那非西地那非每片50mg枸橼酸西地那非等同于西地那非微晶纤维素磷酸氢钙（无水）交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁欧巴代 azul (OY-LS-20921)欧巴代 claro (YS-2-19114-A)“伟哥”西地那非 4.44.4参比制剂参比制剂的的辅料用量辅料用量 3.63.6阿根廷处方信息阿根廷处方信息阿普唑仑（阿普唑仑（Alprazolam）处方信息：）处方信息：阿普唑仑乳糖微晶纤维素多库酯钠+苯甲酸钠胶体二氧化硅玉米淀粉硬脂酸镁 文献/资料说明书Ø中国说明书Ø美国说明书Ø日本说明书Ø欧盟说明书Ø期刊Ø专利中处方Ø资料Ø各国药监局网其他Ø原研药品的性状外观、包衣、片重Ø由辅料推测工艺4.34.3参比制剂参比制剂的的处方工艺等信息处方工艺等信息多个处方      与溶出曲线对比      适宜的处方       目 录仿制药处方工艺与疗效的关系制剂处方工艺信息获取与利用参比制剂更多信息的获取134原料性质及其获取方式 2 4.1更多信息的获取- -美国美国FDAFDA药药品品数据库数据库 4.2更多信息的获取- -美国美国FDAFDA药药品品数据库数据库 4.3更多信息的获取- -美国美国FDAFDA药药品品数据库数据库美国FDA药品数据库-历史审批信息ReviewReview:包括：包括：医学、化学、统计学以及临床方面的FDA评审意见,部份申报资料数据。

药品研发重要参考信息(数百页) 4.3更多信息的获取- -美国美国FDAFDA药药品品数据库数据库 4.3 BEBE临床试验临床试验- -阿普唑仑阿普唑仑 4.3 BEBE临床试验临床试验- -阿普唑仑阿普唑仑 4.3 BEBE临床试验临床试验- -阿普唑仑阿普唑仑 3.13.1如何获得参比制剂如何获得参比制剂的的处方处方制剂难度小的品种：如BCS分类1——高溶解/高渗透性制剂难度的品种：难溶性口服固体制剂、缓控释制剂、肠溶制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂）数据信息—引您走最短的距离！。