磺胺类抗菌药物抗菌机理.docx

磺胺类抗菌药物扁桃体炎 带状疱疹 单纯疱疹 肺炎 风疹 甲癣 尖锐湿疣 阑尾炎 痢疾 流感 霉菌性阴道炎 尿道炎 气管炎 肾盂肾炎 水痘 体癣 胃炎 咽喉炎 其它抗菌消炎类按药品分类查询抗感染药物青霉素类药物 头孢菌素类药物 碳青霉烯类药物 氨基苷类药物 四环素类药物 大环内酯类药物 酰胺醇类药物 林可酰胺 磺胺类药物 喹诺酮类药物 其他抗微生物药物 抑制抗菌药排泄的药物 抗真菌药物 抗病毒药物 其他抗生素磺胺类抗菌药物磺胺类抗菌药物（Sulfonamides, SAs）是指具有对氨基苯磺酰胺结构的一类药物的总称，是一类用于预防和治疗细菌感染性疾病的化学治疗药物磺胺药是现代医学中常用的一类抗菌药物，具有抗菌谱广、可以口服、吸收较迅速，有的（如磺胺嘧啶，SD）能通过血脑屏障渗入脑脊液、较为稳定、不易变质等优点磺胺类药物种类可达数千种，其中应用较广并具有一定疗效的就有几十种，已成为一个庞大的“家族”了可是，最早的磺胺却是染料中的一员历史沿革磺胺（即通式中R′、R″皆为H）早在 1908年就作为偶氮染料(见染料)的中间体合成出来1932年,德国科学家K.米奇合成了红色偶氮化合物百浪多息；1932～1935年，G.多马克发现它对实验动物的某些细菌性感染有良好的治疗作用。

这一划时代的发现于1935年发表以后，轰动了全世界的医药界不久，法国科学家的研究阐明了百浪多息的抑菌作用，乃是由于它在动物体内经过代谢而生成的磺胺所致为了扩大磺胺抗菌谱和增强其抗菌活性，欧美各国的科学家对其结构进行了多方面的改造，合成了数以千计的磺胺化合物（据1945年统计，达5000多种），从中筛选出30多种疗效好而毒性较低的磺胺药，例如：百浪多息、磺胺吡啶(SP)、磺胺嘧啶(SD)、酞酰磺胺噻唑(PST)、磺胺噻唑 (ST)、磺胺脒(SG)、磺胺异唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)青霉素和其他抗生素相继出现后，由于他们具有更高的抗菌作用，磺胺药的应用受到影响，但磺胺药具有性质稳定、易于组织生产、价格低廉、服用方便等优点，在抗菌药物中始终占有重要的地位1956年第一个每日只服一次的长效磺胺──磺胺甲氧嗪（3-磺胺-6-甲氧哒嗪）的出现,使磺胺药的应用有了新的发展以后，又出现一些每日服二次的中效磺胺，如磺胺甲基异唑，即新诺明(SMZ),并阐明了磺胺嘧啶的中效性质此外,还发现两个超长效品种：2-磺胺-3-甲氧吡嗪（可每2～3天服用一次），2-磺胺-5，6-二甲氧嘧啶（每周服一次，故称周效磺胺）。

60年代，发现了抗菌增效剂甲氧苄氨嘧啶(TMP),可增强磺胺药的抑菌作用达数倍至数十倍，并扩大抗菌范围，使磺胺药的医疗地位又得到了加强现在临床上应用最广的有磺胺嘧啶、双嘧啶（SD+TMP）、磺胺甲基异唑和复方新诺明(SMZ+TMP)以及磺胺二甲嘧啶等产品此外，磺胺药临床应用中，发现有些品种具抑制碳酸酐酶的作用，有的则有降血糖的副作用经过系统的化合物合成与筛选，终于发展以双氢克尿噻为代表的磺胺类利尿药和以甲苯磺丁脲为代表的磺胺类口服降血糖药　　磺胺药结构一类具有抑菌活性的化学合成药，为对氨基苯磺酰胺（简称磺胺）的衍生物：式中R′一般为氢,个别产品为酞酰基或丁二酸单酰基;R″通常为杂环基，如噻唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、唑和异唑等磺胺药对细菌主要是抑制其繁殖，一般无杀菌作用　磺胺药分类可分为三类：1．全身感染用磺胺 本类药物口服后均可吸收，但其血药浓度持续时间不同按其t1/2可分为短效磺胺（t1/2约6小时）、中效磺胺（t1/2接近12小时）和长效磺胺（t1/2超过24小时）三类目前临床上应用的主要是中效磺胺，常用磺胺甲［font\98t_1.gif］■唑（SMZ）和磺胺嘧啶（SD）两种其他均已少用。

2．肠道磺胺 本类磺胺口服后吸收甚少，主要在肠道中起制菌作用，有磺胺眯（SG）、琥磺噻唑（SST）、酞磺噻唑（PST）、酞磺醋胺（息拉米，PSA）等3．外用磺胺 主要有磺胺醋酰钠（SA：SC-Na）、甲磺灭脓（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）等　　性状磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末，遇光易变质，色渐变深，大多数本类药物在水中溶解度极低，较易溶于稀碱，但形成钠盐后则易溶于水，其水溶液呈强碱性　抗菌机理细菌不能直接利用其生长环境中的叶酸，而是利用环境中的对氨苯甲酸(PABA)和二氢喋啶、谷氨酸在菌体内的二氢叶酸合成酶催化下合成二氢叶酸二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下形成四氢叶酸，四氢叶酸作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核酸前体物（嘌呤、嘧啶）的合成（图2）而核酸是细菌生长繁殖所必须的成分磺胺药的化学结构与PABA类似，能与PABA竞争二氢叶酸合成酶，影响了二氢叶酸的合成，因而使细菌生长和繁殖受到抑制由于磺胺药只能抑菌而无杀菌作用，所以消除体内病原菌最终需依靠机体的防御能力为了保证磺胺药在竞争中占优势，在临床用药时应注意：①用量充足，首次剂量必须加倍，使血中磺胺的浓度大大超过PABA的量。

②脓液和坏死组织中含有大量PABA，应洗创后再用药③应避免与体内能分解出PABA的药合用，如普鲁卡因抗药性细菌与药物反复接触后，对药物的敏感性下降甚至消失细菌对磺胺类药物易产生抗药性，尤其在用量或疗程不足时更易出现产生抗药性的原因，可能是细菌改变代谢途径，如产生较多二氢叶酸合成酶，或能直接利用环境中的叶酸，肠道菌丛常通过R因子的转移而传播当与抗菌增效剂合用时，可减少或延缓抗药性发生细菌对各类磺胺药物之间有交叉抗药性，即细菌对某一磺胺药产生耐药后，对另一种磺胺药也无效但与其他抗菌药间无交叉抗药现象吸收、分布、代谢、排泄因磺胺药的作用是抑菌而不是杀菌，故要保证磺胺类药物的抗菌作用，必须在一段足够长的时间内维持有效的血药浓度口服磺胺药主要在小肠吸收，血药浓度在4～6小时内达到高峰药物吸收后分布于全身各组织中，以血、肝、肾含量最高多数磺胺药能透入脑脊液中药物吸收入血后有相当一部分与血浆蛋白结合，结合后的磺胺药暂时失去抗菌作用，不能透入到脑脊液中，不被肝代谢，不被肾排泄但结合比较疏松，时有小量释放，故不影响药效长效磺胺与血浆蛋白结合率高，所以在体内维持时间长磺胺药还能透入脑膜积液和其他积液，以及通过胎盘进入胎循环，故孕妇用磺胺治疗应慎重。

磺胺药主要在肝内代谢，部分与葡萄糖醛酸结合而失效，部分经过乙酰化形成乙酰化磺胺而失效磺胺乙酰化后，溶解度降低，特别在酸性尿中溶解度更小，易在尿中析出结晶，而损害肾脏各种磺胺药的乙酰化程度不同磺胺药(难吸收的除外)的主要排泄器官是肾脏以原型和乙酰化磺胺以及少量葡萄糖醛酸结合物从尿中排出部分自胆汁和肠排出，经肝肠循环再吸收毒性反应难吸收的磺胺药物极少引起不良反应易吸收的不良反应发生率约占 5％①过敏反应最常见为皮疹、药热一般在用药后5～9天发生，特别多见于儿童磺胺药之间有交叉过敏，因此当病人对某一磺胺药产生过敏后，换用其他磺胺药是不安全的一旦发生过敏反应，应立即停药长效类磺胺药由于与血浆蛋白结合率高，停药数天血中仍有药物存在，故危险性很大②肾脏损害由于乙酰化磺胺溶解度低，尤其在尿液偏酸时，易在肾小管中析出结晶，引起血尿、尿痛、尿闭等症状为预防此毒性反应的发生，可采取下述措施来预防：加服碳酸氢盐或柠檬酸盐使尿液碱化，增加排出物的溶解度；大量饮水，增加尿量，也可降低排出物的浓度；老人和肾功能不良者应慎用③造血系统的影响磺胺药能抑制骨髓白细胞形成，引起白细胞减少症偶见粒细胞缺乏，停药后可恢复长期应用磺胺药治疗应检查血象。

对先天缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶者可引起溶血性贫血磺胺药可通过母体进入胎儿循环，与游离胆红素竞争血浆蛋白结合部位，使游离胆红素浓度升高，引起核黄疸对孕妇、新生儿尤其早产儿不宜使用④中枢神经系统和胃肠道反应多由于磺胺达到足量所致　 　应用磺胺药物抗菌谱较广，对于多种球菌如脑膜炎双球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些杆菌如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、鼠疫杆菌都有抑制作用，对某些真菌（如放线菌）和疟原虫也有抑制作用临床上应用于治疗流行性脑脊髓膜炎、上呼吸道感染(如咽喉炎、扁桃体炎、中耳炎、肺炎等)、泌尿道感染（如急性或慢性尿道感染、轻症肾盂肾炎）、肠道感染（如细菌性痢疾、肠炎等）、鼠疫、局部软组织或创面感染、眼部感染(如结膜炎、沙眼等)、疟疾等磺胺类药主要作用是抑制细菌的繁殖，因有些细菌生长时，需利用对氨基苯甲酸氨基苯甲酸和二氢喋啶在二氢叶酸合成酶的作用下，合成二氢叶酸；二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下，又生成四氢叶酸；四氢叶酸再进一步形成活化型四氢叶酸，也就是辅酶F，它能传递一碳基团参与嘌呤、嘧啶核苷酸合成由于磺胺类药的化学结构与氨基苯甲酸很象，可与氨苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸的形成，最终影响细菌核蛋白的合成，从而抑制细菌的生长繁殖。

对磺胺类药敏感的细菌，在体内外均能获得耐药性，而且对一种磺胺产生耐药性后，对其它磺胺也往往产生交叉耐药性，但耐磺胺类药的细菌对其它抗菌药物仍然敏感生产磺胺药的生产一般都以乙酰苯胺（退热冰）为起始原料，经氯磺酸氯磺化（见磺化得对乙酰氨基苯磺酰氯对乙酰氨基苯磺酰氯经氨水胺化、碱液水解和盐酸中和便得磺胺(SN)磺胺与硝酸胍、纯碱熔融，处理后得磺胺脒磺胺和磺胺脒曾是磺胺药常用品种，现在它们和对乙酰氨基苯磺酰氯都只作为磺胺药生产的中间体磺胺嘧啶和磺胺甲基异唑的生产方法不同①磺胺嘧啶：在N,N′- 二甲基甲酰胺中，依次加入三氯化磷和乙烯基乙醚进行加成反应，所得加成物与磺胺脒在甲醇钠中进行环合反应，即得磺胺嘧啶钠盐，再经酸析和精制便得成品②磺胺甲基异唑：草酸二乙酯与丙酮在甲醇钠作用下缩合成为乙酰丙酮酸乙酯，与盐酸羟胺进行环合,便得5-甲基异唑-3-甲酸乙酯经氨水胺解和次氯酸钠霍夫曼降解，便得 3-氨基-5-甲基异唑后者与对乙酰氨基苯磺酰氯在缚酸剂作用下缩合，便得乙酰化物，最后经碱液水解、酸析和精制便得成品。