药剂学：剂型设计与处方前研究.ppt

1,剂型设计与处方前研究,Dosage Form Design and Preformulation,2,剂型设计,本章要求 掌握剂型设计的基本原则 掌握制剂设计的依据 熟悉处方前研究的基本内容和方法 了解剂型设计的一般步骤 了解优化设计的方法学,3,剂型设计,剂型设计的基本原则 Safety： 局部/口服/全身、血浓/分布改变、辅料 Efficacy： 吸收速度与程度、药效学 Controllability： 可控性（质量） （Stability）： 稳定性/有效期 Compliance： 途径/用法用量/外观大小形状/色/味 根本目的：安全、有效、质量可控、使用方便 四者关系: 安全第一,4,剂型设计,制剂设计的依据 1. 药物生物学性质 吸收的速度和程度：一般BA0.6以上口服,0.3以下注射, 0.3-0.6两可; 消除速度：降解与排泄太快,可能注射药效差 GI中不稳定性;太差不能口服给药 体内分布情况等:血-(脑)屏障影响给药途径 毒性或刺激性等:不能在敏感部位给药,5,剂型设计,制剂设计的依据 药物的生物学性质：剂型因素对吸收的影响 包括剂型、给药途径、处方、工艺 药物崩解溶出吸收体内靶点疗效 液体制剂固体制剂 水溶液型油溶液 溶液型 胶体型 乳剂型 混悬型 散剂胶囊剂片剂(速溶普通包衣)SR/CR ivimpo（BA=？可以口服？其它非注射给药？）,6,剂型设计,2. 药物的理化性质 物理状态：固体制剂稳定、剂量准、生产效率高、使用方便，口服固体制剂占70% 溶解度：水溶性好的做注射剂、溶液剂 溶出速率：难溶性/溶出慢，制剂技术增加溶出 分子量：太大不易吸收，大分子一般注射给药 pKa：未解离型易吸收；离子型可通过水性通道吸收,7,剂型设计,2.药物的理化性质 分配系数：适当的脂溶性有利于吸收，但太强吸收少 多晶型：溶解、溶出、稳定、吸收（可的松5种晶型） 挥发性：微囊化，软胶囊，软膏等 粉体学：处方调整 稳定性：酶、酸碱环境、配伍问题(复方、辅料) 熔点:对TTS,固体分散等要求较低的熔点,8,剂型设计,3.临床治疗的需要 全身起效/局部起效？（作用部位？） 急症、重症？ 速效、长效？ 治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服） 长期用药、短期用药、一次性用药？ 特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达 特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能降低 用药的顺应性 靶向性？,9,剂型设计,BIOPHARMACEUTICS CLASSIFICATION SYSTEM Class 1: High Solubility High Permeability Class 2: Low Solubility High Permeability Class 3: High Solubility Low Permeability Class 4: Low Solubility Low Permeability Amidon, G. L.,10,剂型设计,4.其它方面 市场需求，容量 难度，可行性 成本(生产、销售等) 定价问题,11,剂型设计,剂型的选择 普通制剂-DDS 口服给药（占70%以上）： 溶出度较高 口服吸收好 口服吸收不太好，但制剂技术可能改善时 长期用药 用于胃肠道给药 使用方便、安全、自然：尽可能首选,12,剂型设计,剂型的选择 注射给药： 水溶性好 口服吸收不好 在胃肠道中不稳定 急救、重症、速效（如麻醉） 不能口服的病人 长效（如微球） 特殊情况（如植入剂）,13,剂型设计,剂型的选择 皮肤/粘膜给药 用于不同的局部 作用持久而稳定（如贴剂） 使用方便、安全 避免口服给药的首过作用（舌下、直肠等） 发挥速效作用（如吸入、舌下） 其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药）,14,剂型设计与处方前研究,15,剂型设计,思考题： 头孢类抗生素可制成注射液或输液？ 红霉素可制成片剂？ 某药物溶液与玻璃瓶有相互作用，现要求做注射剂？ 肝功能调节剂硫普罗宁(tiopronin)，有胃刺激性，做成普通片剂？ 喹诺酮类抗生素，为浓度依赖型，做成常规缓释制剂？ 塞克硝唑(secnidazole)口服吸收近100%，做成静脉给药？ 剂量大、味差的药，开发口崩片？ 吲哚美辛滴眼剂有一定的眼部毒性，做成脂质体滴眼液？,16,制剂的处方前研究,Preformulation 1.文献调查 上市？专利？研究进展？生物学特性、理化特性、临床需求，市场、生产成本，等等 检索方法：,17,制剂的处方前研究,2.理化性质的测定 结晶性/显微镜：结晶、无定形；晶型（针、方、片） 多晶型/熔点、热分析、IR、X衍射、显微技术等 溶解度/平衡溶解度：饱和-过滤-测定 溶出速率/恒定表面法、悬浮法 分配系数/摇瓶法：水/正辛醇-振摇-分出水相-测定： P=（C-CW）/CW pKa/电位滴定、分光光度法、溶解度法 吸湿性/吸湿曲线、CRH,18,制剂的处方前研究,2.理化性质的测定 粉体学/粉体物性测定仪 粒度大小、分布、密度、流动性、压缩性、润湿性等 稳定性/影响因素试验：含量、有关物质（破坏性试验） 3.生物学特性测定：BCS？ 对生物膜的通透性 在GI中的吸收是否存在部位物异性 在GI中的稳定性，等等,19,制剂的处方前研究,4.主药与辅粒与相互作用 一般是针对创新药物 试验方法：HPLC、DSC等 常规试验：药/1种辅料一定比例-封于小瓶（部分加水5%）-不同T/光-不同时间-分析 加速试验（高温、高湿）：药/1种辅料一定比例-混合-不同T/RH-不同时间-分析 多种辅料试验：药/多种辅料-多个处方-（部分加水20%）-不同T/光-不同时间-分析,20,制剂的处方前研究,研究实例：P311/SQ10996 药物剂型与制剂的设计新产品开发：P314,21,试验设计,优化设计的方法学 Simplex method Lagrangians method Response surface method Factorial design Central composite design Orthogonal design Uniform design,22,制剂设计,总结 根据剂型设计的4大原则 按照剂型设计的主要依据 进行充分的处方前研究 通过科学的试验 确定给药途径、剂型 确定最终的处方、制备工艺,。