氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位-资料.ppt

氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位-2015l氟尿嘧啶类药物发展史•5-FU•第一代口服氟尿嘧啶类药物•第二代口服氟尿嘧啶类药物l相关临床指南推荐l结直肠癌化疗的趋势l国产卡培他滨（首辅）的药效特点内内 容容鼻咽癌肺癌直肠癌结肠癌乳腺癌肾癌肝癌胃癌食管癌卵巢癌胰腺癌5-FU:5-FU:胃肠癌治疗不可或缺的基石胃肠癌治疗不可或缺的基石氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物-可治疗的肿瘤可治疗的肿瘤5-FU:5-FU:胃肠癌治疗不可或缺的基石胃肠癌治疗不可或缺的基石•19571957年发明，年发明，19601960年上市（年上市（RocheRoche））•作用机理：作用机理：–抑制抑制TSTS（胸苷酸合成酶）（胸苷酸合成酶）→→抑制抑制DNADNA合成合成–插入插入RNARNA，干扰，干扰RNARNA5-FUDPD：二氢嘧啶脱氢酶；：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸：氟脲嘧啶脱氧核苷酸；5-FU￿的代谢与作用机制FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸5-FU增效 •单用5-FU总缓解率约15～20％, OS 6～8个月•合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin, LV, CF)–本身无细胞毒作用，为生化调节剂–机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（ FdUMP ）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物三联复合物，对对TMPSTMPS的抑制作用大大增加的抑制作用大大增加，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNA的合成。

–用法：先用CF，后用5-FU•改变5-FU给药方案–剂量调节、持续输注–更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度5－FU/LV￿vs￿5-FU￿治疗￿CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21% (OR=0.53)<0.001OS10.5 mon11.7 mon (HR=0.90)0.004• 5-FU/LV has twice fold increase in ORR.• 5-FU CI achieves a slight increase of OS.19 RCT, 3300 pts, ITTJ Clin Oncol. 2004 22(18):3766-3775在在5-FU5-FU基础上加用基础上加用LVLV可显著提高可显著提高缓解率，并可显著延长生存期缓解率，并可显著延长生存期5－FU￿/￿LV￿常用方案•推注方案（Bolus）-Mayo Clinic方案-Roswell Park方案•输注方案（Infusional）-De Gramont方案-AIO方案-TTD方案5－FU / LV￿常用方案组成•Mayo Clinic方案方案-LV 20 mg/m2，第1－5天-5-FU 425 mg/m2 静脉推注，第1－5天， 每4周重复•Roswell Park方案方案-LV 500 mg/m2静脉滴注2小时，第1、8、15、22、29和36天-5-FU 500 mg/m2 在LV滴注开始1小时后静脉推注，第1、8、15、22、29、36天, 每8周重复0h 24h 5-FU bolus 425mg/m2×d1-5 每4周重复LV bolus 20mg/m224h 5-FU bolus 500mg/m2×d1,8,15,22,29,36 每8周重复LV500mg/m20 h 2h5－FU / LV￿常用方案组成•De Gramont方案（方案（LV5FU2））-LV 200 mg/m2静脉滴注2小时，第1、2天-5-FU 400 mg/m2 静脉推注＋5-FU 600 mg/m2持续静脉滴注22小时，第1、2天, -每2周重复LV200mg/m25-FU infusion600mg/m20h 2h 24h 5-FU bolus 400mg/m2×d1, d2 每每2 2周重复周重复Bolus.￿5-FU￿vs￿iv￿5－FU￿治疗CRCJ Clin Oncol. 1998 16(1):301-308bolus5-FUInf. 5-FUPORR14%22% (OR=0.55)0.002OS11.3 mon12.1 mon (HR=0.88)0.046 RCT, 1219 pts静脉输注静脉输注5-FU5-FU可显著提高缓解率，可显著提高缓解率，对生存期有轻微影响，更好的安全性对生存期有轻微影响，更好的安全性5-FU5-FU的缺点的缺点–肿瘤选择性低：肿瘤选择性低：GIGI、骨髓、皮肤等毒性、骨髓、皮肤等毒性–半衰期短（半衰期短（t t1/21/2:8-12:8-12分钟）分钟）•需要持续静脉输注（需要持续静脉输注（LV5FU2LV5FU2））•需要生化调节（左旋咪唑、醛氢叶酸需要生化调节（左旋咪唑、醛氢叶酸–不能口服给药不能口服给药–需要住院，难以开展基于家庭的治疗需要住院，难以开展基于家庭的治疗–费用贵，患者不方便，生活质量降低费用贵，患者不方便，生活质量降低氟尿嘧啶类药物发展史l5-FU•第一代口服氟尿嘧啶类药物•第二代口服氟尿嘧啶类药物分子结构替加氟替加氟优福定优福定Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3)氟铁龙氟铁龙替加氟•1967年由苏联开发•通过CYP2A6转化为5-FU•静脉给药会引起无法忽视的GI毒性和中枢神经系统毒性•由于吸收性好，Fujii等人70年代将其作为口服药物在日本开发•但口服后5-FU的血药浓度很低Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3)优福定•1978年Fujii等人发现尿嘧啶在人正常细胞中能阻止5-FU引起的增长抑制，但在肿瘤细胞中无此效果•据此开发尿嘧啶和FT的合剂优福定（FT：Ura=1：4） （加入尿嘧啶可改善对正常细胞的损害）Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3)5’-DFUR(去氧氟尿苷；氟铁龙）•作为氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物，服用后在体内被嘧啶核苷磷酸化酶转换成游离的5-FU，从而发挥其抗肿瘤作用。

•动物肿瘤实验及临床检测均证明，肿瘤内嘧啶核苷磷酸化肿瘤内嘧啶核苷磷酸化酶含量及活性显著高于正常组织，酶含量及活性显著高于正常组织，故本品在肿瘤组织内5-FU的转化率亦明显高于各正常组织器官，依次为宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌、大肠癌及胃癌，尤其大肠、胃及乳腺癌瘤组织内5-FU浓度明显高于正常组织及血浆含量，从而可选择性地杀死肿瘤细胞，而对正常组织的损伤较小Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3)l氟尿嘧啶类药物简介•5-FU•第一代口服氟尿嘧啶类药物•第二代口服氟尿嘧啶类药物分子结构替加氟替加氟优福定优福定Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3)氟铁龙氟铁龙S-1卡培他滨卡培他滨卡培他滨：卡培他滨：capectabinecapectabine•一种改变了结构的、肿瘤内活化的新型氟尿嘧啶口服制剂一种改变了结构的、肿瘤内活化的新型氟尿嘧啶口服制剂•作用机制：作用机制：–胃肠道内以原型吸收–然后首先在肝脏内经羧酸酯酶羧酸酯酶转化为5-脱氧氟胞苷–后在肝脏和肿瘤组织内经胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶作用转变为5-脱氧氟尿苷–最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶（TP酶）转化为5-FU肝脏肿瘤YX5-FUYX 5-FUX 5-FUA酶B酶（无活性)小小 肠肠 肝脏肝脏卡培他滨卡培他滨5'-DFCR5'-DFCR5 5' '-DFUR-DFURCyD5 5' '-DFCR-DFCR5 5' '-DFUR-DFUR5-FU5-FU肿瘤肿瘤 >> >> 正常组织正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（TP)卡培他滨卡培他滨5‘-DFCR = 5’5‘-DFCR = 5’脱氧氟胞苷脱氧氟胞苷5‘-DFUR = 55‘-DFUR = 5脱氧氟尿苷脱氧氟尿苷CyD =CyD =胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶CE =CE =羧酸脂酶羧酸脂酶 卡培他滨卡培他滨: :肿瘤内激活，选择性生成肿瘤内激活，选择性生成5-FU5-FUTP酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常组织Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8): 1274-81.TumorNormal Tissue* P< 0.05ANDREW D. SEIDMAN,et al.The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3Cancer Chemother Pharmacol. 2000;45(4):291-7.口服卡培他滨后肿瘤组织内口服卡培他滨后肿瘤组织内5-Fu浓度明显高于血浆内浓度明显高于血浆内给予卡培他滨和给予卡培他滨和5-FU(iv)5-FU(iv)后组织内后组织内5-FU5-FU浓度比值浓度比值0510152025Ratio of 5-FU肿瘤瘤/正常正常组织组织正常组织正常组织/血血浆 肿瘤/血浆 卡培他卡培他滨滨静脉静脉5-FU•卡培他滨口服后肿瘤内5-Fu浓度明显高于血浆5-Fu浓度，静脉用5-Fu没有此现象2121倍倍1：1：1肿瘤组织中更多肿瘤组织中更多TPTP酶将卡培他滨转化为酶将卡培他滨转化为5 5－－FUFUSchüller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–7x3.2*Tumour tissue*Ratio of median valuesNormal tissuePlasma5-FUx21.4*5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FUCXF280人人肠癌癌细胞体外模型，使用奥沙利胞体外模型，使用奥沙利铂后后肿瘤瘤组织TP酶上上调Cassidy J et al. JCO 2004;22:2084-2091* P< 0.05AE机制：药物毒性及DPD酶基因多态性毒性主要来源于F-RNA和5-FU代谢物Expert Opin. Drug Deliv. (2012) 9(3)•卡培他滨做为卡培他滨做为5-Fu5-Fu前体药物，存在以下前体药物，存在以下2 2个优势个优势•肿瘤组织中的肿瘤组织中的TPTP酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培他滨选择性的作用于肿瘤组织他滨选择性的作用于肿瘤组织•在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的TPTP酶，此现象提示奥沙利铂和顺铂与卡培他滨具有协同作用酶，此现象提示奥沙利铂和顺铂与卡培他滨具有协同作用 替加氟吉美嘧啶奥替拉西替吉S-1奥作用机理 S-1,￿MOAClin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104替加氟替加氟S-1S-1主要活性成主要活性成分，分，5 5－－FUFU前体，前体，19681968年起用于临年起用于临床床主要在肝脏代谢选择性作用于消化道人乳清选择性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖转移酶，减少胃酸磷酸核糖转移酶，减少胃肠道副反应肠道副反应吉美嘧啶吉美嘧啶抑制抑制CDHPCDHP降解降解5-Fu5-FuS1的生物调节机制的生物调节机制肝脏FT: 替加氟；替加氟；CDHP: 吉美嘧啶；吉美嘧啶；Oxo: 奥替拉西钾奥替拉西钾CDHPF-β-Ala神经毒性神经毒性如果无DPD酶抑制剂，将有85-90%的5-FU被DPD酶代谢分解5-FUFT肝P-450DPDOxoFUMPOPRT5-FU消化道毒性消化道毒性 消化道FUMP：氟脲嘧啶核苷；F-β-Ala: 氟-β-丙氨酸；OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶5-FUFUMPOPRTCDHPF-β-AlaDPD抗肿瘤疗效抗肿瘤疗效肿瘤神经毒性神经毒性(hrs)　　　　     (莫尔数比:爱斯万=1)爱斯万 40mg/sm     1.0 优福啶 200mg/body                    3.3 5-FU 静脉滴注 370mg/sm      14.2氟铁龙      800mg/body     11.2卡培他滨 828mg/sm   11.5      Plasma conc.（ng/ml）优福啶 卡培他滨 氟铁龙 S1 氟尿嘧啶类药物的氟尿嘧啶类药物的5-FU血药浓度血药浓度5-FU属于时间依赖性药物，保持足够长的时间接触非常重属于时间依赖性药物，保持足够长的时间接触非常重 相关临床指南推荐•卡培他滨在结肠癌辅助化疗中的作用卡培他滨在结肠癌辅助化疗中的作用•卡培他滨在晚期结直肠化疗中的作用卡培他滨在晚期结直肠化疗中的作用结肠癌结肠癌: : 辅助化疗的历史简介辅助化疗的历史简介•1960s 1960s 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用开始探索肠癌辅助化疗的临床应用• ………. .辅助化疗进入辅助化疗进入5-FU5-FU时代时代•1990 1990 术后辅助化疗术后辅助化疗(5-FU + LV (5-FU + LV 或或 lev) lev) 优于单纯手术优于单纯手术•199819985-FU/LV 5-FU/LV 优于优于5-FU/lev5-FU/lev，，LevLev不是必须不是必须•199819985-FU/LV5-FU/LV：：6 6 个月个月 = 12 = 12 个月个月•19981998LVLV：高剂量：高剂量 = = 低剂量，但副作用增加低剂量，但副作用增加•19981998每周方案疗效每周方案疗效 = =每月方案每月方案•20012001FUFU化疗获益：老年人化疗获益：老年人 = = 年轻人年轻人•200220025-FU5-FU用法用法: : 输注安全性优于推注，疗效相当输注安全性优于推注，疗效相当• ..……. .辅助化疗进入后辅助化疗进入后5-FU5-FU时代：时代：•伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究•靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）结肠癌结肠癌: 辅助化疗临床决策一览辅助化疗临床决策一览卡培他滨用于无转移结肠癌的术后辅助化疗卡培他滨用于无转移结肠癌的术后辅助化疗 定 期 复 查卡培他滨用于无转移直肠癌的围手术期治疗卡培他滨用于无转移直肠癌的围手术期治疗无转移直肠癌卡培他滨用于可切除转移性结肠癌的新辅助和辅助化疗卡培他滨用于可切除转移性结肠癌的新辅助和辅助化疗注：该方案的大部分安全性和有效性数据都来自于欧洲。

有证据显示北美患者采用卡培他滨治疗时毒性较欧洲患者大，因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量但降低了起始剂量的CapeOX方案的相对有效性尚未在大规模随机研究中得到证实卡培他滨用于可切除转移性直肠癌的新辅助和辅助治疗卡培他滨用于可切除转移性直肠癌的新辅助和辅助治疗注：直肠癌术后放化疗之前和之后之后使用卡培他滨化疗经验是来自结直肠癌已知治疗数据的外推结肠癌结肠癌: :标准辅助化疗方案标准辅助化疗方案X-ACTX-ACT结果结果: :卡培他滨疗效有优于卡培他滨疗效有优于5-FU/LV5-FU/LV的趋势的趋势Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 1190–97总生存（总生存（OS）） 等效性检验：等效性检验： p = 0.000116优效性检验：优效性检验： p = 0.06*p<0.001†Laboratory valueX-ACT: X-ACT: 最常见的治疗相关毒性最常见的治疗相关毒性( (所有级别所有级别) ) ****   腹泻腹泻            口腔炎口腔炎                 HFS              中性粒减少中性粒减少†      恶心恶心/呕吐呕吐         脱发脱发100806040200卡培他滨卡培他滨 (n=993)(n=993)静脉推注静脉推注5-FU/LV 5-FU/LV (n=974)(n=974)**Patients (%)Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:1735–43X-ACTX-ACT：：HFSHFS与卡培他滨疗效相关与卡培他滨疗效相关Δ5.8%Δ7.5%•卡培他滨：卡培他滨：出现出现HFSHFS者具有更好的生存结者具有更好的生存结局；未出现局；未出现HFSHFS者生存情况与者生存情况与FU/LVFU/LV相当相当•FU/LV：HFSHFS与生存结局无关与生存结局无关结论：结论：氟尿嘧啶单药辅助化疗氟尿嘧啶单药辅助化疗 •是辅助化疗的重要组成部分是辅助化疗的重要组成部分•卡培他滨与静脉推注卡培他滨与静脉推注FU/LVFU/LV 疗效相当疗效相当，有，有优效的趋势优效的趋势•5-FU5-FU各种给药方式具有各种给药方式具有 不同的毒副反应谱：不同的毒副反应谱：•持续静脉输注较推注给药：持续静脉输注较推注给药：•毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性•但会增加但会增加HFSHFS；；•口服卡培他滨安全性与持续输注相当口服卡培他滨安全性与持续输注相当n主要研究终点主要研究终点: DFS : DFS 优效性优效性n次要终点次要终点: : 安全性安全性, OS, OSn化疗均为期化疗均为期2424周周含奥沙利铂的研究含奥沙利铂的研究：：MOSAICMOSAIC、、C-07C-07、、XELOXAXELOXAFOLFOX4LV5FU2R ⅡⅡ/ⅢⅢ例结肠例结肠癌癌•N=2246•R0切除术后切除术后FLOX5-FU/LV(Roswell Park)R ⅡⅡ/ⅢⅢ例结肠例结肠癌癌•N=2492•R0切除术后切除术后1.André et al. NEJM 20042.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2009MOSAIC 1NSABP C-07 2XELOX5-FU/LV(Mayo、、RP)RⅢⅢ例结肠例结肠癌癌•N=1886•R0切除术后切除术后XELOXA 3无瘤生存无瘤生存P=0.001HR .80123451.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00 3y 5yFOLFOX4 78.8% 74.9%LV5FU2 73.2% 69.0% Δ 5.6% 5.9%1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0123450 3y 3y 5y 5yFLOX 76.1%FLOX 76.1% 69.4% 69.4%FULV 71.5%FULV 71.5% 64.2% 64.2% Δ 4.6% Δ 4.6% 5.2% 5.2% P=0.002HR .81NEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO ‘07MOSAICNSABP C-07ASCO 2007Wolmark ASCO ‘08新标准：新标准：含奥沙利铂的辅助化疗含奥沙利铂的辅助化疗 20062006年指南的变更：年指南的变更：ⅢⅢ期辅助化疗期辅助化疗•含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据1696816968试验试验: :达到主要终点达到主要终点----XELOX----XELOX具有更优的具有更优的DFSDFSHR=0.80 (95% CI: 0.69–0.93)p=0.00451.00.00.20.40.60.80123456年年ITT 人群人群Haller et al. ESMO/ECCO 2009XELOX 5-FU/LV DFSDFS研究时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率XELOX5–FU/LV1696816968: :最终生存数据最终生存数据----DFSDFSHR 0.80 (95% CI 0.69–0.93)p=0.0038ITT p人群Haller et al. JCO 2011;29:1465–710           6         12        18         24        30        36        42       48        54        60        66         72         78        84随访时间：中位随访时间：中位7年年 / 最短最短 6.6年年1696816968: :最终生存数据最终生存数据----OSOS研究时间（月）研究时间（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival942944904902881875852835817807787790758770726738693703661683647668625659591641516572258281剩余数剩余数5–FU/LV5–FU/LVXELOXXELOXHR 0.83 (95% CI 0.70–0.99)p=0.0367ITT 人群0           6         12        18         24        30         36        42       48        54        60        66         72        78       845-FU/LV XELOX 死亡比率死亡比率30%26%结肠癌致死比率结肠癌致死比率26%20%其他癌症致死比率其他癌症致死比率0.7%0.7%治疗相关死亡比率治疗相关死亡比率0.6%0.6%非相关死亡比率非相关死亡比率3%4%∆ 6%75%XELOX5–FU/LVHaller et al. JCO 2011;29:1465–71随访时间：中位随访时间：中位7年年 / 最短最短 6.6年年•2011011年推荐年推荐XELOXXELOX，，20132013年指南更改辅助化疗方案推荐级别年指南更改辅助化疗方案推荐级别–FOLFOX/XELOX: FOLFOX/XELOX: 同为同为1 1类且首选类且首选; ;–FLOXFLOX：：1 1类类指南变更：指南变更：XELOXXELOX成为新标准成为新标准( (含奥沙利铂辅助化疗含奥沙利铂辅助化疗) )交叉比较交叉比较*未报道未报道 3 / 4 度度AEs%XELOX1(n=938) 中性粒中性粒减减少少恶心心口腔炎口腔炎腹腹泻泻发热性粒性粒细胞胞减减少少HFS呕呕吐吐感感觉神神经毒性毒性**01020304050FOLFOX42(n=1108)FLOX3(n=1200)结肠癌：结肠癌：辅助化疗的安全性辅助化疗的安全性----3 3种含奥沙利铂方案的毒性比较种含奥沙利铂方案的毒性比较52结肠癌：结肠癌：辅助化疗的常用方案辅助化疗的常用方案•20102010版推荐不再使用版推荐不再使用FOLFOX4FOLFOX4，而用，而用mFOLFOX6mFOLFOX6替代；不再替代；不再使用使用MayoMayo方案，增加方案，增加sLV5FU2sLV5FU2；；•20112011版已经推荐版已经推荐XELOXXELOXESMOESMO指南指南: :对辅助化疗药物对辅助化疗药物/ /方案选择的指引方案选择的指引Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516•静脉静脉5-FU5-FU的使用应首选的使用应首选持续输注。

持续输注•口服氟尿嘧啶无需静脉口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列置管，只要可行，应列为首选小结：小结：结肠癌辅助化疗整体指南推荐结肠癌辅助化疗整体指南推荐•ⅢⅢ期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗；禁忌，均应推荐术后辅助化疗；•氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石：氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石：•静脉静脉5-FU5-FU的使用，应首选持续静脉输注（如的使用，应首选持续静脉输注（如de Gramontde Gramont双周方双周方案），但需静脉置管，不便利，存在相关风险；案），但需静脉置管，不便利，存在相关风险；•口服卡培他滨疗效优于静脉推注口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV5-FU/LV，安全性良好，方便，安全性良好，方便使用，无需静脉置管；使用，无需静脉置管；•含奥沙利铂的联合方案应是含奥沙利铂的联合方案应是ⅢⅢ期结肠癌辅助化疗的金标准：期结肠癌辅助化疗的金标准：•首选首选XELOXXELOX或或mFOLFOX6mFOLFOX6•不同毒性谱不同毒性谱•应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，应考虑优先使用含卡培他滨的方案。

只要条件许可，应考虑优先使用含卡培他滨的方案卡培他滨用于转移性或晚期结直肠癌的化疗卡培他滨用于转移性或晚期结直肠癌的化疗-1临床试验或支持治疗瑞格菲尼（regorafenib）西妥昔单抗or帕尼单抗（仅KRAS野生型）± 伊立替康，瑞格菲尼（regorafenib）FOLFOX or CapeOX瑞格菲尼（regorafenib）一线方案二线方案三线方案西妥昔单抗or帕尼单抗（仅KRAS野生型）± 伊立替康瑞格菲尼（regorafenib）卡培他滨用于转移性或晚期结直肠癌的化疗卡培他滨用于转移性或晚期结直肠癌的化疗-2转移性或晚期结直肠癌的化疗转移性或晚期结直肠癌的化疗+分子靶向治疗分子靶向治疗Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2008;26:2006-2012.–CRYSTAL (FOLFIRI + cetuximab)–OPUS (FOLFOX + cetuximab)–COIN (FOL/xelox + cetuximab)–PRIME (FOLFOX + panitumumab)–FIRE-3 (FOLFIRI+ Cet or Bev) –80405 (CT + Cet or Bev) Hurwitz Study (IFL + bevacizumab)–NO16966: XELOX/FOLFOX + bevacizumabKRAS KRAS 野生型野生型野生型野生型卡培他滨：在晚期结肠癌治疗中的地位ØCAPEOXCAPEOX疗效等同于疗效等同于FOLFOXFOLFOX，不同毒性谱，不同毒性谱Ø卡培他滨是维持治疗的重要基石卡培他滨是维持治疗的重要基石Ø卡培他滨适合老年人治疗卡培他滨适合老年人治疗Ø含卡培他滨的方案联合靶向治疗具有重要地位含卡培他滨的方案联合靶向治疗具有重要地位结直肠癌化疗的趋势结直肠癌化疗的趋势 ------与患者老龄化相关与患者老龄化相关•按照按照国际国际规定，规定，65周岁以上的人确定为周岁以上的人确定为老年老年；；•在中国，在中国，60周岁以上的周岁以上的公民公民为老年人为老年人结直肠癌结直肠癌---老年病老年病•诊断CRC时的患者平均年龄=70岁•-76%≥65岁•-40%≥75岁•-12%≥85岁•40%的CRC患者诊断时已经为III期Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting[TITLE]进展期结肠癌：随年龄增长 发生率增加SEER 数据，1992-1996  [TITLE]依据性别和年龄的生存年限预期值Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting[TITLE]        结肠癌结肠癌II期期 vs III期的复发率模式期的复发率模式[TITLE] 美国癌症患者的临床试验入组情况美国癌症患者的临床试验入组情况老年人：辅助化疗--联合方案的优劣辅助化疗：老年人的疗效辅助化疗：老年人的疗效–Sargent, NEJM 2001. N=3,351 (15%>70Sargent, NEJM 2001. N=3,351 (15%>70岁岁) )•7 7个试验，个试验，5-FU+Lev/LV vs 5-FU+Lev/LV vs 单纯手术单纯手术•结果：年龄与疗效间无明显关系结果：年龄与疗效间无明显关系MOSAIC: 不同年龄患者的DFSMOSAIC MOSAIC 最终结果最终结果– FOLFOX4 vs. LV5FUFOLFOX4 vs. LV5FU2 2的疗效优势并未在年龄的疗效优势并未在年龄≥65 ≥65 岁的患者身上体岁的患者身上体现现预测因子预测因子 (n) 危害比危害比 (95% CI)FOLFOX4 更好 LV5FU2 更好0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4总体总体年龄年龄≥65 (463)<65 (884)MOSAIC：≥70岁亚组分析（2010 ASCO  ）交叉对比:含奥沙利铂研究间--年龄与疗效 NSABP C-07 1MOSAIC 2NO16968 3FLOX*FOLFOX*XELOX*年龄年龄, 岁岁 <70≥70<70≥70<70≥70DFS HR (95% CI)0.76(0.66–0.88)1.03(0.77–1.36)0.78(0.66–0.92)0.93(0.64–1.35)0.80(0.67–0.94)0.86(0.64–1.16)OS HR (95% CI)0.80(0.68–0.95)1.18(0.86–1.62)0. 80(0.66–0.97)1.10(0.73–1.65)0.82(0.67–1.01)0.91(0.66–1.26)*与与5-FU/LV对比对比na: 未提及未提及指南变更：老年III期是否需要奥沙利铂7070岁以上老年人，在岁以上老年人，在5-FU/LV5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。

的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实注：仅申明是在（注：仅申明是在5-FU/LV5-FU/LV的基础上而非卡培他滨）的基础上而非卡培他滨）生物学：是否确实存在差异？生物学：是否确实存在差异？•患者差异患者差异：•-生理学•-药理学•-心理/社会学•-病理学和疾病状态•-偏爱•肿瘤存在差异肿瘤存在差异：对药物的反应性•临床医生是否对老年患者差异对待？临床医生是否对老年患者差异对待？•-尽量减少毒副反应（无害） vs 积极治疗 Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting肿瘤生物学差异：重要吗？肿瘤生物学差异：重要吗？•驱动因素突变有关的敏感性 vs 耐药性•CRC致癌的驱动因素•-高微卫星不稳定性肿瘤（MSI-H）• 林奇综合征-更常见于年轻患者• CpG岛甲基化-老年患者更常见•-杂合子缺失（LOH）Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting[TITLE]Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting         III期结直肠癌期结直肠癌汇萃分析：方法汇萃分析：方法•将所有比较静滴FU/LV或左旋咪唑效果的临床研究进行汇总•包括3351名患者数据•包括所有随机患者•包括II期和III期患者Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting观察终点观察终点•5年总生存•-仅行手术 64%•-5-FU治疗 71%•506名70岁以上患者获益相似•老年人群中性粒细胞减少症更多见，3级以上不良事件并未增多Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting[TITLE]      III期氟尿嘧啶期氟尿嘧啶+/-奥沙利铂奥沙利铂5-FU在在III期患者中的作用期患者中的作用•1990年NCI共识推荐在III期CRC患者（不论年龄）中进行辅助化疗•6年OS：•-仅行手术 50%•-5-FU 68.7%•-FOLFOX 72.9%•奥沙利铂增加的6年OS获益：4%[TITLE][TITLE][TITLE]Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting[TITLE]     奥沙利铂增加的副作用奥沙利铂增加的副作用结结 论论•老年患者缺乏生存获益老年患者缺乏生存获益：•-与合并症不均衡无关•-可能由于随后疾病（癌症）的死亡•-复发后较少进行强化治疗•由于由于DFS/RFSDFS/RFS获益，获益，FOLFOXFOLFOX仍可使用仍可使用•减少化疗持续时间可提高老年CRC的化疗耐受性•-IDEA（国际辅助化疗持续情况评估）结肠癌前瞻性汇总分析[TITLE]Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting在在III期结肠癌的超高龄患者中辅助化期结肠癌的超高龄患者中辅助化               疗的结果超出临床指南疗的结果超出临床指南加利福尼亚癌症中心的加利福尼亚癌症中心的27805个结肠癌个结肠癌III期病人的数期病人的数据据•32%是75-85岁•13%是超过85岁•51%接受了化疗•-38% 75-85岁• 辅助治疗获益（5年生存率从43%提高到55%）•-11% 85岁以上老人• 辅助治疗获益（5年生存率从38%提高到43%）•辅助治疗带来的生存获益与年龄无关[TITLE]Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting辅助化疗对辅助化疗对75岁之后被诊断为结肠岁之后被诊断为结肠癌癌III期患者生存的影响期患者生存的影响[TITLE]Presented By Richard M. Goldberg, MD at 2013 ASCO Annual Meeting5489个年龄超过75岁的结肠癌III期患者的数据•奥沙利铂治疗增加奥沙利铂治疗增加3%的总生存获益的总生存获益•接受FOLFOX方案、大于75岁的CRC患者中存在大量门诊不良事件•与年轻人相比，老年人患者中急诊就诊率、住院率、死亡率无明显增加The Impact of Age on Colorectal Cancer Incidence, Treatment, and Outcomes in an Equal-Access Health Care System1Madigan Army Medical Center, Fort Lewis, WashingtonDiseases of the Colon & RectumIssue: Volume 57(3), March 2014, p 303–310Diseases of the Colon & RectumIssue: Volume 57(3), March 2014, p 303–310Diseases of the Colon & RectumIssue: Volume 57(3), March 2014, p 303–310Diseases of the Colon & RectumIssue: Volume 57(3), March 2014, p 303–310Diseases of the Colon & RectumIssue: Volume 57(3), March 2014, p 303–310国产卡培他滨（首辅）国产卡培他滨（首辅）1. 严格按照严格按照 FDA仿制药申报注册模式进行申报，仿制药申报注册模式进行申报，卡培他滨片的卡培他滨片的CTD格式申报资料作为国家局申格式申报资料作为国家局申报注册培训的成功案例进行宣讲。

报注册培训的成功案例进行宣讲2. 检测标准与检测标准与USP标准一致，杂质含量小于市面其标准一致，杂质含量小于市面其他卡培他滨（杂质数他卡培他滨（杂质数4个，总杂质含量杂质）个，总杂质含量杂质）3. 在按照欧盟标准设计的生产车间和质量体系下进在按照欧盟标准设计的生产车间和质量体系下进行商业化生产，质量体系通过欧盟行商业化生产，质量体系通过欧盟GMP认证小小 结结Ø卡培他滨单药或联合奥沙利铂可作为可切除结直肠卡培他滨单药或联合奥沙利铂可作为可切除结直肠癌术后辅助化疗的首选方案癌术后辅助化疗的首选方案Ø无转移直肠癌术前同步放化疗可首选卡培他滨无转移直肠癌术前同步放化疗可首选卡培他滨Ø卡培他滨单药或联合奥沙利铂卡培他滨单药或联合奥沙利铂/伊立替康或联合分子伊立替康或联合分子靶向单抗是转移性或晚期结直肠癌的一线治疗方案靶向单抗是转移性或晚期结直肠癌的一线治疗方案卡培他滨已经成为结直肠癌化疗中不可或卡培他滨已经成为结直肠癌化疗中不可或缺的重要基石，临床获得广泛应用缺的重要基石，临床获得广泛应用此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢。