腹腔热灌注化疗治疗恶性腹水165例疗效及安全性分析.docx

          腹腔热灌注化疗治疗恶性腹水165例疗效及安全性分析                    河北大学附属医院肿瘤内科河北保定071000摘要：目的：阐明腹腔热灌注化疗（HIPEC）治疗恶性腹水的方法，比较卵巢癌、胃癌和结直肠癌恶性腹水的临床疗效并对其进行分析，进一步探讨影响腹腔热灌注化疗疗效的相关因素方法：以我科2008年12月至2013年12月收治的165例恶性腹水的患者为研究对象，对其临床资料进行分析结果：KPS（行为状况评分）≥60分的121例恶性腹水的患者，腹水有效率（RR）为64.46％，其中卵巢癌、胃癌和结直肠癌的腹水有效率分别为79.66%、54.29%和54.55%；KPS＜60分的44例患者HIPEC治疗后KPS评分较治疗前明显升高治疗期间毒副反应均在正常耐受范围同时进一步随访了161例患者，结果卵巢癌、胃癌和结直肠癌的中位生存时间（mOS）分别为18.5个月、12个月和10个月其中卵巢癌HIPEC+全身化疗+减瘤术组较HIPEC+全身化疗组及单纯HIPEC组显示出了明显生存获益结论：经HIPEC治疗后近期腹水量得到控制，化疗毒副反应没有明显增加，联合全身化疗进一步随访后有明显的生存改善，同时验证了腹腔热灌注温度和次数与治疗的疗效存在相关性。

关键词：恶性腹水；腹腔热灌注化疗；腹水有效率；生存率；中位生存时间【Abstract】Objective：ThepurposeofthisstudywastoclarilythemethodsoftreatingwithmalignantascitesbyHIPEC，compareandanalyseitsclinicaleffectsonovariancancer，gastriccancerandcolorectalcancer.ToexploreTheinfluencefactorsofHIPECtherapeuticeffect.Methods：FromDecember2008toDecember2013，atotalof165patientswithmalignantasciteswererecruitedtoundergoHIPEC，andtheirclinicalmaterialwasanalysed.Results：Among121patientswithmalignantascites，whoseKPS≥60points，theirascitesresponseratewas64.46%.Ascitesresponserateofovariancancer，gastriccancerandcolorectalcancerwas79.66%、54.29%and54.55%.respectively.Afteraweekoftreatment，KPSraisesignificantly，comparedwiththatofbefore（P<0.05）.Atthesametime，accordingtothemOSofovariancancerwas18.5months，themOSofgastriccancerandcolorectalcancerwas14monthsand11months.TheovariancancerofHIPEC+chemotherapy+cytoreductivesurgerygroupthanHIPEC+chemotherapygroupandHIPECgroupshowedasignificantsurvivalbenefit.Conclusion：Intheshortterm，HIPECcancontolmalignantasciteseffectively.Accordingtothefollowup，wefoundthatpatientscanbenefitalotinthelong-term，andthetoxicandsideeffectofHIPEChasnotincrease.Besides，weconfirmthatthetemperatureandfrequencyofHIPECisrelatedwithitstherapeuticeffect.【Keywords】hyperthermicintraperitonealchemotherapy；malignantascites；ascitesresponserate；survivalrate；Themediansurvivaltime恶性肿瘤根治术后为预防远处复发及转移，给予腹腔热灌注化疗的相关研究已经开展若干年，取得较好的疗效[1，2]，但目前仍有大部分晚期恶性肿瘤患者以出现腹水为首发症状，确诊后已属肿瘤晚期，失去手术机会。

我们回顾分析了我科2008年12月至2013年12月收治的165例恶性肿瘤合并腹水失去手术根治机会的这部分患者临床资料，总结了应用HIPEC治疗对近期腹水的控制情况，同时进一步探讨了他们的远期疗效，为临床提供有益的参考，取得了令人满意的临床效果，现报告如下1．资料与方法1.1临床资料收集我科2008年12月～2013年12月收治的165例肿瘤晚期合并恶性腹水的患者资料，年龄26岁～84岁，中位年龄59岁，治疗前KPS评分在40分～80分之间在165例恶性腹水患者中，按KPS分为两个亚组：①KPS≥60分，常规接受4次以上（包括4次）腹腔热灌注化疗者121人（占总人数73%）；②KPS＜60分，接受姑息性治疗44人（未完成4次HIPEC）按肿瘤原发灶划分：卵巢癌72例，胃癌36例，结直肠癌15例，腹膜癌及腹腔转移癌10例，胰腺癌8例，肝癌5例，乳腺癌4例，子宫内膜肉瘤4例，子宫平滑肌肉瘤4例，肺癌3例，胆囊癌2例，肾脏及泌尿系统肿瘤2例1.2入组条件所有患者治疗前均经B超及CT证实存在有腹水，且经病理学或腹水脱落细胞学诊断为恶性腹水治疗前1个月内均未行静脉化疗及放射治疗腹腔内未形成包裹性积液的患者。

血常规、肝肾功能及心脏功能基本正常或可以耐受局部药物治疗，无主要器官的功能障碍1.3治疗方案治疗采用AstronautTRL型热化疗灌注机（哈尔滨市宇航科技开发有限公司）治疗前尽量引流腹水至无腹水流出由B超定位后确定出入路穿刺点，在无菌技术下行中心静脉导管（14号）体腔置管根据患者的体表面积及一般状况，设定入体温度44.5℃～45℃，实际入体温度为43℃～44℃，灌注速度为150～300ml/min腹腔热灌注药物为顺铂，可有效控制腹水生成[3]顺铂分2次给予，先加入1/4～1/3的顺铂（一次总顺铂剂量为60～100mg）至2000ml～3000ml生理盐水+利多卡因5ml+地塞米松5mg注入腹腔，治疗时间设定为1小时开始腹腔循环；循环结束排除部分体液后，将剩余2/3～3/4顺铂+生理盐水20ml+利多卡因5ml+地塞米松5mg保留腹腔治疗结束均预防性给予止吐、补液、水化及利尿等治疗3～5天重复治疗一次治疗期间监测记录下灌注实际入体温度等指标给予4次HIPEC治疗后进一步给予全身静脉化疗1.4疗效评估HIPEC治疗前和HIPEC治疗后分别对患者进行KPS评分，评估病情缓解情况及生活质量改善情况。

于治疗后两周复查腹部B超，评估腹水消退状况以后根据患者病情至少每月复查一次腹部B超或CT，评估腹水变化及肿瘤进展状况1.5疗效判定标准及观察指标：腹水治疗的疗效评价按世界卫生组织WHO标准[4]：根据腹腔B超液性暗区深度减少范围来判定①完全缓解（CR）：治疗结束后腹腔B超液性暗区深度减少幅度>50%，甚至消失；②部分缓解（PR）：腹腔B超液性暗区深度减少幅度≥25%、≤50%；③无效（NC）：腹腔B超液性暗区深度减少幅度<25%；④进展（PD）：腹腔B超表现的液性暗区深度增加近期疗效观察指标[5]：腹水有效率（RR）=CR+PR，KPS改善情况，毒副反应（按美国国立肿瘤研究所抗肿瘤药物毒性表现和分级标准NCI—CTC3.0版进行观察记录[6]）远期疗效观察指标：中位生存时间（mOS）和1年、2年、3年的生存率1.6统计学处理：全部患者采用返院或随访，每三个月至半年随访一次数据在SPSSl6.0软件下进行分析，确定检验水准α=0.05其中远期疗效采用Kaplan-Meier法进行生存分析然后用曲线拟合检验其拟合度R2，判断治疗温度及治疗次数与1年生存率的相关性2.结果2.1近期腹水控制情况①对KPS≥60分，完成HIPEC治疗4次以上（包括4次）的121例恶性腹水患者进行统计，总的腹水有效率64.46%；②对KPS＜60分的44例恶性腹水患者，接受1～3次HIPEC治疗后，KPS评分为70～90分，近期恶性腹水量及相关症状得到明显改善；③我们又对105例KPS≥60分同时完成4次以上（包括4次）HIPEC治疗的卵巢癌、胃癌和结直肠癌患者进行统计（详见表1）；④观察到在HIPEC治疗后第3～4天腹水引出量较治疗前明显减少，9例血性腹水和7例乳糜性腹水患者，经一次热灌注化疗后腹水即变为清亮。

患者HIPEC后生活质量较治疗前明显改善，近期临床疗效满意2.3远期疗效（比较不同病种应用HIPEC联合全身化疗的生存情况）生存时间以住院治疗日起至末次随访时间为准，随访满36个月后为截止日期随访时间为3～36个月，中位随访时间19个月截止末次随访时间为止，本组161例获得随访，失访4例HIPEC后均需联合全身化疗控制病情进展主要观察终点是中位生存时间（mOS）和1年、2年、3年的生存率，结果显示卵巢癌mOS达到18.5个月（95%CI12.49～23.51）；胃癌和结直肠癌次之，分别为12个月（95%CI9.66～14.74）和10个月（95%CI7.23～14.17）卵巢癌合并恶性腹水的1年、2年和3年的生存率分别为72.88%、57.62%和22.03%，胃癌1年、2年和3年的生存率分别为59.78%、42.85%和11.42%，结直肠癌1年、2年和3年的生存率分别为54.54%、36.36%和11.11%我们进一步分析了59例卵巢癌患者，先给HIPEC控制腹水后，在后续治疗中分为三个观察组：⑴HIPEC+全身化疗组；⑵HIPEC+全身化疗+减瘤术治疗组；⑶单纯HIPEC治疗组三个观察组mOS分别为17个月（95％CI13.51～22.41）、25个月（95％CI19.68～28.44）和7个月（95％CI6.26～11.74），卵巢癌HIPEC+全身化疗+减瘤术组较其他两组显示出了明显生存获益，同时也提示我们要想延长患者的远期生存，在HIPEC基础上需进一步联合全身化疗。

2.4影响疗效的相关因素分析为了探讨HIPEC治疗温度和次数与1年生存率的相关性，我们将每一种剂量指标与生存情况进行分析，结果如下：①治疗1～2次、3～4次和5次以上的生存率分别为14%、57%和83%；②实际入体温度：40.0～41.9℃、42.0～43.9℃和＞44.0℃的生存率分别为25%、83%和67%，然后我们采用剂量效应关系分析各指标与疗效的关系是否符合这种关系将这种关系用坐标表示出并用曲线拟合检验其拟合度R2，然后判断该物理剂量可否作为与疗效相关的指标实际入体温度和治疗次数与1年生存率的关系分析显示，该两项指标均与治疗疗效存在显著相关性（R2=0.91和R2=0．99）3.讨论HIPEC在治疗恶性腹水方面具有较为满意的临床疗效，特别对于晚期腹腔广泛转移的病人有很好的姑息治疗作用，联合全身化疗少数能达到长期缓解甚至治愈的效果，被越来越多的医疗机构认可和推广应用目前国内有关HIPEC的研究多为方法介绍，缺乏HIPEC临床应用的规范化标准通过我科近年来应用HIPEC联合化疗治疗恶性腹水的疗效。