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    生物利用度及生物等效性研究中试验样品的提供与管理2000字    发布日期栏目标题作者部门正文内容 20110727 化药药物评价>>综合评价 生物利用度及生物等效性研究中试验样品的提供与管理 张玉琥 化药药学二部 生物利用度（BA）及生物等效性(BE)研究中的试验样品包括试验制剂和参比制剂试验样品的真实可靠是对试验研究结果进行评价的前提在药品注册涉及的BA及BE研究中，国内常见情况是注册申请人提供给试验机构（临床药理基地）的样品（包括试验制剂及参比制剂）仅可满足试验研究用量，即使使用后有剩余量，也常常由试验机构退还申请人对试验样品的这种提供和管理模式，使得试验样品的真实性及其监管核查无从保障为切实保证BA及BE研究结果的准确可靠、可追溯，有必要强化对相关试验样品提供和管理的要求对于BA及BE研究中试验药品如何提供和管理的问题，我国20xx年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》【1】中未专门讨论美国FDA于20xx年5月颁布了关于BA及BE研究中试验样品处理及保存要求的技术指导原则《Guidance for industry-handling and retention of BA and BE testing samples》【2】，该指导原则中对试验样品的提供和管理有明确的要求。

在我国相关指导原则出台之前，建议注册申请人参照FDA指导原则的要求向试验机构提供样品，试验机构对样品的抽样和保留样品的保存也建议参照FDA的上述指导原则进行FDA指导原则中对试验样品的提供和管理要求主要有以下几点：1、样品提供量：申办人提供给试验机构的样品量除应满足试验研究需要外，尚应提供可满足全检需要量5倍的量用于留存作为保留样品， 监管机构可在必要时对保留样品进行核查和检验试验制剂及参比制剂的提供量均应满足留存保留样品的需求例如对于口服片剂或胶囊，试验制剂和参比制剂可各提供300片/粒2、样品提供方式：申办人提供给试验机构的试验样品应进行适当包装，以便试验机构可以从中随机抽取BA/BE研究用样品申办人给试验机构提供样品时，不能区分提供试验研究用样品及保留样品3、试验研究用样品的抽取：BA/BE试验研究用样品应由试验机构在申办人提供的试验制剂及参比制剂全部样品中分别随机抽取，抽样后的剩余样品分别作为试验制剂及参比制剂的保留样品这种处理方式的目的是保证保留样品确实来自用于试验的批产品4、保留样品的保存：保留样品应由试验机构负责保存，并应建立严格、完整的保管链为排除申办人替换样品的可能性，保留样品不得退还申办人保存。

若试验机构确不具备样品保管要求的条件，可以委托独立的第三方机构对保留样品实施保管第三方机构亦应对样品建立严格、完整的保管链5、上述样品的传递、抽样及保管过程均应建立详细规范的记录FDA指导原则中上述对BA/BE研究试验样品提供和管理的要求，目的主要是保证试验样品的真实性，从而保证试验结果的评价基础国内BA/BE研究中参照上述要求规范试验样品的提供和管理，既涉及注册申请人的责任，也涉及试验研究机构的责任和义务这种样品管理要求对于保证BA/BE研究技术评价基础的可靠性，进而保证上市药品质量的可靠性具有重要意义，希望引起相关注册申请人及试验研究机构的重视对于试验样品的提供与管理，在BA/BE研究相关注册申报资料中应有详细的说明资料中应当明确注册申请人提交试验机构的样品量、样品批号并附检验报告；明确BA/BE研究用样品的抽样方式及抽样量、保留样品量；明确保留样品的保管单位、保管方式、相关责任人等重要信息另外， BA/BE研究样品提供时还应关注试验制剂的制备规模及其与参比制剂的含量差异试验制剂的制备规模应达到中试以上，采用的处方工艺应与大生产一致，制备过程应严格执行GMP要求关于试验制剂与参比制剂的含量差异，一般情况下，二者的含量相差不应超过5%。

例如口服固体制剂通常允许的含量范围为标示量的90～110%，也就是说，上下限之间可能存在20%的含量差异，若不对试验样品的实际含量予以关注，可能会导致试验结果出现大的偏差通常试验之前应由同一实验室对试验制剂和参比制剂的含量进行测定，并将测定结果体现在研究报告中[参考文献][1]国家食品药品监督管理局. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则[EB/OL].http://www./WS01/CL0055/10368.html. 2005-3-18 [2]FDA. Guidance for industry-handling and retention of BA and BE testing samples [EB/OL]. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/ GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072869.pdf 2004-5-25第二篇：口服制剂的生物利用度和生物等效性研究 16400字发布日期 20070420 栏目 化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题 FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑》介绍作者 陈俊春部门正文内容审评四部审评七室 陈俊春 审校I. 前言本指导原则的目的是向计划在研究性新药申请（IND）、新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）及其补充申请中包括口服制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究内容的申办者和/或申请者提供建议。

本指导原则包含的建议是关于在申请口服制剂时如何满足第320部分（21 CFR 320）所规定的对BA和BE的要求该指导原则也适合于可用全身暴露测量指标来确证BA和BE的非口服给药制剂（如：经皮给药系统和某些直肠给药或鼻腔给药的制剂）我们相信本指导原则将有助于申请者合理规划为申报NDA而在IND期间进行的BA和BE研究，以及为申报ANDA而进行的BE研究和为在NDA和ANDA批准后的某些变更而进行BE研究本指导原则对20xx年10月份的指导原则进行了修订我们在下述几个方面做了修订：(1) 研究设计和溶出方法的进展；(2) BA测量指标的比较；(3) 有比例关系的定义；(4) 免做生物等效性研究的条件本指导原则还有一些修改是为了澄清一些问题我们相信这些修订给进行口服制剂BA和BE研究的申办者提供了明确的指导意见FDA的指导原则文件，包括本指导原则，都不是法律的强制要求相反，这些指导原则代表了管理当局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求FDA指导原则中所用的单词“应该”的意思是提议或建议，而不是必须要求II. 背景A. 总论测定一个产品的BA和/或确定其BE的研究是支持IND、NDA、ANDA及其补充申请的重要内容。

作为口服制剂IND和NDA的一部分，BA研究的重点是测定一种药物从口服制剂中释放并进入作用部位的过程BA数据是对药物吸收比例以及其随后分布和消除情况的估计BA一般可以通过测定一定时间内药物和/或其代谢产物在血液循环中的浓度，得到其全身暴露情况，由此确证BAIND期间在临床试验过程中测定的药物全身暴露情况可以作为随后BE研究的基准 确定两种产品之间BE的研究对于NDA和ANDA申报中新产品批准前发生某些变更，以及对NDA和ANDA批准后的某些变更非常重要BE研究中，申请者对一种受试制剂和一种参比制剂（RLD）的全身暴露情况进行比较如果两种口服制剂生物等效，那么受试制剂中的药物活性成分的吸收速度和程度必须与参比制剂相同(参见21 CFR 320.1(e)和320.23(b))BA和BE研究都是法规要求的，具体取决于药物申请的类型根据§ 314.94条，要求提供BE信息以保证药学等效的受试制剂和参比制剂在治疗方面等效关于BA和BE的法规要求在第320部分，该部分包括两个部分，A部分是总论，B部分有18节，包括了以下BA/BE的一般性要求：提交BA和BE数据的要求(§ 320.21)免做体内BA或BE研究的标准(§ 320.22)确证体内BA或BE的依据 (§ 320.23)确定BA或BE的证据的类型 (§ 320.24)进行体内BA研究的指导原则(§ 320.25)单剂量给药BA研究设计的指导原则(§ 320.26)多剂量给药体内BA研究设计的指导原则(§ 320.27)BA与一种急性药理学作用或临床证据之间的相关性(§ 320.28)用于体内BA研究的分析方法 (§ 320.29)BA和BE要求及FDA对方案审查方面的有关问题 (§ 320.30)有关IND申请的规定的适用性 (§ 320.31)确定和修订一个BE要求的程序(§ 320.32)评价实际或潜在BE问题的标准和证据 (§ 320.33)分批试验和FDA认证的规定(§ 320.34)每批体外分批试验的规定(§ 320.35)BE试验记录保存的规定(§ 320.36)BA样本的保留(§ 320.38)BE样本的保留 (§ 320.63)B. 生物利用度在§ 320.1中生物利用度的定义是：一种药物的活性成分从制剂中被吸收并到达作用部位的速度和程度。

对于不被吸收进入血液的药物，生物利用度可以通过能够反映其活性成分到达作用部位的速度和程度的测量指标来进行评价 这个定义的重点是活性成分从一种口服制剂中释放并到达作用部位的过程从药代动力学的角度看，当把某个制剂的BA数据与另一种溶液、混悬液或静脉制剂的BA数据相比，可估计该制剂吸收进入体循环部分占口服给药剂量的相对比例 (21 CFR 320.25(d)(2)和(3))另外，BA研究还可以提供其他有用的药代动力学信息，包括分布、消除、营养成分对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性成分（也可以是无活性成分）药代动力学的线性BA数据可间接提供一种药物进入体循环之前的特性信息，例如渗透性、进入体循环之前的酶和/或转运蛋白（如：p-糖蛋白）的影响口服制剂的BA可以通过药物的全身暴露情况来评价从体循环中采样，测定特定时间内这些样本中活性成分浓度，必要时测定其活性代谢产物的浓度，可以得到其全身暴露情况全身暴露模式反映了药物从制剂中释放的情况，以及药物释放后在进入体循环之前/进入体循环之后对药物可能发生的一系列作用我们建议进行另外的比较研究，来了解这些过程对全身暴露模式的相对作用监管的目的之一是通过设计合理的BA研究来评价临床试验中所用的制剂的特性，并为安全性和有效性提供证据 (21 CFR 320.25(d)(1))。

在药物上市之前，临床试验所用的制剂的特性可以在确证安全性和有效性的前提下进行优化临床试验中药物全身暴露情况可用作随后制剂变更的基准，并有助于作为将来BE研究的参照虽然BA研究除了上述制剂特性外，还有很多药代动力学目的，但我们要说明，本指导原则后面部分的重点是关于利用相对BA (被称为产品质量BA)，特别是将BE研究作为确证产品质量的一种手段就BA/BE而言，药物的体内特性可被看作产品质量的一个方面，可以将临床试验中所用药物的特性与包含安全性和有效性证据的数据库联系起来C. 生物等效性在§ 320.1中生物等效性的定义是指：在一个设计合理的研究中，药学等效的制剂或其他可替换药物在相似条件下服用相同剂量，其活性成分到达作用部位的速度和程度无明显差异按法规定义所述，BE和产品质量BA研究的重点都是药物从制剂中释放以及随后被吸收进入体循环的过程因此，我们建议在NDA中测定BA的方法一般要与NDA或ANDA中确证BE所用的方法相似确定产品质量BA通过与一种口服溶液、口服混悬液或静脉制剂进行比较而进行基准比较而确证BE通。