培训资料online心内主要研究.ppt

心内科重要研究1971年，年，Cochrane首次提出循证医学理念首次提出循证医学理念苏格兰流行病学家苏格兰流行病学家Cochrane “由于资源终将有限，因此应该使用已由于资源终将有限，因此应该使用已被恰当证明有明显效果的医疗保健措被恰当证明有明显效果的医疗保健措施施”新视角看待循证证据与临床实践新视角看待循证证据与临床实践RCT循证循证指南指南实践实践循证医学与临床实践：循证医学与临床实践：临床医生将最佳证据应用于临床实践诊治病人以取临床医生将最佳证据应用于临床实践诊治病人以取得最佳诊疗效果的过程得最佳诊疗效果的过程循证医学循证医学循证医学（（Evidence-Based Medicine, EBM)Evidence-Based Medicine, EBM)：：通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察，记录临床通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察，记录临床表现或实验室指标，而且发展到预防和降低严重事件的发生率，表现或实验室指标，而且发展到预防和降低严重事件的发生率，延长病人寿命，提高生活质量，以此来评定新疗法和新药物的延长病人寿命，提高生活质量，以此来评定新疗法和新药物的疗效疗效真理存在于简单的事实当中！真理存在于简单的事实当中！循证医学证据已成为临床决策的金标准循证医学证据已成为临床决策的金标准http://library.downstate.edu/EBM2/2100.htmMOST evidenceLEAST evidence证据金字塔证据金字塔Evidence Pyramid循证证据指导临床实践价值的力度循证证据指导临床实践价值的力度A1级：数个同质的级：数个同质的RCT（随机对照试验）的（随机对照试验）的荟萃分析荟萃分析或或系统评价系统评价A2级：单个的级：单个的随机、对照试验随机、对照试验，纳入病例数恰当，纳入病例数恰当B级级：：单单个个未未进进行行随随机机分分组组的的临临床床试试验验或或回回顾顾性性研研究究的的系系统评价统评价C级：级：开放性临床试验开放性临床试验D级：级：专家意见和文献综述专家意见和文献综述*Oxford Centre for Evidence-based Medicine: Levels of Evidence（（May 2001））    Wang JL，，Evidence Based Medicine （（2001 pp-197-200））循证医学评价疗效的等级水平循证医学评价疗效的等级水平临临床床终终点点硬硬终终点点全因死亡、冠心病死亡、心脑血管疾病死亡心肌梗死、卒中心绞痛、TIA、血管重建、外周血管病替代替代终终点点斑块、颈动脉中膜变化等生化指生化指标标LDL-C，CRP 等强强弱弱RCT硬终点最具指导价值硬终点最具指导价值ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECAPTUREGREACEPROVE IT他汀预防冠心病他汀预防冠心病替代终点可以提供有价值的信息，但临替代终点可以提供有价值的信息，但临床终点是指导临床实践的金标准床终点是指导临床实践的金标准Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the intervention's mechanisms of action, the primary goal should be to obtain direct evidence about the intervention's effect on safety measures and true clinical outcomes. 虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。

床终点的疗效和安全性Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 n循证医学的核心：循证证据循证医学的核心：循证证据n在循证证据的金字塔中，在循证证据的金字塔中，RCT和荟萃分析地位和荟萃分析地位最高，证据等级最高，证据等级A2和和A1n评价疗效的指标中临床终点是指导临床实践的评价疗效的指标中临床终点是指导临床实践的金标准金标准他汀的循证之路他汀的循证之路•针对特定的高危患者群，使他汀应用范围针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛更广泛– ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 •不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照   – 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率率和心血管事件发生率19944S                                           1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPS, LIPID1999GREACE2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDS, A to Z 2005TNTIDEAL  在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀防治冠心病他汀防治冠心病RCT推动指南不断更新推动指南不断更新20072010DUAAL证实了他汀的抗缺血作用证实了他汀的抗缺血作用2009ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURELPCI围术期强化他汀治疗的意义得到证实围术期强化他汀治疗的意义得到证实 终点事件终点事件一级预防一级预防稳定型冠心病稳定型冠心病急性冠脉综合征急性冠脉综合征卒中二级预防卒中二级预防立普妥立普妥®    ASCOT-LLA CARDSGREACE、、TNT 、、IDEALMIRACLPROVE ITARMYDA 系列系列NAPLES 系列系列SPARCL辛伐他汀辛伐他汀HPS4SA to Z (-) 无瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀    JUPITER无韩国ACS研究（40mg）无普伐他汀普伐他汀WOSCOPSALLHAT-LLT  (-) LIPID  CAREPACT (-) 无氟伐他汀氟伐他汀无LIPSFLORIDA (-) 无主要他汀类药物针对慢病管理人群的主要他汀类药物针对慢病管理人群的重要硬终点重要硬终点RCT 斑块研究斑块研究立普妥立普妥®   阻止斑块进展：REVERSAL逆转斑块：ASAP、ARBITER、ESTABLISH, TWINS稳定斑块：GAIN、ATROCAP辛伐他汀辛伐他汀阻止斑块进展：ENHANCE （80mg）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀   逆转斑块：METEOR （40mg）阻止斑块进展：ASTEROID（40mg）主要他汀类药物的斑块研究主要他汀类药物的斑块研究立普妥立普妥® 六项研究推动指南修改六项研究推动指南修改他汀已完成临床终点研究影响血脂指南更新的研究数目立普妥立普妥®1343  6* 1  0* 6项研究分别是项研究分别是ASCOT-LLA、、CARDS、、TNT、、IDEAL、、PROVE IT和和SPARCL，影响了，影响了NCEP、、AHA/ACC、、ADA、、NKF和和AHA/ASA指南的更新指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239    2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372    3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41    4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154    5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀立普妥立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙)的循证之路的循证之路“LDL-C     斑块斑块     CV事件事件”链链LDL-C动脉粥样硬化的动脉粥样硬化的启动启动因子之一因子之一斑块斑块一切心血管事件的一切心血管事件的根源根源CV事件事件内皮功能失调炎症/氧化斑块形成不稳定斑块破裂和血栓形成LDL-C斑块斑块事事 件件降低降低降低降低LDL-CLDL-C他汀稳定他汀稳定他汀稳定他汀稳定斑块证据斑块证据斑块证据斑块证据一级预防一级预防一级预防一级预防稳定型稳定型稳定型稳定型CHDCHDACSACS卒中卒中卒中卒中立普妥立普妥立普妥立普妥CURVESESTABLISH(+)REVERSAL(+)ASAP(+)ARBITER(+)GAIN(+)高血压人群高血压人群ASCOT（（+））糖尿病人群糖尿病人群CARDS（（+））GREACE（（+））ALLINCE（（+））TNT（（+））IDEAL（（+））MIRACL（（+））PROVE IT（（+））ARMYDA-ACS（（+）） ARMYDA-RECAPTURE（（+））NAPLES II（（+））SPARCL（（+））立普妥立普妥“证据链证据链”：贯穿生化、病理和临床：贯穿生化、病理和临床生化指标生化指标病理指标病理指标临床临床n立普妥立普妥 ® 临床疗效研究临床疗效研究n立普妥立普妥 ® 临床临床终点终点研究研究n立普妥立普妥 ® 替代替代临床临床终点终点/斑块斑块研究研究立普妥立普妥 ® 与辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、与辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀治疗原发性高胆固醇血症患者的剂量氟伐他汀治疗原发性高胆固醇血症患者的剂量疗效比较研究疗效比较研究(CURVES 研究研究））Comparative Dose Efficacy Study ofAtorvastatin Versus Simvastatin,Pravastatin, Lovastatin,and Fluvastatinin Patients With Hypercholesterolemia(The CURVES Study)多中心、随机、开放、平行对照多中心、随机、开放、平行对照CURVES CURVES 研究设计研究设计研究设计研究设计立普妥立普妥® 10–80 10–80 mgmg辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀 10–40  10–40 mgmg普伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀 10–40  10–40 mgmg洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀 20–80  20–80 mgmg氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀氟伐他汀 20–40  20–40 mgmg主要疗效指标主要疗效指标:n   血浆血浆 LDL-C 较基线值的下降较基线值的下降n   血浆血浆 LDL-C、、TG和和HDL-C 较较      基线值的基线值的变化百分比变化百分比8周周534例患者例患者n男性和女性男性和女性n高胆固醇血症高胆固醇血症nLDL-C≥ 160mg/dLnTG ≤ 400 mg/dLLaw MR. BMJ 2003:326;1-7瑞舒伐他汀中文产品说明书。

2006年12月版164项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组24,000人，安慰剂人，安慰剂组组14,000人根据瑞舒伐他汀中文产品说明书，中国批准最大使用剂量为根据瑞舒伐他汀中文产品说明书，中国批准最大使用剂量为20mg/天剂量剂量立普妥立普妥®辛伐他辛伐他汀汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg37%27%21%20%15%43%20mg43%32%29%24%21%48%40mg49%37%37%29%27%80mg55%42%45%33%现有中国上市他汀降现有中国上市他汀降LDL-C 幅度幅度:立普妥降立普妥降LDL-C疗效最强疗效最强n立普妥立普妥 ® 临床疗效研究临床疗效研究n立普妥立普妥 ® 临床临床终点终点研究研究n立普妥立普妥 ® 替代替代临床临床终点终点/斑块斑块研究研究立普妥立普妥®研究的患者群广泛研究的患者群广泛立普妥剂量立普妥剂量高血压高血压糖尿病糖尿病稳定型稳定型CHD急性冠脉综合征急性冠脉综合征卒中卒中80mgIDEALTNTMIRACLPROVE ITNAPLESIISPARCL40mgARMYDA-ACSARMYDAR-ECAPTURE20mgGREACE*10mgASCOT-LLACARDS注：平均剂量注：平均剂量24mg/日，红色所示为阳性药物对照研究日，红色所示为阳性药物对照研究SPARCL 是迄今为止唯一对卒中二级预防的他汀临床终点研究是迄今为止唯一对卒中二级预防的他汀临床终点研究6稳定型冠心病患者稳定型冠心病患者立普妥立普妥®强化降脂治疗强化降脂治疗TNTIDEALGREACE希腊萨洛尼卡希腊萨洛尼卡希腊萨洛尼卡希腊萨洛尼卡Aristotelian Aristotelian 大学大学大学大学，，，，Hippocration Hippocration 医院医院医院医院内科学系二部，心脏科，动脉硬化研究室内科学系二部，心脏科，动脉硬化研究室内科学系二部，心脏科，动脉硬化研究室内科学系二部，心脏科，动脉硬化研究室独立、前瞻、 随机、开放、以治疗为目的，使用立普妥® 进行冠心病二级预防的研究GREACE 研究是一项不受任何资助影响的独立研研究是一项不受任何资助影响的独立研究，不涉及制药行业。

究，不涉及制药行业Αthyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228. 首席研究者首席研究者Vasilios Athyros, MDThe GREek Atorvastatin and Coronary heart-disease Evaluation研究目的研究目的n比较冠心病二级预防的两种治疗方案：比较冠心病二级预防的两种治疗方案：标准化治疗（使用立普妥标准化治疗（使用立普妥®并达到并达到NCEP目标）目标）和常规和常规治疗n评价立普妥评价立普妥®降低降低LDL-C至至NCEP (ATP II) 目标值目标值( 100 mg/dL [ 2.59 mmol/L]) 对预防再发冠脉事件对预防再发冠脉事件的效果Αthyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.开始入选患者开始入选患者 1998年年1月月 停止入选患者停止入选患者 1999年年11月月结束研究结束研究 2001年年12月月平平平平   均均均均   随随随随   访访访访   3 3 年年年年标准化治疗标准化治疗 (n=800)立普妥立普妥® 10-80 mg/d目标目标: LDL-C  100 mg/dL 常规治疗常规治疗 (n=800)Αthyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228资料备查，资料备查，VG Athyros。

研究设计研究设计入选标准入选标准:•既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有1支冠支冠状动脉狭窄状动脉狭窄 >70%•患者年龄患者年龄 <75 岁岁•经经6周饮食治疗周饮食治疗(NCEP/AHA 第第2步饮食方案步饮食方案) 后，后，LDL-C >100 mg/dL (>2.59 mmol/L)且甘油三酯且甘油三酯<400 mg/dL (<4.52 mmol/L)排除标准排除标准:•肝肾功能不全肝肾功能不全•既往使用降脂药物既往使用降脂药物1600名冠心病患者名冠心病患者研究终点研究终点n主要终点主要终点u总死亡率总死亡率u冠脉死亡率冠脉死亡率u冠脉致残率冠脉致残率 （非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛、（非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛、 PTCA/CABG、充血性心力衰竭）、充血性心力衰竭）u卒中卒中n次级终点次级终点u立普妥立普妥®对血脂的长期作用对血脂的长期作用u立普妥立普妥®治疗的不良事件治疗的不良事件u立普妥立普妥®的成本效益比的成本效益比Αthyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.血脂的平均百分比变化血脂的平均百分比变化*P<0.0001，†P=0.0028，平均立普妥®剂量：24 mg/天* ** ** ** ** *† †与基础值相比的平均变化与基础值相比的平均变化 % Αthyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.-4-36-5-46-3-3127-3-32-6-44-60-50-40-30-20-10010总胆固醇总胆固醇LDL-CTGHDL-CVLDL-C非非HDL-C常规治疗常规治疗标准化治疗标准化治疗标准化治疗组标准化治疗组:n95% 患者达到患者达到NCEP LDL-C目标目标n97% 达到达到 NCEP 非非HDL-C目标目标n98% 在整个研究过程中坚持立普妥在整个研究过程中坚持立普妥®治疗治疗n平均立普妥平均立普妥®剂量剂量: 24 mg/d常规治疗组常规治疗组:n3% 患者达到患者达到NCEP LDL-C目标目标n无患者达到无患者达到NCEP 非非HDL-C目标目标n14% 在整个研究过程中坚持降脂治疗在整个研究过程中坚持降脂治疗达到达到NCEP目标的情况目标的情况Αthyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.主要终点相对危险的降低Αthyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.% 降低降低P=0.0021 P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100总死亡率总死亡率冠脉死亡率冠脉死亡率非致死性心梗非致死性心梗不稳定心绞痛不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心衰充血性心衰卒中卒中研究结论研究结论n立普妥立普妥®标准化治疗（积极治疗标准化治疗（积极治疗, 平均剂量平均剂量 24 mg/天）有助天）有助于于达标达标（伴高胆固醇血症的冠心病患者（伴高胆固醇血症的冠心病患者95%达到达到NCEP治治疗目标），并疗目标），并显著降低心血管发病率、冠脉死亡率、中风显著降低心血管发病率、冠脉死亡率、中风和总死亡的危险和总死亡的危险（（43~59%）。

n立普妥立普妥®治疗治疗耐受性好，成本效益比高耐受性好，成本效益比高n提示临床医生应常规给予冠心病患者他汀药物，并应调整提示临床医生应常规给予冠心病患者他汀药物，并应调整剂量以达到治疗目标剂量以达到治疗目标Αthyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.GREACE要点要点n立普妥立普妥®冠心病二级预防研究，冠心病二级预防研究，平均剂量平均剂量24mg，随访，随访3年年n显著降低总死亡率、心血管死亡率和各主要心血管事件显著降低总死亡率、心血管死亡率和各主要心血管事件n冠心病患者冠心病患者降脂达标降脂达标可显著获益可显著获益Treating to New Targets稳定型冠心病患者立普妥稳定型冠心病患者立普妥®强化降脂治疗强化降脂治疗TNT研究研究 TNT:研究目的研究目的nTNT研究是评估降脂治疗新目标的第一个前瞻性、研究是评估降脂治疗新目标的第一个前瞻性、  随机临床研究随机临床研究n旨在评估：将稳定型冠心病患者的旨在评估：将稳定型冠心病患者的LDL-C降至远降至远 低于低于100mg/dL(2.6mmol/L)时的疗效和安全性时的疗效和安全性TNT: Treating to New Targetsn＝＝5006n入选患者入选患者n有有CHD病史病史nLDL-C: 130-250 mg/dL (3.4-6.5 mmol/L)nTG  600 mg/dL ( 6.8 mmol/L)主要疗效分析主要疗效分析n到首次发生严重心血管事件的时间：到首次发生严重心血管事件的时间：ª冠心病死亡冠心病死亡ª非致死性非手术相关性心梗非致死性非手术相关性心梗ª心脏骤停复苏心脏骤停复苏ª致死或非致死性脑卒中致死或非致死性脑卒中立普妥立普妥® 10mg立普妥立普妥® 10mgLDL-C目标：目标：100mg/dL(2.6mmol/L)立普妥立普妥® 80mgLDL-C目标：目标： 75mg/dL(1.9mmol/L)双盲期双盲期n＝＝10,001筛选和洗脱期筛选和洗脱期n＝＝18,469开放导入期开放导入期n＝＝15,464基线基线1－－8周周8周周中位随访时间：中位随访时间：4.9年年n＝＝4995LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.结束结束筛查筛查031224364860406080100120140160月月LDL-C (mg/dL)200立普妥立普妥® 10 mg (n=5006)立普妥立普妥® 80 mg (n=4995)TNT 研究研究 LDL- C的降低：的降低：101 vs. 77La Rosa NEJM 2005; 35222%TNT主要终点降低主要终点降低22%LaRosa NEJM 2005 3520.150.100.050.00主要心血管事件（主要心血管事件（%））0123456HR=0.78 (0.69-0.89)P<0.00110mg立普妥立普妥®80mg立普妥立普妥®年年致死或非致死性脑卒中致死或非致死性脑卒中 (%)年年TNT: 致死和非致死性卒中降低致死和非致死性卒中降低25%LaRosa NEJM 20050.040.030.010.000123456HR=0.75 (0.59-0.96)P=0.0020.0280mg立普妥立普妥®10mg立普妥立普妥®25%主要疗效分析和次要疗效分析主要疗效分析和次要疗效分析主要疗效分析主要疗效分析     主要心血管事件u冠心病死亡冠心病死亡u非致死性、非手术相关性心梗非致死性、非手术相关性心梗u心脏骤停复苏心脏骤停复苏u致死或非致死性卒中致死或非致死性卒中次要疗效分析次要疗效分析     任何心血管事件任何心血管事件u主要冠脉事件主要冠脉事件u任何冠脉事件任何冠脉事件u脑血管事件脑血管事件u因充血性心衰住院治疗因充血性心衰住院治疗u外周动脉疾病外周动脉疾病     全因死亡率全因死亡率0.511.5立普妥®80mg更好立普妥® 10mg更好HR0.780.800.780.960.75P值值<0.0010.090.0040.890.020.810.800.790.770.740.971.01<0.0010.002<0.0010.0070.010.760.92LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352要点要点nTNT研究是第一个用于评估稳定性冠心病患者将研究是第一个用于评估稳定性冠心病患者将LDL-C降至降至远低于远低于100mg/dL(2.6mmol/L)时的临床获益的随机化试验时的临床获益的随机化试验n在大多数在大多数CHD相关疾病的终点上，立普妥相关疾病的终点上，立普妥®80mg都显示出比都显示出比10mg更更显著的临床获益显著的临床获益(>20％％)：：u主要终点、次要终点均取得阳性结果主要终点、次要终点均取得阳性结果u主要心血管事件的联合终点上，立普妥主要心血管事件的联合终点上，立普妥®80mg组比组比10mg组显著组显著降低降低22％％u立普妥立普妥®80mg组比组比10mg组的脑卒中危险显著降低组的脑卒中危险显著降低25％％u增加了立普妥增加了立普妥® 80mg安全性的证据安全性的证据将将LDL-C降至远低于降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)仍可显著获益仍可显著获益4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S = 他汀治疗他汀治疗 P = 安慰剂治疗安慰剂治疗发生发生CHD事件的患者比例％事件的患者比例％TNT：：立普妥立普妥® 80 mgTNT：：立普妥立普妥® 10 mg辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥®ScreeningTNTTNTLDL-C, mg/dL (mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)强化降脂强化降脂 终点事件降低更多终点事件降低更多IDEAL研究研究Incremental Decrease In End Points Through Aggressive Lipid Lowering125 125 mg/dLmg/dL从从4S到到IDEAL：：IDEAL基线基线LDL-C水平与水平与4S研究的终点水平一致研究的终点水平一致 5.4 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg安慰剂安慰剂4,444 名名CHD患者患者未接受他汀治疗未接受他汀治疗190 mg/dL190 mg/dL LDL-CLDL-CThe Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.  Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al.Am J Cardiol.  2004;94:720-724.4S研究研究4S: LDL-C 的下降对冠脉事件和总死亡的作用的下降对冠脉事件和总死亡的作用4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P<0.00001.†95% CI: -27 to -54. ‡P=0.003.-25-358-42 †-30 ‡-34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% 男性男性, 19% 女性女性年龄年龄: 35-70 岁岁TC平均基线平均基线: 261 mg/dLLDL-C平均基线平均基线: 188 mg/dL研究期限研究期限: 5 年年治疗治疗:舒降之舒降之20-40 mg/天天TCLDL-CHDL-C非致死性非致死性心梗和冠心梗和冠心病死亡心病死亡冠心病冠心病死亡死亡全因全因死亡死亡%*LDL-C 降低降低1.7mmol/L,主要血管事件下降主要血管事件下降1/3生存率生存率-根据第根据第1年治疗达到的年治疗达到的LDL值值0.000.800.850.900.951.00012345678随访年期随访年期第第1年的年的LDL<100mg/dl第第1年的年的LDL100-125mg/dl第第1年的年的LDL>125mg/dl安慰剂安慰剂舒降之（辛伐他汀）舒降之（辛伐他汀）生存率生存率125 125 mg/dLmg/dLIDEAL从从4S到到IDEAL：：IDEAL基线基线LDL-C水平与水平与4S研究的终点水平一致研究的终点水平一致 ~5.5 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg立普妥立普妥® 80 mg8,888 名患者名患者77% 已已接受他汀接受他汀治疗治疗?mg/dL?mg/dLLDL-CLDL-C5.4 年年辛伐他汀辛伐他汀 20/40 mg安慰剂安慰剂4,444 名患者名患者未接受他未接受他汀治疗汀治疗190 mg/dL190 mg/dLLDL-CLDL-CThe Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.  Lancet. 1994;344:1383-1389; Pedersen TR et al.Am J Cardiol.  2004;94:720-724.4S122122 mg/dL mg/dL8,888 名患者计划随访计划随访5.5年年立普妥立普妥® 80 mg/天天辛伐他汀辛伐他汀 20 mg/天天(需要时剂量可调到需要时剂量可调到40mg)IDEAL: 强化降脂进一步降低终点事件强化降脂进一步降低终点事件n来自斯堪的那维亚和荷来自斯堪的那维亚和荷兰的兰的190个研究中心个研究中心n确诊为确诊为 CHD的患者的患者n既往曾因既往曾因MI住院，并适住院，并适合他汀治疗合他汀治疗主要终点主要终点n主要冠心病事件（冠心主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏梗死，心脏骤停复苏 ））次要终点次要终点n主要心血管事件主要心血管事件n所有冠心病事件所有冠心病事件n所有心血管事件所有心血管事件Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724前瞻性随机开放盲终点（前瞻性随机开放盲终点（PROBE）） 两组两组LDL-C变化变化104mg/dL vs. 81mg/dLPedersen TR et al.  JAMA.  2005;294:2437-2445.07080901001101201301212345LDL-C (mg/dL)立普妥立普妥®辛伐他汀辛伐他汀01.82.02.32.62.83.13.4LDL-C (mmol/L)年年周周1年后平均年后平均 LDL-C = 102 mg/dL (2.6 mmol/L)治疗期间平均治疗期间平均LDL-C = 104 mg/dL (2.7 mmol/L)1年后平均年后平均LDL-C = 79 mg/dL (2.0 mmol/L)治疗期间平均治疗期间平均LDL-C = 81 mg/dL (2.1 mmol/L)01234504812辛伐他汀辛伐他汀立普妥立普妥®HR = 0.89, P=0.07 Reproduced from Pedersen TR et al.  JAMA.  2005;294:2437-2445, with permission.主要终点：主要终点：主要冠脉事件有进一步降低的趋势，主要冠脉事件有进一步降低的趋势， P=0.0711% P=0.07主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏时间(年)累积风险(%) 0123450246810HR = 0.83, P=0.02辛伐他汀辛伐他汀立普妥立普妥® Reproduced from Pedersen TR et al.  JAMA.  2005;294:2437-2445, with permission.次要终点：次要终点：非致死性心肌梗死显著降低非致死性心肌梗死显著降低 ，， P=0.0217%时间(年)累积危险累积危险(%)P=0.02 0123450481216HR = 0.87, P=0.02辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al.  JAMA.  2005;294:2437-2445, with permission.次要终点：次要终点：主要心血管事件显著降低，主要心血管事件显著降低， P=0.0213% 累积危险累积危险(%)主要心血管事件：主要冠脉事件＋脑卒中时间(年)P=0.02立普妥立普妥®012345010203040HR = 0.84, P<.001辛伐他汀辛伐他汀 Reproduced from Pedersen TR et al.  JAMA.  2005;294:2437-2445, with permission.次要终点：次要终点：所有冠心病事件显著降低，所有冠心病事件显著降低， P<0.00116%累积危险累积危险(%)时间(年)所有冠心病事件：主要冠脉事件＋冠脉血运重建＋不稳定心绞痛住院 P<0.001立普妥立普妥®012345010203040HR = 0.84, P<.001 辛伐他汀辛伐他汀Reproduced from Pedersen TR et al.  JAMA.  2005;294:2437-2445, with permission.次要终点：次要终点：所有心血管事件显著降低，所有心血管事件显著降低， P<0.00116% 累积危险累积危险(%)时间(年)所有心血管事件：所有冠心病事件＋脑卒中＋充血性心衰住院＋外周动脉疾病P<0.001立普妥立普妥®IDEAL 是第一个更接近是第一个更接近“临床实践临床实践”的他汀研究的他汀研究n前瞻、随机、开放、盲终点（前瞻、随机、开放、盲终点（PROBE ）设计与临床实践更）设计与临床实践更相似，研究的结果更适用于临床工作相似，研究的结果更适用于临床工作 n唯一没有导入唯一没有导入/洗脱期的他汀二级预防研究洗脱期的他汀二级预防研究n更少的排除标准更少的排除标准: •90% 参加筛选的患者都被随机化入组到参加筛选的患者都被随机化入组到IDEAL 研究中研究中n随机化前，更高的他汀服用率－－随机化前，更高的他汀服用率－－77% n更多的患者同时服用心血管活性药物，如阿司匹林，更多的患者同时服用心血管活性药物，如阿司匹林， β阻滞阻滞剂以及其它抗高血压药物剂以及其它抗高血压药物•反映了反映了4S研究发表后的研究发表后的10余年，余年，CHD的治疗已明显改善的治疗已明显改善Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724.近期强化他汀治疗研究主要终点的对比近期强化他汀治疗研究主要终点的对比研究名称研究名称主要终点主要终点PROVE IT死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、卒中死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、卒中或血运重建或血运重建A to Z心血管死亡、非致死性心梗、心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中再次住院和卒中TNT冠心病死亡、非致死性且非手术相关性心梗、心脏冠心病死亡、非致死性且非手术相关性心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性脑卒中骤停复苏、致死或非致死性脑卒中IDEAL冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏如果采用其他他汀强化治疗研究的主要终点如果采用其他他汀强化治疗研究的主要终点来分析来分析IDEAL研究的结果研究的结果n如采用如采用TNT研究的主要终点，纳入卒中，则降低研究的主要终点，纳入卒中，则降低13%   （（P=0.02）；）；n如采用如采用PROVE IT研究的终点，总心血管事件（包括血运重建），研究的终点，总心血管事件（包括血运重建），则降低则降低16%（（P<0.001），与），与PROVE IT 的结果完全一致的结果完全一致Cannon CP, JAMA, 2005; 294: 2492-2494IDEAL结果与结果与TNT一致一致*主要心血管事件主要心血管事件 = CHD死亡死亡, 非致死非致死MI, 心脏骤停复苏，致死和非致死脑卒中心脏骤停复苏，致死和非致死脑卒中 年年主要心血管事件累积风险主要心血管事件累积风险 (%)0123450481216HR = 0.87, P=.02辛伐他汀辛伐他汀20 mg to 40 mg立普妥立普妥® 80 mgHR = 0.78, P<.0010510150123456                                   年年22%RRR13%RRRAtorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from LaRosa JC et al.  N Engl J Med.  2005;352:1425-1435, with permission.Reproduced from Pedersen TR et al.  JAMA.  2005;294:2437-2445, with permission.主要心血管事件累积风险主要心血管事件累积风险 (%)IDEAL 次要终点次要终点*TNT 主要终点主要终点*立普妥立普妥® 80 mg立普妥立普妥® 10 mgIDEAL 结果与结果与 PROVE IT一致一致Atorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from Cannon CP et al.  N Engl J Med.  2004;350:1495-1504, with permission.Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA.  2005;294:2437-2445, with permission.年年所有冠心病累积风险所有冠心病累积风险 (%)012345010203040HR = 0.84, P<.001辛伐他汀辛伐他汀 20 mg to 40 mg30051015202536912151821242730月月0HR = 0.84, P=.005死亡或主要心血管事件死亡或主要心血管事件 (%)普伐他汀普伐他汀 40 mg16%RRR16%RRR*所有所有CHD事件事件 = 主要冠脉事件，血管重建术，主要冠脉事件，血管重建术，不稳定心绞痛住院不稳定心绞痛住院**总死亡率总死亡率, MI, 血管重建术，不稳定心绞痛血管重建术，不稳定心绞痛住院，卒中住院，卒中IDEAL 次要终点次要终点*PROVET IT 主要终点主要终点**立普妥立普妥® 80 mg立普妥立普妥® 80 mgPedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.非致死性非致死性 MI所有冠脉事件所有冠脉事件主要冠脉事件主要冠脉事件4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂34%4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂 37%4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂 27%IDEAL：：立普妥立普妥®强化治疗临床获益超越强化治疗临床获益超越4S的常规治疗的常规治疗所有心血管所有心血管事件事件4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂 26%血管重建术血管重建术4S常规治疗常规治疗 vs. 安慰剂安慰剂 37%立普妥立普妥®强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗11%(P=0.07)立普妥立普妥®强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗17%(P=0.02)立普妥立普妥®强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗16%(P<0.001)立普妥立普妥®强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗16%(P<0.001)立普妥立普妥®强化治疗强化治疗 vs.4S 标准治疗标准治疗23%(P<0.001)IDEAL：研究结论：研究结论n在已有心肌梗死的患者，强化降低在已有心肌梗死的患者，强化降低LDL-C尽管没有尽管没有使主要冠脉事件的降低达到统计学意义使主要冠脉事件的降低达到统计学意义(P=0.07)，，但确实显著降低了各次要终点和非致死性心肌梗死。

但确实显著降低了各次要终点和非致死性心肌梗死心血管死亡率和总死亡率无差异心血管死亡率和总死亡率无差异n已有心肌梗死患者强化降低已有心肌梗死患者强化降低LDL-C可获益，同时不可获益，同时不会增加非心血管死亡或其它严重不良反应会增加非心血管死亡或其它严重不良反应Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.IDEAL要点要点nIDEAL挑战经典成功nIDEAL 研究再次证实TNT、PROVE-IT的结论：立普妥®强化他汀治疗比“常规治疗”使冠心病患者获益更多nIDEAL再次证实立普妥®最高剂量80mg的安全性nIDEAL与TNT将进一步促进血脂指南的修订立普妥立普妥® 六项研究推动指南修改六项研究推动指南修改他汀已完成临床终点研究影响血脂指南更新的研究数目立普妥立普妥®1343  6* 1  0* 6项研究分别是项研究分别是ASCOT-LLA、、CARDS、、TNT、、IDEAL、、PROVE IT和和SPARCL，影响了，影响了NCEP、、AHA/ACC、、ADA、、NKF和和AHA/ASA指南的更新指南的更新1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239    2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372    3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41    4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154    5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀立普妥主要竞争产品研究立普妥主要竞争产品研究辛伐他汀：辛伐他汀：4S                  HPS                  A to Z4S: LDL-C 的下降对冠脉事件和总死亡的作用的下降对冠脉事件和总死亡的作用4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.*P<0.00001.†95% CI: -27 to -54. ‡P=0.003.-25-358-42 †-30 ‡-34-45-40-35-30-25-20-15-10-50510病例病例:4,444 (81% 男性男性, 19% 女性女性年龄年龄: 35-70 岁岁TC平均基线平均基线: 261 mg/dLLDL-C平均基线平均基线: 188 mg/dL研究期限研究期限: 5 年年治疗治疗:舒降之舒降之20-40 mg/天天TCLDL-CHDL-C非致死性非致死性心梗和冠心梗和冠心病死亡心病死亡冠心病冠心病死亡死亡全因全因死亡死亡%*LDL-C 降低降低1.7mmol/L,主要血管事件下降主要血管事件下降1/3生存率生存率-根据第根据第1年治疗达到的年治疗达到的LDL值值0.000.800.850.900.951.00012345678随访年期随访年期第第1年的年的LDL<100mg/dl第第1年的年的LDL100-125mg/dl第第1年的年的LDL100>125mg/dl安慰剂安慰剂舒降之（辛伐他汀）舒降之（辛伐他汀）生存率生存率n20,536 名高危患者名高危患者摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22; MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741; HPS Group communication.心脏保护研究心脏保护研究 (HPS)高危人群分布高危人群分布冠心病冠心病7,414糖尿病糖尿病2,912其它血管疾病其它血管疾病3,1681,9811,0703,991周围血管疾病周围血管疾病=6,748卒中卒中=3,280治疗中的治疗中的高血压患者高血压患者= 8,457DM=5,963CHD=13,386HPS 入组病人更接近临床病人入组病人更接近临床病人*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each  subdivisionAdapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.HPS -心脏保护研究心脏保护研究辛伐他汀治疗对辛伐他汀治疗对特定原因死亡的作用特定原因死亡的作用    舒降之舒降之安慰剂安慰剂更好更好更好更好降低降低17%, p<0.0001p=NS降低降低13%, p=0.0003死亡原因死亡原因血管事件血管事件冠脉     其他血管非血管事件非血管事件所有原因所有原因0.40.6 0.81.0 1.21.4危险性比值和危险性比值和95%可信区间可信区间舒降之舒降之40mg降低总死亡降低总死亡13%，冠脉死亡，冠脉死亡17%20042004年年8 8月月ESCESC会议上会议上公布了公布了A to ZA to Z研究研究Z Z部分的结果部分的结果n支持高危患者强化降脂支持高危患者强化降脂n不同他汀的强化降脂疗效和安全性可能存有差异不同他汀的强化降脂疗效和安全性可能存有差异研究设计研究设计主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、ACSACS再次住院和卒中的联合终点再次住院和卒中的联合终点再次住院和卒中的联合终点再次住院和卒中的联合终点   辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀40mg/40mg/日日日日安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂4个月个月辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀80mg/80mg/日日日日辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀20mg/20mg/日日日日de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316非强化治疗组（非强化治疗组（N=2232N=2232））））1个月个月强化治疗组（强化治疗组（N=2265N=2265））））症状出现后症状出现后平均平均3.7天天随机分组随机分组ACS患者患者N=4497共随访共随访6－－24个月个月主要终点未达显著性，但有趋势（降低主要终点未达显著性，但有趋势（降低11％）％）0152010504812162024累积事件发生率（％）HR=0.89（（95％％CI，，0.76-1.04）；）；P=0.14安慰剂＋辛伐他汀20mg/天辛伐他汀40/80mg/天de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316时间时间(月月)A to Z研究中不良事件发生率研究中不良事件发生率不良事件例数/总人数（％）安慰剂＋辛伐他汀20mg/日辛伐他汀40或80mg/日AST或ALT>3倍ULN*8/2068（0.4）19/2132（0.9）肌病&1/2230（0.04）9/2263（0.4）横纹肌溶解#0/2230（0）3/2230（0.1）因肌肉相关不良反应而停药34/2230（1.5）41/2263（1.8）*连续连续2次测量，次测量， & CK>10倍倍ULN，同时有肌病相关症状，，同时有肌病相关症状，＃＃CK>10,000U/L，且达到横纹肌溶解诊断标准，且达到横纹肌溶解诊断标准de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292:1307-1316SEARCHSEARCH研究：研究： 辛伐他汀辛伐他汀20mg/天天 对比对比 辛伐他汀辛伐他汀80mg/天天主要血管主要血管事件事件6%P=0.1Data on MSD File.SEARCHSEARCH0.9%0.2%0.02%0%对急性冠脉综合征患者对急性冠脉综合征患者强化降脂研究的比较强化降脂研究的比较A to Z MIRACL PROVE IT进入随机分组的患者数进入随机分组的患者数449730864162对照组间对照组间LDL-C降低差值降低差值(mg/dl)        研究早期研究早期*626333        研究后期研究后期15NA28对照组间对照组间C-RP降低差值（％）降低差值（％）173438事件降低（％）事件降低（％）        研究早期研究早期  0 *16 *18^        研究后期研究后期&11NA16肌病事件肌病事件＃＃900*随机分组后120天测量， ^随机分组后90天测量， &研究结束时测量， ＃CK升高超过10倍正常上限Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367FDAFDA关于舒降之的安全性声明关于舒降之的安全性声明服用大剂量降胆固醇药物舒降之（辛伐他汀）服用大剂量降胆固醇药物舒降之（辛伐他汀）80mg的患者的患者与服用与服用低剂量辛伐他汀低剂量辛伐他汀和和其它他汀类药物其它他汀类药物的患者相比，肌肉的患者相比，肌肉损伤风险增加。

损伤风险增加FDA药物安全委员安全性声明药物安全委员安全性声明(2010-03-19) 不同剂量他汀骨不同剂量他汀骨骼肌不良事件发骼肌不良事件发生率生率  1 J Am Coll Cardiol 2007;49:1753–622     Drug Saf 2010; 33 (3): 171-187辛伐他汀辛伐他汀80mg/日应用有日应用有肌病风险升高的报道，肌病风险升高的报道，而而阿托伐他汀阿托伐他汀80mg则没有其他证据其他证据新发他汀研究总结新发他汀研究总结n4S研究研究 ：：IDEAL的前身的前身nHPS研究：高危患者大集合研究：高危患者大集合nA to Z, SEARCH：：                  80mg辛伐他汀风险获益比堪忧辛伐他汀风险获益比堪忧ACS: 更早他汀治疗能否获益？更早他汀治疗能否获益？更强治疗比常规治疗能否进一步获益？更强治疗比常规治疗能否进一步获益？MIRACLPROVE ITARMYDA-ACS在急性冠脉综合征中在急性冠脉综合征中立普妥对早期再发缺血性事件的作用立普妥对早期再发缺血性事件的作用— MIRACL 研究研究Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes The MIRACL StudyMIRACL研究目的研究目的n评估使用立普妥评估使用立普妥®80mg/天对不稳定型心天对不稳定型心绞痛或非绞痛或非Q波急性心梗的患者，进行波急性心梗的患者，进行早期、早期、快速、强化快速、强化的降胆固醇治疗能否减少早的降胆固醇治疗能否减少早期缺血事件的复发期缺血事件的复发MIRACL试验设计试验设计立普妥立普妥®80 mg/天天n患者有不稳定性患者有不稳定性       心绞痛或非心绞痛或非Q波急波急 性心肌梗死性心肌梗死  n入院后入院后24-96小时小时  内随机分组内随机分组3086例患者例患者常规治疗及安慰剂常规治疗及安慰剂随访随访16周周主要终点主要终点:第一次出现心脏事件的时间第一次出现心脏事件的时间（复合终点：致死（复合终点：致死/非致死非致死MI，心绞痛加重住院），心绞痛加重住院）Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.MIRACL研究结果研究结果*基线基线6 周周治疗终点治疗终点*P<0.0001 在第6和16周与安慰剂相比060120180240LDL-C（（mg/dl））*立普妥立普妥®80mg安慰剂安慰剂LDL-C自基线值变化自基线值变化: 135 vs. 72时间时间 (周周)Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.MIRACL研究结果研究结果P=0.048立普妥立普妥® 80mg安慰剂安慰剂0510150481216时间时间 (周周)累积事件发生率（％）累积事件发生率（％）主要终点事件发生率主要终点事件发生率降低降低16%Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.MIRACL研究要点研究要点n第一个第一个显示显示ACS早期早期、、强化强化他汀治疗显著获益他汀治疗显著获益的证据的证据n更早降低事件：立普妥更早降低事件：立普妥®80mg早期、强化治疗早期、强化治疗仅仅4个月个月即可显著降低即可显著降低ACS患者心血管事件患者心血管事件Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22)  普伐他汀普伐他汀 或立普妥或立普妥® 疗效评估及抗感染治疗疗效评估及抗感染治疗(TIMI 22)Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350PROVE IT研究背景研究背景n n使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但但LDL-CLDL-C降低的最佳水平降低的最佳水平仍未有定论仍未有定论n n由施贵宝和三共公司赞助由施贵宝和三共公司赞助n n按照原设计，按照原设计，是非劣效（是非劣效（noninferioritynoninferiority）试验）试验，目的在于证，目的在于证明普伐他汀明普伐他汀40mg40mg不比立普妥不比立普妥80mg80mg差。

差n n第一项在临床终点上第一项在临床终点上两个他汀直接对比两个他汀直接对比（（head-to-headhead-to-head））的研究的研究   PROVE IT研究目的研究目的n急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？n强效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至95mg/dL）带来更显著临床获益？PROVE IT试验设计试验设计ACS稳定后稳定后10天内患者（天内患者（N=4162），），TC≤ 240mg/dl2×2因子随机化因子随机化 N=4000普伐他汀普伐他汀每日每日40mg立普妥立普妥®汀汀每日每日80mg15±5天后随访调查天后随访调查加替沙星加替沙星400mg/天天×10天天/月月 加替沙星加替沙星400mg/天天×10天天/月月安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂ASA+标准治疗标准治疗第第30天随访调查，其后每四个月随访调查，天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少平均随访两年，最少18个月个月主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点Christopher P.C annon,et al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.49％％22％％120100PROVE IT研究结果研究结果Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10LDL-C（（mg/dl））随访时间随访时间基线基线30天天4个月个月8个月个月16个月个月研究结束研究结束立普妥立普妥® 80mg 平均降至平均降至  62mg/dL 普伐他汀普伐他汀40mg平均降至平均降至 95mg/dLP<0.001 80604020PROVE IT研究结果研究结果0死亡或主要心血管事件（％）死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730随访月数随访月数P=0.005立普妥立普妥® 80mg   普伐他汀普伐他汀40mgChristopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.主要终点事件发生率主要终点事件发生率降低降低16%PROVE IT研究结果研究结果30天天90天天180天天随访结束随访结束风险降低（风险降低（RR））17％％18％％14％％16％％0.50.751.01.251.5立普妥立普妥® 80mg更好更好普伐他汀普伐他汀40mg更好更好Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.立普妥立普妥®强效降脂在强效降脂在30天时即可出现临床获益天时即可出现临床获益强效降脂安全性同样出色强效降脂安全性同样出色Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10PROVE IT研究安全性研究安全性立普妥立普妥® 80mg普伐他汀普伐他汀40mgP值值ALT≥ 3倍正常上限倍正常上限*3.3%1.1%<0.001因肝酶升高和其他不良反应因肝酶升高和其他不良反应药物减量药物减量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛因肌痛/CK升高停止治疗升高停止治疗3.3%2.7%0.23*他汀类药物肝酶增高为剂量依赖型，剂量增加，肝酶增高的比例增加Pasternak RC,et al. JACC 2002;40:567-72PROVE IT结论结论n n与标准降脂治疗（普伐他汀与标准降脂治疗（普伐他汀40mg/40mg/日）相比，对近期有急日）相比，对近期有急性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗（立普妥性冠脉综合征的患者进行他汀强化降脂治疗（立普妥®®   80mg/80mg/日），能更好地预防死亡和主要心血管事件的发生。

日），能更好地预防死亡和主要心血管事件的发生n n早期、持续地降低早期、持续地降低LDL-CLDL-C至显著低于目前治疗目标值的水至显著低于目前治疗目标值的水平平（立普妥（立普妥®®组：组：   LDL-CLDL-C中位数水平降至中位数水平降至62mg/dl 62mg/dl ））能使这能使这些患者获益些患者获益n n立普妥立普妥®®强效降脂在强效降脂在治疗早期（治疗早期（3030天）即显示获益天）即显示获益n n   80mg80mg立普妥立普妥®®治疗将治疗将LDL-CLDL-C降至明显低于降至明显低于AVERTAVERT、、MIRACLMIRACL和和REVERSALREVERSAL试验的水平，效果快而明显，且未试验的水平，效果快而明显，且未见安全性问题见安全性问题ACS研究要点研究要点n唯一性：唯一性：只有只有立普妥立普妥®的研究得到了显著的研究得到了显著益处益处n更更早早降低事件：曲线分离数月降低事件：曲线分离数月n强化：强化：<70mg/dL，幅度，幅度>40%•立普妥立普妥®常用剂量常用剂量20-40mg/日日n早期早期n长期：长期：•如无不良反应，高剂量不用减量如无不良反应，高剂量不用减量立普妥立普妥® ：更：更早早降低心血管事件降低心血管事件MIRACL：立普妥：立普妥®强化治疗强化治疗ACS患者患者16周即可显著周即可显著降低心血管事件降低心血管事件MIRACLA-to-Z10051502314 (月月)主要终点发生率主要终点发生率(％％)安慰剂安慰剂(n=1548)立普妥立普妥® 80 mg(n=1538)P=.048100502314 (月月)安慰剂安慰剂(n=2232)辛伐他汀辛伐他汀 40 mg/80mg(n=2265)8.2%8.1%P=NS主要终点发生率主要终点发生率(％％)主要终点：死亡、急性心梗、主要终点：死亡、急性心梗、卒中、不稳定心绞痛卒中、不稳定心绞痛主要终点：死亡、急性心梗、主要终点：死亡、急性心梗、心脏停搏、不稳定心绞痛心脏停搏、不稳定心绞痛Schwartz and Olsson.  Am J Cardiol.  2005;96(suppl):45F.16%他汀获益究竟能多他汀获益究竟能多早早？？Ray KK, et al. Am J Cardiol. 2005;96[suppl]:54F–60F1月  研究研究治疗药物治疗药物治疗开始治疗开始时间时间N随访随访主要终点危险主要终点危险降低降低 (%) P 值值  FLORIDA普伐他汀普伐他汀 80 mg vs. 安慰剂安慰剂8 天天5401 年年8NS  PACT普伐他汀普伐他汀 20/40 mg vs. 安慰剂安慰剂24 小时小时340830 天天6.4NS  A to Z辛伐他汀辛伐他汀40/80 mg vs. 安慰剂辛伐他汀安慰剂辛伐他汀 20 mg5 天天 to 4 months44972 年年11NS  MIRACL立普妥立普妥® 80 mg vs.安慰剂安慰剂24–96 小时小时308616 周周16.048  PROVE IT立普妥立普妥® 80 mg vs. 普伐他汀普伐他汀 40 mg10 天天41624 月月2 年年1916.03.005在在5个主要的个主要的 ACS 研究中，研究中，只有只有立普妥立普妥®（（MIRACL和和 PROVE IT）能显著降低）能显著降低ACS患者的心血管事件患者的心血管事件    Liem AH et al.  Eur Heart J.  2002;23:1931-1937; Thompson PL et al.  Am Heart J. 2004;148:e2; de Lemos JA et al.  JAMA.  2004;292:1307-1316; Schwartz GG et al. JAMA.  2001;285:1711-1718; Cannon CP et al.  N Engl J Med.  2004;350:1495-1504; Ray KK et al.  Am J Cardiol.  2005;46:1405-1410.Atorvastatin Pretreatment Improves Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Early Percutaneous Coronary Intervention立普妥立普妥®减少急性冠脉综合征血管成形术中的心肌损伤研究减少急性冠脉综合征血管成形术中的心肌损伤研究 ARMYDA-ACS ARMYDA-ACS:术前应用他汀改善接受术前应用他汀改善接受PCI的的ACS患者的预后患者的预后入选患者入选患者(n=191)n非非ST段抬高的段抬高的ACS患者患者n给予早期介入治疗（给予早期介入治疗（<48小时）小时）立普妥立普妥® 80mg/天天→40mg/天天(n=96)安慰剂安慰剂(n=95)PCI术术（（n=171））立普妥立普妥®40mg/天天立普妥立普妥®40mg/天天随机分组随机分组主要终点：主要终点：30天内发生主要心脏不良事件天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）（死亡、心肌梗死或血运重建）术前术前12小时小时Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8.随机、安慰剂对照研究随机、安慰剂对照研究ARMYDA-ACS结果：主要果：主要终点点发生率生率%517P=0.01立普妥立普妥®安慰剂安慰剂P=0.01Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272–8.ARMYDA-ACS：：PCI术前给予立普妥术前给予立普妥® ，显著降低主要心脏不良，显著降低主要心脏不良事件事件1237142130PCI术后时间（天）术后时间（天）020406080100无主要心脏不良事无主要心脏不良事件的存活率（％）件的存活率（％）PCI: 经皮冠脉介入术95%83%无无LDL-C靶目标靶目标，，PCI术前一天大剂量他汀能否获益？术前一天大剂量他汀能否获益？NAPLES IIARMYDA-RECAPTURE2009 ACC两项他汀研究两项他汀研究开创他汀循证新视角开创他汀循证新视角NAPLES II：之前未服用他汀者，：之前未服用他汀者，PCI术前单次高负术前单次高负荷量阿托伐他汀对围手术期心肌梗死的影响荷量阿托伐他汀对围手术期心肌梗死的影响前前瞻瞻性性、、随随机机、、2中中心心、、临临床床自自发发性性研研究究，，稳稳定定型型（（SAP））或或不不稳稳定型（定型（UAP））冠状动脉内新病灶，冠状动脉内新病灶，择期择期PCI未服用他汀未服用他汀心肌坏死标记物阴性心肌坏死标记物阴性（包括（包括SAP和和UAP））术前术前24h阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg（（ 338名）名）术前术前24小时小时不不服用阿托伐他汀服用阿托伐他汀（（330名）名）阿司匹林氯吡格雷(术前 300 mg 负荷量)择期择期 PCI术后术后6hrs和和12hrs CKMB >3X ULN (围手术期心梗围手术期心梗)Briguori C, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:00–00两治疗组的唯一差别：两治疗组的唯一差别：术前一天的剂量差别术前一天的剂量差别cTnI > 3UNLCKMB > 3UNL患者百分比患者百分比%阿托伐他汀组阿托伐他汀组 (n= 338)对照组对照组 (n = 330)NAPLES II：之前未服用他汀者：之前未服用他汀者PCI术前负荷量阿托伐他汀显著减少围手术期心梗术前负荷量阿托伐他汀显著减少围手术期心梗P=0.014P<0.001Briguori C, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:00–00ARMYDA-RECAPTURE ：评估长期接受他汀治疗的：评估长期接受他汀治疗的患者，患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗能否获益术前负荷量阿托伐他汀治疗能否获益造影前造影前12小时小时阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg 造影前造影前2小时小时阿托伐他汀阿托伐他汀 40 mg（（ 177例例）） PCI造影前造影前12 hrs、、2hrs安慰剂安慰剂 （（ 175例例））主要终点主要终点:30天心脏死亡天心脏死亡, MI, TVR（靶血管重建）（靶血管重建）发生率发生率30 天天长期长期 (>30天天)他汀他汀治疗的择期治疗的择期PCI的的稳定型心绞痛稳定型心绞痛 或或 NSTE-ACS 患者患者阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/d两治疗组的唯一差别：两治疗组的唯一差别：术前一天的剂量差别术前一天的剂量差别Germano Di Sciascio, et al. J Am Coll Cardiol 2009;5430天时主要联合终点显著降低天时主要联合终点显著降低 ARMYDA-RECAPTURE：长期他汀治疗者：长期他汀治疗者PCI术前负荷量阿托伐他汀显著改善预后术前负荷量阿托伐他汀显著改善预后P=0.037%Germano Di Sciascio, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54ARMYDA-RECAPTURE述评述评 ---再获奇迹再获奇迹PCI术前负荷量阿托伐他汀治疗获益术前负荷量阿托伐他汀治疗获益毋庸置疑毋庸置疑JACC 2009;54:566-8基于基于ARMYDA-RECAPTURE研究结果所支持的研究结果所支持的大量证据，大量证据，PCI术前他汀预治疗的获益已毋庸置术前他汀预治疗的获益已毋庸置疑！疑！……Based upon the body of evidence, supported by the ARMYDA-RECAPTURE study results, it would seem virtually indisputable that pre-treatment with statins benets patients undergoing PCI. 术前一天负荷量他汀治疗获益机制何在？术前一天负荷量他汀治疗获益机制何在？LDL-C降低？降低？多效性？多效性？or他汀他汀多效性多效性抗炎抗炎抗栓抗栓扩张冠脉微血管扩张冠脉微血管改善内皮功能改善内皮功能ARMYDA-EPCs：：2EPC（服药後术前，术后（服药後术前，术后8小时、小时、12小时）小时）↑ ↑持续持续TXA2TXA2合成：合成： 3阿司匹林阿司匹林+ +阿托伐他汀阿托伐他汀 < <阿司匹林阿司匹林 (P=0.03)(P=0.03)扩张冠脉微血管：扩张冠脉微血管： 4冠脉血流速度储备冠脉血流速度储备↑ARMYDA-CAMs：：1ICAM-1 ↓↓E-Selection ↓↓1 J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6; 2 Poster in ESC 2009 [P3175] 3 Am J Cardiol 2009; 104: 1618-1623; 4 Am J Cardiol 20055 Mol Cell Biochem 2003;246:45-50 ； 6 Lab Invest 2000;80:1095-1100；7 Circ Res.2003;93: e98–103; （（24小时以内）小时以内）5,6（（24小时以内）小时以内） 7（（3-24小时）小时）3（（1小时以内）小时以内）4他汀在他汀在PCI围术期的获益机制：围术期的获益机制：迅速出现的多效性迅速出现的多效性n立普妥立普妥 ® 临床疗效研究临床疗效研究n立普妥立普妥 ® 临床临床终点终点研究研究n立普妥立普妥 ® 替代替代临床临床终点终点/斑块斑块研究研究立普妥立普妥®替代替代临床临床终点终点研究研究斑块稳定斑块稳定/逆转研究逆转研究ESTABLISHREVERSALGAIN立普妥立普妥立普妥立普妥® ® (  (晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙) )通过多种途径稳定逆转斑块通过多种途径稳定逆转斑块通过多种途径稳定逆转斑块通过多种途径稳定逆转斑块稳定斑块稳定斑块Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431立普妥立普妥®治疗治疗 (晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙)降低降低LDL-C抗炎症抗炎症抗氧化抗氧化……外膜外膜脂质核脂质核脂质核脂质核外膜外膜不稳定斑块不稳定斑块Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary SyndromeThe ESTABLISH Study急性冠脉综合征患者早期应用他汀急性冠脉综合征患者早期应用他汀ESTABLISH研究研究强化治疗组：立普妥强化治疗组：立普妥® 20mgnACS患者患者PCI后后常规治疗组：常规治疗组： 降脂饮食为主降脂饮食为主（如（如LDL-C>150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂），加用胆固醇吸收抑制剂）6个月个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68ESTABLISH：：立普妥立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙)能够逆转冠脉斑块能够逆转冠脉斑块70例患者例患者ESTABLISH：：立普妥立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙)能够逆转冠脉斑块能够逆转冠脉斑块Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68立普妥立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙)20mg/日日治疗治疗6个月显著逆转亚洲个月显著逆转亚洲ACS患者冠脉斑块患者冠脉斑块p<0.0001立普妥立普妥®20mg(n=24)常规治疗组常规治疗组n=24斑块体积变化百分比斑块体积变化百分比(%)*#*与基线相比与基线相比P<0.0001#与基线相比与基线相比P=0.0276-13.18.7-15-10-50510Use of Intravascular Ultrasound to Compare Effects of Different Strategies of Lipid-Lowering Therapy on Plaque Volume and Composition in Patients With Coronary Artery Disease应用血管内超声比较不同降脂治疗法对冠心病患者动脉应用血管内超声比较不同降脂治疗法对冠心病患者动脉粥样硬化斑块体积和构成的影响粥样硬化斑块体积和构成的影响GAIN研究研究入选患者入选患者(n=131)GAIN:冠心病患者立普妥冠心病患者立普妥®32.5mg/日治疗稳定斑块日治疗稳定斑块Schartl M et al, Circulation 2001; 104: 387-392.18-75岁岁已行冠状动脉成形术已行冠状动脉成形术LDL-C>160mg/Dl(4.2mmol/L)已接受降脂治疗者：已接受降脂治疗者：LDL-C>130mg/Dl(3.4mmol/L)随机随机立普妥立普妥® 20-80mg/天天(平均平均32.5mg/天天)(n=65)常规治疗常规治疗(n=65)随访随访12个月个月双盲期双盲期“ “立普妥立普妥立普妥立普妥®® ( ( ( (晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙) ) ) )组斑块高回声的变化意味着斑组斑块高回声的变化意味着斑组斑块高回声的变化意味着斑组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险。

块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险 Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.斑块高回声指数变化百分比斑块高回声指数变化百分比(%)立普妥立普妥®组组常规治疗组常规治疗组0102030405042%10%P=0.021n=46n=50GAIN：：立普妥立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙)能够稳定冠脉斑块能够稳定冠脉斑块立普妥立普妥®(晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙)平均平均32.5mg/天稳定冠心病患者冠脉斑块天稳定冠心病患者冠脉斑块The Reversing Atherosclerosis With Aggressive Lipid Lowering强化降脂逆转斑块强化降脂逆转斑块REVERSAL研究研究REVERSAL 试验设计试验设计立普妥立普妥® 80mgn冠心病患者冠心病患者普伐他汀普伐他汀 40mg18 个月个月IVUSIVUS阳性阳性对照对照n nn主要终点主要终点主要终点主要终点主要终点主要终点: : :• ••通过通过通过通过通过通过IVUSIVUSIVUS测定的斑块体积变化的百分数测定的斑块体积变化的百分数测定的斑块体积变化的百分数测定的斑块体积变化的百分数测定的斑块体积变化的百分数测定的斑块体积变化的百分数n nn次要终点次要终点次要终点次要终点次要终点次要终点: : :     斑块体积的平均变化，降脂疗效的比较，降低斑块体积的平均变化，降脂疗效的比较，降低斑块体积的平均变化，降脂疗效的比较，降低斑块体积的平均变化，降脂疗效的比较，降低斑块体积的平均变化，降脂疗效的比较，降低斑块体积的平均变化，降脂疗效的比较，降低CRPCRPCRP疗效的比较疗效的比较疗效的比较疗效的比较疗效的比较疗效的比较655例患者例患者进展逆转2.7%-0.4%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080P=0.024立普妥立普妥® 80mg普伐他汀40mg与基线相比显与基线相比显著进展著进展P=0.001与基线相比无显与基线相比无显著差异著差异P=0.98REVERSAL研究：研究：立普妥立普妥®积极治疗能阻断斑块进展积极治疗能阻断斑块进展     LDL-C 降低到多少可以阻止斑块进展，降低到多少可以阻止斑块进展，降低到多少可以逆转斑块？降低到多少可以逆转斑块？虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080LDL-C降低幅度降低幅度>50%，方能阻断斑块进展，方能阻断斑块进展20151050-5-10-15-80-70-60-50-40-30-20-1001020%LDL-C改变改变动脉粥样硬化斑块改变动脉粥样硬化斑块改变.mm3两个治疗组两个治疗组 (立普妥立普妥® ，普伐他汀，，普伐他汀，N=502)20斑块体积变化, mm3151050-5-15-20普伐他汀组普伐他汀组 (n=249)立普妥立普妥®组组 (n=253)-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -1001020-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -1001020接受普伐他汀治疗患者接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低降低 >50% 斑块仍斑块仍在进展。

在进展60%虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限LDL-C变化变化%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080REVERSAL：：LDL-C降低降低50%，，立普妥立普妥®阻阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展20151050-5-15-20LDL-C降低相同幅度，立普降低相同幅度，立普妥妥®组斑块进展低于普伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组45%普伐他汀需降到60才能稳定，但达不到列出两组分别降到什么水平立普妥立普妥立普妥立普妥® ® (  (晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙) )通过多种途径稳定逆转斑块通过多种途径稳定逆转斑块通过多种途径稳定逆转斑块通过多种途径稳定逆转斑块稳定斑块稳定斑块Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431立普妥立普妥®治疗治疗 (晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙)降低降低LDL-C抗炎症抗炎症抗氧化抗氧化……外膜外膜脂质核脂质核脂质核脂质核外膜外膜不稳定斑块不稳定斑块LDL-C降低不是阻止斑块进展的唯一原因Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP与基线相比变化与基线相比变化 (%)P<0.001普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥®REVERSAL研究：研究：立普妥立普妥®强效降低强效降低CRP，是稳定斑块的重要机制，是稳定斑块的重要机制LDL-C 降低到多少可以阻止斑块进展，降低降低到多少可以阻止斑块进展，降低到多少可以逆转斑块？到多少可以逆转斑块？没有答案：•他汀稳定、逆转斑块是LDL-C降低和多效性的综合结果。

•不同的他汀综合作用的效应不同•不同的患者对同一他汀LDL-C降低和多效性的反应也不一定成比例虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080LDL-C降低幅度降低幅度>50%，方能阻断斑块进展，方能阻断斑块进展20151050-5-10-15-80-70-60-50-40-30-20-1001020%LDL-C改变改变动脉粥样硬化斑块改变动脉粥样硬化斑块改变.mm3两个治疗组两个治疗组 (立普妥立普妥® ，普伐他汀，，普伐他汀，N=502)可定的研究可定的研究一级预防一级预防斑块研究斑块研究ASTEROID  200640mg 瑞舒伐他汀强化治疗可以逆转冠脉内斑块METEOR 200740mg瑞舒伐他汀没有逆转CIMT的进展COSMOS 20092.5-20mg/d瑞舒伐他汀逆转CAD患者冠状动脉粥样硬化斑块（日本）JUPETER（（2008））在血脂水平没有明显升高但CRP水平升高的人群，20mg瑞舒伐他汀可降低终点事件的发生率但是增加了新发糖尿病比例心衰患者心衰患者CORONA（（2007））10mg瑞舒伐他汀不能降低心衰患者主要终点事件发生率GISSI-HF（（2008））10mg瑞舒伐他汀不能改善心衰患者临床结局肾衰患者肾衰患者 AURORA（（2009））瑞舒伐他汀不能降低透析治疗的慢性肾衰患者终点事件的发生率G A L A X Y可定的证据链：可定的证据链：GALAXY高胆固醇血症患者高胆固醇血症患者STELLAECLIPSEDISCOVERY糖尿病患者糖尿病患者MERCURY IMERCURY IIPULSAREXPLORERPOLARISACS/MILUNAR（进行中）（进行中）CENTAURUS（进（进行中）行中）G A L A X Y –降脂疗效可定的证据链：可定的证据链：GALAXY可定可定DA中混淆视听的描述中混淆视听的描述LDL-C水平不高但心血管风险高的患者水平不高但心血管风险高的患者JUPITER （终点研究）（终点研究）有冠状动脉疾病证据的患者有冠状动脉疾病证据的患者ASTEROID、、ORION、、COSMOS、、SATURN （斑块研究）（斑块研究）高胆固醇血症患者高胆固醇血症患者STELLAR、、METEOR、、ECLIPSE（降脂疗效研究）（降脂疗效研究）糖尿病患者糖尿病患者MERCURY I、、MERCURY II、、PULSAR、、EXPLORER、、POLARISACS/MI患者患者LUNAR （进行中）（进行中）CENTAURUS （进行中）（进行中）降脂疗效降脂疗效降脂疗效降脂疗效ASTEROID研究研究血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究Reference: Nissen S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. ASTEROID – 研究设计研究设计瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg (具有可评价的一系列具有可评价的一系列 IVUS 检查结果患者，检查结果患者，n=349)入选患者入选患者•血管造影确诊血管造影确诊 CAD 的患者的患者•目标冠状动脉：目标冠状动脉：　　- 管腔直径减少管腔直径减少 ≤50％％   - 病变节段病变节段 ≥40mm•对胆固醇水平无特殊要求对胆固醇水平无特殊要求•≥18 岁岁随访随访:周次周次:血脂检测血脂检测  血脂检测血脂检测耐受性耐受性IVUS血脂检测血脂检测耐受性耐受性血脂血脂耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性  1–62031342653965276587899110104入选条件入选条件评价评价CAD = 冠状动脉疾病；冠状动脉疾病；PCI = 经皮冠状动脉介入经皮冠状动脉介入; IVUS = 血管内超声血管内超声IVUS血脂检测血脂检测研究终点研究终点PAV = 动脉粥样硬化斑块体积百分比, TAV = 动脉粥样硬化斑块总体积 Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 主要研究终点主要研究终点 通过通过 IVUS 评估的两项终点：评估的两项终点：n所评估的所评估的整段整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）的）的变化变化n病情病情最严重的最严重的 10mm 节段节段中动脉粥样硬化病变总体积（中动脉粥样硬化病变总体积（TAV））变化变化次要研究终点次要研究终点n采用采用 IVUS 评价时，所评估的评价时，所评估的整段整段动脉动脉 TAV 变化变化n血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇；低密度脂蛋白胆固醇； HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇；高密度脂蛋白胆固醇；TC = 总胆固醇总胆固醇#  在整个治疗期间以时间进行均数加权在整个治疗期间以时间进行均数加权 * p<0.001-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基线变化的百分比自基线变化的百分比 (%)- 53%15%- 34%***- 59%*LDL-C、、HDL-C、、TC、、以及以及 LDL-C/HDL-C 之比的百分比变化之比的百分比变化#Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 终点分析：终点分析：动脉粥样硬化动脉粥样硬化病变病变体积百分比体积百分比(PAV)的的中中位数变化位数变化*p<0.001，与基线值相比的差异，，与基线值相比的差异，Wilcoxon 符号秩和检验符号秩和检验-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10动脉粥样硬化动脉粥样硬化病变病变体积百分比的体积百分比的中位中位数数自基线变化的百分比自基线变化的百分比  (%)- 0.79%*Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. -9-10-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的病变最严重的 10mm 节段中动脉节段中动脉粥样硬化病变体积变化中位数粥样硬化病变体积变化中位数校正的动脉粥样硬化病变校正的动脉粥样硬化病变总体积中位数总体积中位数自基线变化的百分比自基线变化的百分比  (%)- 9.1%**- 6.8%*p<0.001，与基线值相比的差异，，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验符号秩和检验Ref: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565. 终点分析：关键终点分析：关键 IVUS 参数的变化参数的变化CORONA：研究设计：研究设计N Engl J Med 2007;357随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究 入选患者入选患者 (n=5011)n年龄≥60岁n由缺血性病因所致的慢性症状性收缩性心力衰竭n射血分数≤0.40（NYHA Ⅲ和Ⅳ级）或≤0.35（NYHA分级 Ⅱ级） 随机随机分组分组2-4周安慰剂周安慰剂单盲治疗评单盲治疗评价顺应性价顺应性瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg/d（（n=2514））安慰剂安慰剂（（n=2497））随访随访36个月个月主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中次要终点：全因死亡、任何冠脉事件、心血管死亡和住院次要终点：全因死亡、任何冠脉事件、心血管死亡和住院瑞舒伐他汀显著降低瑞舒伐他汀显著降低LDL-C 44%，升高，升高HDL-C 2mg/dL，但未能显著减少主要终点事件，但未能显著减少主要终点事件35302025155 062412183630010P=0.12（（％％））患患者者安慰剂安慰剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀月N Engl J Med 2007;3578%主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中。