粉针+制水-2013.pdf

粉 针 剂一、概述二、无菌分装粉针剂三、冻干粉针剂一、概 述以固体形态封装，使用前加入注射用水或其他溶媒， 将药物溶解而使用的一类灭菌制剂；主要是一些在水溶 液中易降解失效的抗菌素、生物制品等 制备方法： 1. 无菌分装 —— 将药物精制成无菌粉末，在无菌条件下直接分装在灭菌容器中密封而成 2. 冷冻干燥 —— 将药物制成无菌水溶液，在无菌条件下经滤过、灌装、冷冻干燥、再充惰性气体, 封口而 成二、无菌分装粉针剂（一）工艺流程（二）无菌分装粉针剂生产设备（三）分装粉针剂车间布置D 级洁净区C 级洁净区B下A(一) 工艺流程灭菌注射用水洗干燥灭菌工艺简介粉针剂用玻璃瓶采用超声波清洗、经纯水冲洗，最后 一次用孔径0.22μm微孔滤膜滤过的注射用水冲洗洗净的玻璃瓶在4 h内灭菌和干燥，达到洁净、无菌、干燥、无热原粉针剂用玻璃瓶的清洗、灭菌和干燥分 别在专用的清洗设备和灭菌干燥设备中进行1. 玻璃瓶处理2. 瓶塞的处理胶塞用稀盐酸煮洗、饮用水及纯化水冲洗，最后用注射用水漂洗洗净的胶塞进行硅化，硅油应经180℃加热1.5h去除热原，处理后的胶塞在8h内灭菌胶塞可采用纯蒸汽灭菌，在121℃灭菌40min，并在120℃烘干。

灭菌后的胶塞在100级层流下存放或存放在专用容器中3. 粉针剂的充填及盖胶塞采用容积定量或螺杆计量，通过装粉机构定量地将药粉分装在玻璃瓶内，并在同一洁净等级环境下将经过清洗、灭菌、干燥的洁净胶塞盖在瓶口上此过程是在专用的分装机上完成4. 轧封铝盖在玻璃瓶装粉盖胶塞后,将铝盖严密地包封在瓶口上，保证瓶内的密封，防止药品受潮、变质5. 半成品检查方式：目测；内容： 1) 玻璃瓶有无破损、裂纹;2) 胶塞是否盖好;3) 铝盖是否包封完好;4) 瓶内药粉剂量是否准确,有无异物等6. 粘贴标签、外包(二) 生产设备联动线工艺流程图粉剂分装分装机传送带轧盖机传送带灯检机贴标机超声波洗瓶机转盘转盘轧盖网带宽900隧道烘箱传送带粉针剂的分装机粉针分装机是将无菌的粉状药品定量分装在经过灭菌干燥的玻璃瓶内，并盖紧胶塞密封的设备 常用分装机：螺杆式分装机和气流分装机 分装环境： 灭菌室内：湿度45- 60% 恒温20±2℃洁净级别：B级下的局部A级1. 螺杆分装机原理：利用螺杆的间歇旋转将药物装入瓶内达到定量分装的目的优点：具有结构简单、无需净化压缩空气及真空系统等附属设备，使用中不会产生漏粉、喷粉，调节装量范围大以及原料药粉损耗小等优点，缺点：速度较慢，对原始药粉状态有一定要求(爽滑性)，螺杆式分装机主要部件： 带搅拌的粉箱螺杆计量分装头胶塞振荡料斗 真空吸、盖塞机构输塞机构玻璃瓶输送机构 拨瓶盘传动系统控制系统床身螺杆分装头当计量螺杆转动 时，即可将粉剂通 过落粉头下部的开 口定量地加到玻璃 瓶中。

为使粉剂加料均 匀，料斗内还有一 搅拌桨，连续反向 旋转以疏松药粉搅拌桨 粉斗计量螺杆落粉头2. 气流分装机工作原理利用真空吸取定量药粉，再通过净化干燥后的压缩空气药粉吹入玻璃瓶中特点在粉腔中形成的粉末块直径幅度较大，装填速度快，一般可达300～400瓶/分钟，装量精度高，自动化程度高但，粉尘较大，能耗较大，设备运行及维护费用较高粉剂分装系统盖胶塞机构真空系统压缩空气系统①粉剂分装系统由装粉筒、搅粉斗、粉剂分装头、传动装置、升降机构等组成搅粉斗是将装粉筒落下的药粉保持疏松并压进粉剂分装头的定量分装孔中粉剂分装系统示意图粉剂分装系统示意图 1.装粉筒；2.搅粉斗； 3.粉剂分装头真空压缩空气压缩空气②盖胶塞机构主要由供料漏斗、胶塞料斗、振荡器、垂直滑道、喂胶塞器、压胶塞头及其传动机构和升降机构组成喂塞器主要功用是将垂直滑道送过来的胶塞通过移位推杆进行真空定位，送到压胶塞头的爪扣中压胶塞头是压胶塞机构实现盖胶塞功能的重要部分压头作用下将胶塞旋转地拧按在已装好药粉的瓶口上③真空系统真空有两个系统，一个用于吸粉，一个用于盖塞装粉真空系统由水环真空泵、真空安全阀、真空调节阀、真空管路以及进水管、水电磁阀、过滤器、排水管组成，为吸粉提供真空。

盖塞真空系统由真空泵、调节阀、滤气器等组成，其作用是吸住胶塞定位和清除胶塞内腔上的污垢④压缩空气系统工作时，经过过滤、干燥的压缩空气再经无菌系统净化，分成三路：一路用于卸粉，另两路用于清理卸粉后的装粉孔五) 轧盖贴标向抗生素用玻璃瓶内充填粉剂、盖好胶塞，属于 粉剂分装程为适应运输和使用的要求，还需进一 步密封和加注标识，也就是轧封铝盖和粘贴标签1. 轧盖设备轧盖机是用铝盖对装完粉剂、盖好胶塞的玻璃瓶进 行再密封的设备根据铝盖收边成形的原理轧盖机可分为卡口式和滚压式 卡口式—— 利用分瓣的卡口模具将铝盖收口包封在瓶 口上 滚压式—— 利用旋转的滚刀横向进给将铝盖滚压在瓶 口上 滚压式轧盖机根据滚压刀的数目分为单刀式和多头式 轧盖机通常由料斗、铝盖输送轨道、轧盖装置、玻璃瓶 输送装置、传动系统、床身、电器控制系统构成轧盖设备轧盖机——三刀滚压式挂盖、轧盖原理图单 刀 式卡口式(三)分装粉针车间布置粉针剂车间设计一般性要点 1. 生产工艺流程，包括工序有：原辅料的擦洗消毒、西林瓶的清洗、灭菌干燥、分装、轧盖等； 2. 生产区域划分为一般生产区和洁净区，其中洁净区 有B下A级、C级和D级 3. 车间设计遵循人、物流分开的原则； 4. 车间空调系统：温度、相对湿度；各工序安装紫外灯；换气次数 5. 排热排湿间：洗瓶区、隧道烘箱灭菌间、洗胶塞铝盖间、胶塞灭菌健、工具清洗间、洁具间。

6. 不同级别洁净区保持压差；人、物流B 级D 级B 级D 级冻 干 粉 针冻干粉针凡是在常温下不稳定的药物(如干扰素、辅酶A及血液制品等)均需制成冻干制剂将药物配制成水溶液，经除菌过滤、灌装后将其在 低温下冻结成固体，再在一定真空度和温度下将水分从冻结状态下升华除去，从而达到低温脱水和干燥的 目的，可避免药物发生氧化或受热降解所得产品呈 多孔疏松状态，加水复溶性好特点:①确保产品质量低温、真空干燥下，水分低；真空或充氮后密封；可长期保存②药品复溶性好产品质地疏松，加水后迅速溶解并恢复药液原有的特性③产品剂量准确，外观优良④容易实现无菌操作⑤改善生产环境、避免有害粉尘不足之处：溶剂不能随意选择，技术比较复杂；需特殊生产设备、成本较高、产量低 冷冻干燥原理A、降温、冷冻B、抽真空、升华低共熔点是在水溶液冷 却过程中，溶剂和溶质 同时析出结晶混合物时的温度图4-9 水的三相平衡图l冷冻干燥过程包括预冻和干燥两个阶段l预冻：在常压下使制品冻结，进入适于升华干燥状态l干燥阶段：制品预冻后启动真空泵,冰的升华随即开始l药品水分含量以低于或接近2%较理想，一般不应超过 3%；若将一次干燥的制品置于室温下制品中残留的吸附 水足以将制品分解。

第二阶段干燥：目的是去除制品内以吸附形式结合的水 分第一阶段干燥：传递给冰的热量与升华所需热量平衡 自由水分 为防止制品破坏，干层不得超过允许温度预冻 第一阶段干燥终点第二阶段干燥压力,Pa温度 ℃时间,h冻干终点判定a. 温度法判定干燥终点b. 压力测量法判定干燥终点：将干燥箱与冷凝器之间的阀门关闭一段时间，如果箱内压力没有变化，即表示干燥已到终点常出现的异常现象及处理方法1. 含水量偏高 装入容器液层过厚； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少； 真空度不够，冷凝器温度偏高等 2. 喷瓶 预冻不好； 升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体 3. 产品外形不饱满或萎缩成团粒 水蒸气使部分药品潮解、体积收缩,外形不饱满或成团粒 可加入适量甘露醇、氯化钠等，或采用反复预冷升华 法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出灌装加塞除菌过滤冻干压塞冻干原料玻 璃 瓶胶塞称 量洗 瓶配液 干燥灭菌纯 水 洗注射用水干燥灭菌目检灭菌B级下的局 部A级贴签包装铝盖D 级C 级轧盖除菌过滤Ø“除菌过滤”通常采用两级以上不同孔径的过滤器串联 处理，分级过滤，一般为“0.45μm + 0.22 μm”的微孔滤膜过滤；Ø 过滤完后对过滤器进行完整性试验；Ø 滤材应能耐受121℃的蒸汽灭菌；称量(混合罐,搅拌) —— 浓配罐 ——稀配罐————除菌过滤 —— 无菌滤液接收罐超滤超滤活性炭除热原0.45 + 0.22 μm充N2密封产品冻干过程示意图冷冻干燥机l主要结构制冷系统、冻干箱、真空系统、冷凝器、冷热交换系统l冷冻干燥操作条件1. 冻结温度——物质的低共熔点以下10- 20℃2. 加热温度——被干燥物的允许温度3. 操作压力——冻结物质温度的饱和蒸汽压以下4. 水分捕集温度——操作压力的饱和温度以下冻干机冻干箱冷凝器冷冻系统真空系统冷热交换①冻干箱制品的冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞机构。

②冷凝器 将来自冻干箱中制品所升华的水汽进行冷凝③冷冻系统为冷凝器及冻干箱提供冷源④真空系统使冻结的冰在真空下升华⑤冷热交换系统 将循环于搁板中的导热液进行降温或升温C- 万级B- 百级冻干平面布置图灭菌灭菌装装 盒盒电气电气 柜柜中央中央 控制控制WFI公用系统公用系统冻干机配液B配液A缓 冲WFI清清 洁洁备备 件件缓冲缓冲更衣消毒更衣消毒洗 瓶物流物流更衣更衣脱衣脱衣清洗烘干清洗烘干备件库备件库小瓶流向已轧盖小瓶半成品 存放轧 盖装盒原料胶塞原料胶塞更更 衣衣灭菌灭菌机房机房包包 装装灭菌灭菌干 热机房机房A- 局部小小 车车脱穿脱穿洗灭菌准备洗灭菌准备洗衣洗衣概述纯化水制备注射用水制备药用纯水制备工艺用水：饮用水、纯化水、注射用水 纯化水： 原水经采用离子交换法、反 渗透法、电渗析法或其他适宜方法制得供药用的水，不含任何附加剂 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水应符合细菌内 毒素试验要求 纯化水 与 注射用水 的区别： 1. 水质2.制备工艺一、概述水质类别用途水质要求饮用水1.口服制剂瓶子初洗 2.制备纯化水的水源 3.中药材、饮片清洗、浸润、提取用水生活饮用水 标准 GB5749–85纯化水1. 制备注射用水(纯蒸汽)的水源 2. 非无菌药品直接接触药品的设备、器 具和包装材料最后一次洗涤用水 3. 注射剂、无菌药品瓶子的初洗 4. 非无菌药品的配料 5. 非无菌原料药精制参照中国药 典 电阻率 >0.5Ω•m注射用水1. 无菌产品直接接触药品的包装材料最 后一次精洗用水 2. 注射剂、无菌冲洗剂配料 3.无菌原料药精制 4.无菌原料药直接接触无菌原料包装材 料的最后洗涤用水符合中国药 典标准(一) 工艺用水处理的对象v电解质 可溶性的无机物、有机物及带电的胶体离子等 检测指标：电阻率v有机物 天然或人工合成的有机物质，如有机酸、有机金属化合物等 检测：总有机碳（TOC）、化学耗氧量(COD)v颗粒物质 泥沙、尘埃、微生物及胶化颗粒等颗粒计数器v微生物细菌、浮游生物等膜过滤法等v溶解气体N2、Cl2等二、纯化水制备(二) 纯化水制备v预处理(前处理)物理方法：澄清、砂滤、脱气、活性炭吸附等； 化学方法：加药杀菌、消毒、络合、离子交换等；v脱盐离子交换、反渗透、电渗析等v后处理(精处理)终端离子交换去除离子痕迹； 紫外线杀菌、臭氧杀菌、超滤、微孔过滤等；1、前处理单元设备v投加絮凝剂：ST高效絮凝剂、聚合氯化铝等作用：水中胶状微粒凝聚，部分铁、锰、氟和有机物v多介质过滤器：石英砂、无烟煤和锰砂等作用：去除水中的细小悬浮物和细菌及铁、锰。

v活性炭过滤器：活性炭和石英砂1) 吸附水中杂质esp. 有机物和微生物； 2) 表面形成的含氧官能团使活性炭具有催化氧化和化学吸附功能，可去除一部分金属离子； 3) 对水中的余氯有极强的吸附作用，可满足后续水处理单元的进水要求v精密过滤器(保安过滤器) 精度：5μm作用：截留一切粒径大于5μm的物质，以满足电渗析及反渗透的进水要求v软化器： 钠型阳离子交换树脂作用：将水中的钙、镁离子置换出来，防止形成 碳酸盐或硫酸盐，致使在后续水处理设。