波动性高血糖与糖尿病併发症课件.ppt

波动性高血糖与糖尿病并发症波动性高血糖与糖尿病并发症2糖尿病糖尿病IGT正常人群正常人群220180160140120100123200血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dL)进餐后时间进餐后时间(小时小时)Harris MI, Diab Care 1993; 16: 642-52240NGT不同代谢状态的血糖波动情况不同3内 容n波动性高血糖加重大血管及微血管的损害n波动性高血糖的产生及监测方法n临床中造成波动性高血糖的主要原因n拜唐苹 ：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件4基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖更能增强PKC活性Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 20030100200300400500600正常血糖稳定性高血糖波动性高血糖PKC活性相对百分率（％）时间（天）０７１４*** P < 0.01 与稳定性高血糖比较 5硝基酪氨酸（14天）浓度(microM)0.00.10.20.30.40.50.6无PJ34有PJ34基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖更能激活氧化应激（ROS）正常血糖稳定性高血糖波动性高血糖Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1453-9. 6ICAM-1（14天）0.200.40.60.8无PJ34有PJ34浓度ng/mlNG HG H/LG t0基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖明显增加粘附分子（ICAM-1）的表达 Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1453-9. 70100200300400500600700800900正常血糖高血糖间歇性高血糖相对百分率（ % ）对照组BIMI-I组LY379196组Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 2003基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖更能促进细胞凋亡14天：波动性高血糖增加半胱天冬酶3 （Caspase 3）8Quagliaro L, et al. Diabetes 52:2795-2804, 2003相对百分率（ % ）50100150200250正常血糖高血糖正常血糖/高血糖BIMI-I组LY379196组无抑制剂组14天：波动性高血糖增加p67phox表达基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖增加NAD(P)H氧化酶表达9波动性高血糖加重内皮功能功能的损害J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; [Epub ahead of print] 临床研究显示：波动性高血糖，减少前臂血流临床研究显示：波动性高血糖，减少前臂血流10Temelkova-Kurktschiev T et al, Diabetes Care 2000;23:1830–34.0.95.4-5.75.8-11.6Postchallenge glucose spikes(mmol/l)0.70.750.80.850.90.95HbAc1%(%)5.2-5.35.4-5.75.8-11.6波动性高血糖加速动脉粥样硬化的发展餐后葡萄糖峰值（spikes)与IMT正相关11波动性高血糖可预测T2DM的微血管病变危险Gimeno-Orna JA, J Diabetes Complications, 2003,17(2):78-81. l130130例例 2 2 型糖尿病患者（无视网膜病变）型糖尿病患者（无视网膜病变） l平均随访时间平均随访时间 5.2 5.2 年后，视网膜病变患病率为年后，视网膜病变患病率为36.2% 36.2% l在不同血糖水平下，在不同血糖水平下，FPGFPG变异性均与视网膜病变变异性均与视网膜病变高度相关高度相关(P=0.001)(P=0.001) FPGFPG变异性预测变异性预测2 2型糖尿病发生视网膜病变的危险因素型糖尿病发生视网膜病变的危险因素12波动性高血糖，加重T2DM大血管死亡危险Muggeo, M. et al. Circulation. 1997;96:1750-1754.) FPG-CVFPG-CV与与T2DMT2DM患者心血管死亡危险正相关患者心血管死亡危险正相关13波动性高血糖危害更强的可能原因è长期暴露于稳定高血糖环境中，可使细胞调节机制产生适应性变化è而波动性高血糖抑制了这种适应性的产生，使高糖毒性增强。

李赟等 国外医学内分泌学分册 2004，24(6):400-114波动性高血糖通过急、慢性作用加重血管损害Ø急性作用w瞬时葡萄糖高峰(spikes)与血糖波动幅度（excursion）引起动脉壁急性损害w经氧化应激的直接毒性作用Ø慢性作用 w升高HbA1C和AGE、水平w代谢紊乱长期作用引起动脉粥样硬化15引起血管损害的氧化应激机制细胞浆细胞浆高血糖ROS↑ PARP↑↑ 细胞核细胞核磷酸甘油醛脱氢酶磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH↓ AGEAGE形成形成↑ ↑ 己糖胺通路活性己糖胺通路活性↑ ↑ 血管并发症血管并发症多元醇通路多元醇通路 活性活性↑↑ PKCPKC激活激活 NF-NF-κκB↑ B↑ Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004线粒体线粒体16细胞内氧化应激最终导致代谢异常及心血管事件Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816营养过量摄入营养过量摄入缺乏运动缺乏运动细胞内葡萄糖和FFA超载线粒体内氧化应激线粒体内氧化应激内皮细胞内皮细胞受损受损肌肉、脂肪组织肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗胰岛素抵抗2型糖尿病型糖尿病(DM)β细胞胰岛素细胞胰岛素分泌减少分泌减少代谢综合征代谢综合征心血管事件心血管事件 糖耐量低减糖耐量低减(IGT)17内 容n波动性高血糖加重大血管及微血管的损害n波动性高血糖的产生及监测方法n临床中造成波动性高血糖的主要原因n拜唐苹 ：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件18人类进化－进食方式改变少食多餐一日三餐19血糖正常波动依赖完善的调节机制TargetBG rangeCarbohydratemetabolism(glucose /)other hormones (noise)insulinBlood glucose (BG) levelpancreas• continuous• deterministic• fast dynamics (glucose settle 1-2 hours after meal)CHD 2002, Uni. British Columbia,Vancouver, CanadaExploring the Decision Region in Management of Diabetes MellitusL. Santoso & I.M.Y. Mareels, University of Melbourne 20波动性高血糖的产生原因è受进食的影响，正常人体也会产生血糖波动，但在精密的人体血糖调控机制下，波动幅度较小，不会对人体产生损害è2型糖尿病患者，由于血糖调节机制受损，血糖波动明显增强，对人体带来严重损害陆菊明等 国外医学内分泌学分册 2005，25(3):169-7321反映血糖暴露的指标è反映血糖暴露的指标§HbA1c （均值）－平均血糖 §血糖仪14/3014/30天平均值22血糖暴露血糖暴露血糖波动血糖波动≠23目前反映血糖波动的指标及监测手段Ø血糖水平的标准差（SD）Ø葡萄糖高峰（spikes)Ø空腹血糖变异系数（FPG-CV）ØSMBG监测ØCGMS监测24HbA1c 与血糖波动血糖血糖HbAHbA1c1c7.5%7.5%HbAHbA1c1c7.5%7.5%TimeDel Prato S. 1999患者 A患者B25不同程度的SD： HbA1c水平相同Ø 上图：HbA1c = 6.6%，SD = 20 mg/dl (1.1mmol)Ø 下图：HbA1c = 6.7%，SD = 61 mg/dl (3.4mmol)R. Derr et al: Diabetes Care, 26: 2728-33, 200326一日的血糖变动情况一日的血糖变动情况血糖暴露（均值）血糖暴露（均值）血糖波动血糖波动 血糖暴露和血糖波动27SMBG监测显示：血糖的SD与HbA1c无关R. Derr et al: Diabetes Care, 26: 2728-33, 2003HbA1c与血糖SD无关，仅与血糖均值有关28监测血糖波动的动态血糖监测系统（CGMS）Ø工作原理：§CGMS 感应探测头置于腹部皮下，组织间液的葡萄糖渗透到探测头内的半透膜，与葡萄糖氧化酶反应生成过氧化氢( H2O2 ) § H2O2氧化分解产生电信号,探测头中的微电极将此电信号传输到监测记录器§数据经软件分析系统(CGMSsoftware 310) 处理,而显示血糖水平的变化§CGMS每5 min 监测、记录组织间液葡萄糖浓度,监测范围212～2212 mmol/ L (40～400 mg/ dl)Ø目前用于1型糖尿病的血糖监测Yu M.et al. Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005，9（3）：233-23529CGMS与SMBG比较应用于T2DM的血糖监测显示良好的相关性王先令、陆菊明、潘长玉,等 军医进修学院学报 2005,26(1)30CGMS监测显示：T2DM较正常人血糖波动显著Yu M.et al. Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005，9（3）：233-235T2DM组正常人组31内 容n波动性高血糖加重大血管及微血管的损害n波动性高血糖的产生及监测方法n临床中造成波动性高血糖的主要原因n拜唐苹 ：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件32原因一餐后高血糖并显著增加心血管疾病危险33影响血糖波动的主要因素：不正常的餐后高血糖Shanghai Diabetes Institute 时间时间血糖血糖 (mmol/l)T2DM(n=20)Non-DM(n=20)34餐后高血糖加重血糖波动，增加心血管危险Q.Qiao, et al. Diabetologia (2003) 46[Suppl1]:M17–M21单纯餐后高血糖较混合性高血糖、单纯空腹血糖受损，更能增加心血管死亡率35应当关注餐后血糖 -----monitoring of blood glucose preferably should be oriented toward fasting or postprandial values according to the level of glycemic control.－－应根据血糖的控制情况，决定在血糖监测方案中，以空腹或餐后血糖何种指标为优先检测指标。

Eric Renard, The American Journal of Medicine (2005) Vol 118 (9A), 12S–19SSMBGSMBG全球共识全球共识36高血糖高血糖氧化应激氧化应激血栓形成血栓形成粘附分子表达粘附分子表达内内皮皮功功能能失失调调动脉粥样硬化动脉粥样硬化早餐早餐中餐中餐晚餐晚餐Ceriello A. Diabetologia. 2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16 甘油三酯升高甘油三酯升高LDLLDL氧化氧化Ⅶa Ⅶa 因子活化因子活化餐后高血糖加重内皮功能失调 促进动脉粥样硬化病变的发生和进展37临床研究显示：餐后高血糖加重内皮功能障碍NGTIGTDM肱动脉肱动脉 血流介导的血管扩张功能血流介导的血管扩张功能 (%)肱动脉肱动脉 血流介导的血管扩张功能血流介导的血管扩张功能 (%)血糖水平血糖水平 (mg/dL)86420121086420–2250200150100500空腹空腹 1 hour 2 hours空腹空腹1 hour 2 hours0100200300400血糖水平血糖水平 (mg/dL)Kawano H, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34:146–54.负荷后高血糖减弱肱动脉血流介导的血管扩张功能负荷后高血糖减弱肱动脉血流介导的血管扩张功能38临床研究发现：餐后高血糖促进支架术后的再狭窄（（%））餐后高血糖促进冠心病支架置入后的新生血管内膜增殖Nakamura N，Cir J.2003;67:61-67介入治疗后再狭窄发生情况出现病变需接受再血管化的情况39餐后高血糖增加心血管死亡危险Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96. 4321043210样本人数样本人数 (x1,000)x1,000)1614121086420OGTT 2-hour 血糖血糖 (mmol/L)相对危险相对危险DECODE研究OGTT 2OGTT 2小时血糖与心血管死亡危险强相关小时血糖与心血管死亡危险强相关此张的“绿柱子”取消40原因二因胰岛素和降糖药使用不当引发的低血糖 Hypoglyeemia in diabetesHypoglyeemia in diabetesCryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26 （（（ 666 ））） :1902-1910.:1902-1910.:1902-1910. 一次严重的医源性低血糖或由此诱发一次严重的医源性低血糖或由此诱发一次严重的医源性低血糖或由此诱发一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖的心血管事件可能会抵消一生维持血糖的心血管事件可能会抵消一生维持血糖的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。

在正常范围所带来的益处在正常范围所带来的益处在正常范围所带来的益处低血糖甚至比高血糖的危害更大低血糖甚至比高血糖的危害更大43低血糖导致神经缺糖性损害è低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性反应和神经缺糖性脑损害è糖尿病患者产生低血糖，其神经损害远较非糖尿病患者为多，且损害程度较重 è严重低血糖时，由于氨基酸脱氨基形成氨离子、代谢性酸消耗增加及乳酸形成减少，使脑内pH值增加，并引起嗜酸性神经元细胞死亡 张静 等 中华中西医杂志 2005. 第 6 卷 第 9 期 44反复低血糖损害自主神经功能 Heller & Cryer Diabetes 1991; 40: 223-26.45纠正低血糖仅能部分恢复机体调节反应Fanelli et al. Diabetes 1993; 42: 1683-8946低血糖导致胰岛功能衰竭 è研究发现 ：持续的低血糖能够诱发体外培养的大鼠胰岛及单纯B细胞程序性死亡，其分子机制主要是低血糖大规模上调凋亡基因c-myc的转录与表达，进而引发cas-pase依赖型的程序性死亡，低血糖同样能够诱导小鼠胰岛瘤细胞发生程序性死亡 Mark Casteele et al. Prolonged and Biophysical Research Communica-tions，2003，312:937-944.47低血糖在心脏方面的可能后果•频繁的室性和房性异位心律•QT间期延长•房颤•非持续性室性心动过速•静息性心肌缺血•心绞痛•心肌梗死Vincent McAulay, Brian M. Frier 爱丁堡皇家医院48DCCTDCCT和和UKPDS:UKPDS:强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价DCCT (1型糖尿病型糖尿病)UKPDS (2型糖尿病型糖尿病)发生发生1次或次或1次以上严重低血糖的患者比例（次以上严重低血糖的患者比例（%）） 1 or More Major Episodes研究期间研究期间HbA1C 水平水平(%)1008060402005 6 7 8 9 1011 121314次次/100 病人年病人年54321003691215随机化后时间（年）随机化后时间（年）强化组强化组常规组常规组强化组强化组常规组常规组DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853 49HbA1c (%)UKPDS 33: 低血糖是治疗达标的主要障碍Rate of severe hypoglycaemia per 100 patient years010203040506070809010066.577.588.599.510 10.5 11 11.5 12 12.5ConventionalIntensiveUKPDS 33: Lancet 1998;352:837–53 50内 容n波动性高血糖加重大血管及微血管的损害n波动性高血糖的产生及监测方法n临床中造成波动性高血糖的主要原因n拜唐苹 ：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件51高血糖的治疗目的：降低高血糖、防止低血糖52糖尿病治疗的平衡之道有效安全53拜唐苹拜唐苹治疗前治疗前 Zick, Acarbose Fibel 2001时间血糖水平( mg/dl)11 mmol/l7,4 mmol/l持续性血糖监测持续性血糖监测: :拜唐苹拜唐苹 3 x 50 mg/3 x 50 mg/日治疗日治疗7 7周前后比较周前后比较拜唐苹降糖治疗-消峰不出谷54治疗时间（月）治疗时间（月）01224364860HbA1 / HbA1c [%]456789101112HbA1 HbA1c 负荷后负荷后2小时血糖小时血糖空腹血糖空腹血糖75100125150175200225250275300325350血糖血糖 [mmol/l]; mean ± SDMertes G.. Diabetes Res Clin Pract. 2001; 52(3): 193-204拜唐苹拜唐苹拜唐苹拜唐苹 5 5 5 5年随访研究显著降低年随访研究显著降低年随访研究显著降低年随访研究显著降低2 2 2 2型糖尿病患者糖代谢指标型糖尿病患者糖代谢指标型糖尿病患者糖代谢指标型糖尿病患者糖代谢指标拜唐苹平稳降糖，无继发失效55IDF 2003: Diabetes & Metabolism 29, 4S428Cochrane Review：：拜唐苹显著降低各项糖代谢指标拜唐苹显著降低各项糖代谢指标荟萃分析荟萃分析空腹空腹负荷后负荷后胰岛素胰岛素 (pmol/l)-40.0, -23.01412-41.5HbA1c (%)-0.93, -0.6395% CI22纳入研究数纳入研究数kg; kg/m2与安慰剂相比与安慰剂相比-0.8-54.4, -36.6-8.4, 7.4空腹空腹负荷后负荷后血糖血糖 (mg/dl)2217-27.4, -16.2-21.8-45.6-0.5体重体重(kg)BMI(kg/m2)-0.48, 0.21-0.46, -0.18148-0.32-0.5-0.4-0.3-0.2-0.1-0.14-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2%-50-40-30-20-10mg/dl; pmol/l-0.0-0.0-056拜唐苹从最上游阶段，阻断高血糖的危害Antonio Ceriello,ATVB. 2004;24:816 Antonio Ceriello ,EASD 2004 / Camillo Golgi lecture57临床研究证实：拜唐苹减少IGT个体hs-CRP水平例数时间（周）C-反应蛋白水平（mg/L）安慰剂组300 5.25 （ 4.60-5.80 ）16 5.05 （ 4.60-6.00 ）拜唐苹组3005.35（4.40-6.60）16 4.90 （ 4.40-5.50 ）*拜唐苹组与安慰剂相比，拜唐苹组与安慰剂相比，*p<0.01*p<0.01陆菊明等，中华内分泌代谢杂志；2003;19 (4):254-256拜唐苹拜唐苹  （（150150mg/d d））1616周周58Rudowsky G et al, Horm Metabol Research 2004; 36: 630-638临床研究证实：拜唐苹®改善餐后高血糖，降低NF-kB的活性 0 —50 —100 —150P=0.045再访再访初访初访[%]安慰剂拜唐苹拜唐苹®δ59临床研究证实：拜唐苹®改善餐后高血糖，降低纤维蛋白原水平拜唐苹拜唐苹®与安慰剂的差异与安慰剂的差异 (delta)Tschoepe D, ADA 2004纤维蛋白原浓度（ mg/dl)—140—120—100—80 —60 —40 —20 0空腹血糖餐后2小时血糖P=0.013P=0.13-137.3-73.36050100150200Fasting2 hours3 hoursGlucose (mg/dl)TimeAcarbosePlacebo*p<0.0011 vs Fasting, 0.0001 vs. Acarbose**p=0.0028 vs. Fasting***0246810Fasting2 hours3 hoursFMD (%)TimeAcarbosePlacebo*p=0.049 vs Fasting, 0.0012 vs. Placebo*临床研究证实：拜唐苹改善IGT人群的内皮功能Wascher et al. ESC 200461临床研究证实：拜唐苹降低T2DM餐后血糖峰值， 同时减小血糖波动，改善血管内皮功能时间（分钟）*** P<0.01 vs controlShimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20; [Epub ahead of print] 62 拜唐苹：降低IGT人群 心血管事件发生率91% p=0.0226心肌梗死心肌梗死34% p=0.0059高血压高血压49% p=0.0326任一心血管事件任一心血管事件Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94. STOPNIDDM63累积发生率累积发生率 (%)043215随机分组后的时间随机分组后的时间阿卡波糖阿卡波糖安慰剂安慰剂543210 拜唐苹：降低IGT人群心血管事件首次发生率Log rank p=0.04STOPNIDDMChiasson JL et al. JAMA 2003;290:486–9464拜唐苹：降低T2DM患者 心血管事件发生率Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. –70–60–50–40–30–20–100发病危险发病危险 (%) (%)心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死任一心血管事件任一心血管事件任一心血管事件任一心血管事件- 35%- 64%P=0.012P=0.006165总结n波动性高血糖加重大血管及微血管的损害n波动性高血糖的产生及监测方法n临床中造成波动性高血糖的主要原因n拜唐苹 ：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件。