接接触的塑料包装材料指南.doc

接接触的塑料包装材料指南blueski 推荐[2012-1-20]出处:tipskill作者：不详1. 介绍1.1指南目的本指南替代了欧盟药品管理规范3AQ10a (Rules Governing Medicinal Products 3AQ10a)中发布的初级包装塑料材料指南(Guideline on Plastic Primary Packaging Materials),并解释了提交上市许可申请的原料药和制剂 所用直接包材的塑料产品的信息本指南涉及人用药法令Directive 2001/83/EC的修订版Directive 2003/63/EC附件I第1部分,即模块3之3.2.1.6、322.2和3.2.2.7节，以 及兽用药法令Directive 2001/82/EC附件I第2部分之A、C、G节中关于塑 料内包装材料的内容1.2指南范围本指南覆盖的是直接接触的塑料包装材料的具体要求，在此并不期望 概述总体要求，即也适用于其它类型的包装材料或容器密封系统的性质 (如性能)的总体要求本指南仅适用于塑料内包装材料，即与原料药或制剂产品直接接触的 包装材料该材料可能是容器、密封或封签的一部分，或者是容器密封系统的其他部分。

弹性塑料、天然和合成橡胶不在本指南范围内 本指 南的适用不应回溯至已经由官方批准的上市产品的包材然而，新的注册 申请或者变更申请中引入新的塑料内包装材料，原料药和制剂产品的塑料 内包装材料必须遵照本文件的框架要求，无论该材料是准备首次使用还是 已经被用在原料药或制剂产品上1.3基本原则所要提供的塑料包装材料的数据取决于原料药的物理状况(参见附件 I的决策树)以及制剂药物的剂型和应用途径(参见附件II的决策树)应 当提交的数据应根据标准格式，即按人用药申请人须知(Volume 2B of The Rules governing Medicinal Products in the European)中 CTD 模块 3 之 3.2.S.6、 3.2.P.2.4 及 3.2.P.7,或兽用药申请人须知(Volume 6B of The Rules governing Medicinal Products in the European Union)第 2 部分之 A、C 与 G 节所描述 的标准格式提供EU・CTD文档与人用药先前版本(NTA, Vol.2B, 1998版) 以及现行的兽用药版本(NTA,Vol.6B, 2004版)位置关系的关联表在附件 III中给出。

本指南应与下列相关指南的现行版本结合阅读，即：人用药的药剂学 开发[Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96)],稳定性试验：新原 料药及产品的稳定性试验[Stability Testing: Stability Testing of New Drug Substances and Products (CPMP/ICH/ 2736/99)]-CPMP/ICH/380/95 的修订 版一，以及稳定性试验：现有原料药及相关制剂产品的稳定性试验[Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products (CPMP/QWP/122/02,更正版)],以及兽用药品的药剂学开发 [Development Pharmaceutics for Veterinary Medicinal Products (CVMP/315/98)],新兽用原料药和制剂产品的稳定性试验[Stability Testing of New Veterinary Drug Substances and Medicinal Products(CVMP/VICH/899/99)],以及现有原料药和相关制剂产品的稳定性试验 [Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products (CVMP/846/99)]o此外，共同体立法机构的有关直接与食品接触的塑料材料和物品的条 款，特别是关于直接与食品接触的塑料材料和物品的委员会法令Directive 2002/72/EC,当在本指南中指示时，都应加以考虑。

2. 上市许可申请中应提供资料的位置为便于阅读，下面仅给出人用药上市许可申请CTD格式的资料位置信 息，而有关兽用药产品资料的位置信息在附件III中可找到原料药容器密封系统[3.2.S.6]义档的该部分应该提供用于原料药容器密封系统的塑料材料的有关 资料，应包括以下内容：？依照3.1节，关于材料的类型和性质的一般资 料；?塑料材料的规格标准(见3.2节)；?若有必要，萃取和相互作用研究的结果(见第4、5节)；或/和毒理 学文件，若有必要的话(见第6节)；药剂学开发[3.2.P.2.4]如果适用的话，应当提供在制剂开发过程中收集的数据，以便证明所 选的塑料包装材料与药品的稳定性/完整性和兼容性、给药方法以及任何灭 菌程序之间关系的正确性应包括以下详细内容:若必要，通过萃取和相互作用研究获得的塑料材料与制剂的兼容性资 料（见第4、5节）和/或毒理学文件，若必要的话（见第6节）如果材料经光照后的降解产物对容器/药品的兼容性有显著的影响，塑 料的光稳定性应该进行讨论 若适用，制剂产品制造工艺（如灭菌条 件）对塑料包装材料的影响制剂产品容器密封系统[3.2.P.7]模块3的这部分应提供以下的资料：容器密封系统的描述，指明所有塑料材料的成分；所有选用的塑料材料成分的常规信息资料，如本指南3.1节所示；每一塑料的规格标准，如3.2节所示；3. 需提交的数据3.1常规信息所有用于原料药或制剂产品内包装的塑料材料应标明：?物料的化学名?任何所用单体的化学名若有非固体原料药或非固体制剂与塑料包材直接接触，还需要提供以 下相关资料。

对于用作非固体原料药的塑料包装材料：?如果原料药的包装材料没有收载到欧洲药典或某成员国药典，而且 供应商也不能提供与食品包材法规相一致的证明，则应提供塑料包装材料 全部的定性成分（包括添加剂：如抗氧化剂、稳定剂、增塑剂、润滑剂、 溶剂和/或染料）;对于用作非固体制剂的塑料包装材料：?若药品是吸入、注射或眼用给药途径，则需要供应商名录；?同样的，若制剂是吸入、注射或眼用给药途径，用于制剂包装的塑 料既没有收载到欧洲药典也没有收载到某成员国药典，或者，在药典专论 授权使用几个添加剂，制造商可以在限定的范围内从中选取一个或几个的 情况下，应提供塑料包装材料全部的定性成分非药典所列的包装材料用 作口服或局部（眼部除外）给药的非固体制剂，当供应商不能提供与食品 包材法规相一致的证明时，也应提供全部的定性成分3.2规格标准当建立直接接触原料药或制剂的塑料包装材料的规格标准时，应参考 合适的欧洲药典专论或成员国药典专论如果参考某专论，应当证明其符 合性如果欧洲药典或成员国药典专论没有收载该塑料物质，应参考药典的 一般方法，建立如以下条目所列的内部规格标准：?物料描述?物料鉴别?性状，比如机械或物理参数对于用作非固体原料药和非固体制剂的塑料包装材料，内部规格标准 应该包括进一步的信息，如：?主要添加剂的鉴别，特别是那些很可能迁移到产品中的添加剂（抗 氧化剂、增塑剂、催化剂和引发剂等）；?着色剂的鉴别;?基于萃取研究的结果，性质和可萃取的量（参见第4节）如果塑料包装材料是用于口服或局部（眼部除外）给药的非固体制剂, 或者供应商能证明与相关食品法规的一致性，则内部规格标准不需要包括 这部分资料。

应提供一批有代表性物料的分析报告以证明其符合内部规格标准4. 萃取研究萃取研究的目的是测定那些可能被与物料接触的原料药或制剂萃取 的物料添加剂塑料包装材料用作口服和局部（眼部除外）给药的非固体 原料药和非固体制剂的容器密封系统，如果该物料既没有收载到欧洲药典 也没有收载到成员国药典，也没有得到用作食品包装的证明，则萃取研究 是必要的；非药典塑料用作吸入、注射或眼部用药的非固体制剂的容器密 封系统，即使有食品包材的证明，同样要进行以上的实验 该研究的典型做法是把包装材料的一个样本暴露于强化条件下适当的溶媒体系中 以增加萃取率该溶媒最好应具有和原料药/制剂药品相同的对被萃取物的 萃取倾向如果是制剂产品，最好的溶媒是该制剂或安慰剂媒介物被萃 取物质的特性和数量应在包装材料的质量标准中列出5. 相互作用研究为了评价所选塑料包装材料相对于其既定使用目的的适用性，应证明 原料药或制剂产品与该材料之间的兼容性可以选用塑料物质、塑料成分 或塑料容器本身进行实验相互作用实验的范围与设计取决于原料药的物 理状态和制剂的剂型；分别如下：对于固体原料药或固体制剂：相互作用风险很低，通常不需要做内容物与容器的相互作用实验。

用于吸入和注射的固体制剂，比如冻干产品， 则可能需要做制剂成分与包装材料之间的相互作用试验 对于非固体原料药和制剂：相互作用的风险要求针对每一原料药和制剂作综合的、合 适的研充此项研究应评价容器/服药系统的关键功能特性，并且应当保证 没有导致原料药或制剂质量下降的显著性改变发生相互作用实验还应包括迁移性研究，以便监测从塑料包材中渗透到制 剂/原料药中的物质，和/或吸附性研究，以便用来评价塑料包装材料对药 品的吸附或吸收作用造成的可能的质量损失5.1迁移性研究在开发阶段，应做原料药/初始制剂之间的迁移性研究，以便选择适当 的包装材料，分别用于原料药和制剂产品在开发期，当萃取研究发现有一个或儿个可萃取物时（见第4节）， 迁移性研究是必需的在这种情况下，必须证明在代表性的预期使用条件 下，迁移物不至于改变原料药/制剂的药效和稳定性，或产生毒性风险如 果可能，原料药/制剂应当至少进行一批实验用实验媒介（如食品）进行 的模拟研究只能看作是初步的实验，不能排除用原料药/制剂本身进行该研 究的必要性应当描述分析方法，考虑药典规定的通用方法非药典的分 析方法应该进行验证还需要建议渗透的最大限度迁移性研究只有在下列情况下方可被省略，即在萃取研究结果的基础 上，所计算的出现在原料药/制剂产品中的单个渗透物质的最大量所导致的 水平已被证明了毒理学的安全性。

当迁移性研究被认为不必要而且也没有 开展时，应当提供相关证明如果塑料包装材料是由不同塑料层组成的，根据产品的性质和预期使 用，应当评估外层成分迁移进入制剂产品的可能性此外应证明应用在容 器/密封系统外表面的墨水或粘合剂成分不会迁移进入制剂产品 在那 些情况下，如果没有进行开发期的迁移性研究，在常温和加速贮存条件下 的正式稳定性试验应监控可渗透物5.2吸附作用研究由于原料药、辅料对包装材料的吸收作用而导致产品质量发生改变, 在开发性研究中可能需要调查包装材料与制剂之间的相互作用在稳定性 研究中，当观察到制剂产品的稳定性发生变化，且这种变化可能是受制剂 成分对塑料包材的吸附或吸收作用的影响时，必须开展吸附作用研究用作非固体原料药的塑料包材不必要进行吸附作用研究6. 毒理资料/文件用于原料药或制剂容器密封系统的塑料包材，应根据它们的级别和化 学结构，提供可渗透物和可萃取物的毒理学数据如果塑料材料或添加剂 己经收载到欧洲药典、成员国药典或者己被批准用于食品包装，可不需要 毒理学数据对于非药典收载的塑料材料和添加剂，如用于吸入、注射或 眼部给药的制剂容器密封系统，即使是已批准用于食品包装，毒理学报告 也是必需的。