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TRPV1和中药止痛作用探究进展［收稿日期］2013-10-24［基金项目］国家“重大新药创制”科技重大专项 (2012ZX09103-201)［通信作者］*张文生，教授，博士生导师，研究方向为 神经退行性疾病分子机制及神经药理学，Tel: (010) 62200669, E-mail： zws@bnu. edu. cn［作者简介］刘晓丽，硕士研究生，Tel: (010)62205282, E-mai1: lxl518518@163. com［摘要］瞬时感受器电位香草酸受体1 (trannsient receptor potentialvanilloid 1, TRPV1)是一种非选择性 阳离子通道，主要表达在感觉神经元上，属于瞬时感受器电 位(transient receptor potential, TRP)家族成员之一 该受体可被机械性刺激，化学性刺激或内源性配基等激活， 介导疼痛的传递，导致机体功能损伤中医认为疼痛的发生 机制为“不通则痛”，寒性收引和瘀血阻滞均能导致血脉不 通而疼痛，清热解毒中药多数具有抗炎效果，温里药和活血 化瘀药具有通畅血脉的作用因此，无论从抗炎角度或通脉 角度，清热解毒药、温里药和活血化瘀药均具有止痛作用。

该文以TRPV1为靶点，对上述3类中药的止痛作用研究进行 了综述［关键词］TRPV1；中药；止痛人体的一些初级感觉神经元的末梢存在伤害性感受器， 可将热、化学和机械性刺激传递至中枢神经系统，引起痛觉, 最终使机体产生保护性反射1997年Caterina等［1］克隆出 一种能被辣椒素(capsaicin)激活的受体，称为辣椒素受 体辣椒素为香草精(van订loid)的衍生物，故也称为香 草酸受体(vardlloid receptor subtypel, VR1),现称瞬 时感受器电位香草酸受体1 ( trannsient receptor potentialvanilloid 1, TRPV1)O 它是 TRPV 亚家族第一个 被克隆的由432个氨基酸组成的通道蛋白，也是目前研究最 多的TRP家族成员之一1 TRPV1与疼痛TRPV1是一种配体门控的非选择性的阳离子通道蛋白， 具有6个疏水跨膜结构，N端和C端均在胞内，N端具有3 个锚蛋白结合位点，C端具有TRP结构域，由第5和第6跨 膜结构域共同构成非选择性的阳离子孔道，该孔道参与并调 控辣椒素激活TRPV1受体引起的阳离子内流过程当机体受 到外界刺激时，通道开放，细胞外的阳离子(主要包括钠离 子和钙离子)内流，其中胞质内的钙离子浓度的增高，使得 钙离子作为第二信使，促使P物质(substance P, SP)和 降钙素相关基因肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)释放，引发一系列重要的生物学反应。

作为感知外界伤害性刺激的重要受体，TRPV1在初级感 觉神经元的小细胞上高度表达，通过薄髓鞘的AB纤维和无 髓鞘的C纤维传递伤害性刺激［2-3］TRPV1可以被机械性、 化学性（如pH43 C）等刺激多种刺激性化合物都可以激 活TRPV1,在炎性痛中，TRPV1还可以被前炎症因子或介质 如前列腺素、缓激肽等直接激活或间接增敏［4］因此，TRPV1 是感受外界伤害性刺激，传递疼痛信号的重要离子通道蛋 白抑制TRPV1或者使该通道脱敏可以达到缓解和阻断疼痛 信号感受和传导的效果目前，以TRPV1为靶点的药物研究 和开发取得了 一定的进展，对可以激活TRPV1的中药成分的 研究也越来越多，这不仅为治疗疼痛提供了广阔的前景，也 为中医药治疗疼痛的理论研究提供了新的思路2 TRPV1与热性中药研究热性中药多具有促进血液循环、散寒止痛的作用机体 通过温度感受器感知内外环境温度的变化，有研究表明，损 伤性和非损伤性温度刺激的分子基础几乎都是温度激活TRP 通道［5-8］, TRPV1是损伤性热刺激感受器，激活后可产生热 感，烧灼性疼痛，辛辣感及瘙痒［9］中医认为“不通则痛”、 “通则不痛”，寒性收引凝滞所导致的"不通”是产生疼痛 的主要病理基础。

2.1辣椒素温里药多辛热燥烈，具有镇静、镇痛等作 用辣椒素可以激活膜离子通道TRPV1,通道开放钙离子（也 包括钠离子)进入细胞，胞内钙离子浓度升高而引起痛觉， 在此过程中呈剂量依赖性的释放SP和CGRP等神经肽类物质 和兴奋性氨基酸，同时还可能伴有环磷酸鸟昔(cyclic guanosine monophosphate , cGMP ) 和一氧化氮(nit ric oxide, NO)的参与长期的应用导致TRPV1失敏，达到治 疗疼痛的目的其机制可能是源于钙和钙调蛋白依赖的去磷 酸化及电压依赖的钙离子通道的长时程阻断［10］2.2桂枝 桂枝为樟科植物肉桂的干燥嫩枝，具有发汗 解肌，温通经脉，助阳化气，散寒止痛的功效本品含挥发 油，其主要成分为桂皮醛在汤剂如桂枝附子汤、小建中汤、 炙甘草汤中桂枝均具有散寒镇痛作用而TRPV1作为痛觉的 感受器同时也是温觉感受器，其与机体的寒热感受及体温调 节密切相关［11-12］ o隋峰等［13］做了寒热中药的成分与TRP 家族中TRPV1和TRPM8通道蛋白信使RNA (messenger RNA, mRNA)表达的相关性研究，他们通过原代培养脊髓背根神经 节(dorsal root ganglia, DRG)神经元，釆用荧光定量PCR 法检测桂皮醛在不同温度情况下对TRPV1基因的表达量的影 响中发现，热性中药的成分桂皮醛髙剂量组(60 nmol - LT)、中剂量组(30 pmol - L-1)均能上调TRPV1 mRNA表 达，对寒(19 C)处理后的DRG神经元TRPV1 mRNA的表达 的上调作用较为明显，尤其是高剂量组可显著地抑制寒负荷 所致的TRPV1 mRNA的表达下调。

2.3吴茱萸吴茱 萸为芸香科植物吴茱萸、石虎或疏毛吴茱萸的干燥近成熟果 实具有散寒止痛，降逆止呕，助阳止泻的功效其化学成 分中的吴茱萸碱具有镇痛消炎、体温调节等作用Matsuda 等［14］研究了吴茱萸碱对抗伤害性感受反应的影响，证实了 甲醛实验前期前舔行为的持续时间无影响，但在后期对持续 时间有显著的抑制作用，药效与抗伤害性感受对照品阿司匹 林相似隋峰等［13］研究表明吴茱萸碱上调TRPV1 mRNA表 达，对寒(19 C)处理后的DRG神经元TRPV1 mRNA的表达 有明显的上调作用石海莲等［15］研究发现肥胖大鼠胸主动 脉组织和DRG中TRPV1的表达量会降低，服用吴茱萸碱后肥 胖大鼠胸主动脉组织和DRG中TRPV1的表达会增加，并能逆 转肥胖并发的血管肥厚2.4肉桂肉桂为樟科植物肉桂的干燥树皮具有补火 助阳，散寒止痛，温经通脉，引火归原的功效其主要成分 为桂皮醛，占52. 92%〜61. 20%作用于TRPV1的中药成分即 为桂皮醛，具体作用在桂枝中已做了阐述3 TRPV1与寒性中药研究寒性中药，多具有抗炎作用，疼痛为炎症主要特征之一 TRPV1是特异表达和分布于外周伤害性感受器，参与和介导 了外周炎症时伤害性初级传入纤维的敏化过程，可被前炎症 物质或介质如H+、神经生长因子(nerve growth factor, NGF )、前列腺素(prostaglandins , PGs )、缓激肽(bradykinin, BK)等直接或间接的激活，在炎性痛、自发 痛、痛敏感中起着至关重要的作用。

3.1黄苓黄苓为唇形科植物黄苓的干燥根具有清热 燥湿、泻火解毒、止血、安胎的功效其主要成分黄苓昔具 有广谱抗菌［16-17］,抗病毒［18］,解热［19-20］,抗炎［21］ 等作用延卫东等［22］将黄苓昔与大鼠神经细胞共孵育，发 现黄苓昔能影响细胞内Ca2+的释放及胞外Ca2+的内流隋 峰等［23］发现黄苓昔可下调TRPV1 mRNA的表达，尤其是对 热(39 C)处理后的DRG神经元通道表达的影响均较为明 显证实黄苓昔的抗炎止痛效果与抑制TRPV1受体表达有关3.2大黄大黄为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药 用大黄的干燥根及根茎具有泻下攻积，清热泻火，凉血解 毒，逐瘀通经的功效大黄素为葱醍类衍生物，是中药大黄 的主要有效单体，具有多种药理作用大黄素对大肠杆菌、 金黄色葡萄球菌有抑制作用，还有显著地抗炎作用［24］由 当归、大黄、红花、乳香、没药等10余味中药组成的消肿 膏和由大黄、黄英等4味药组成的双黄冲剂均具有抗炎镇痛 的作用大黄素能够显著地抑制角叉菜胶所致小鼠和大鼠踝 关节肿胀大黄素还能抑制人肾小球系膜细胞的白介素1B(interleukin-1 3 , ILT B ),白介素 6 (interleukin-6, IL-6)及肿瘤坏死因子-a (tumor necrosis factor-a , TNF- a )的生成［25］ o隋峰等［26］发现大黄素可下调TRPV1 mRNA的表达，尤其是对热(39 C)处理后的DRG神经元通 道表达的影响均较为明显。

4 TRPV1与活血化瘀中药研究“不通”即气血运行障碍，不能正常地输布周身中医 认为“不通则痛”、“通则不痛”，活血化瘀药具有疏通血 脉、祛瘀止痛的作用4. 1赤芍赤芍为毛蔑科植物赤芍或川赤芍的干燥根， 具有清热凉血，散瘀止痛的功效由三七、延胡、血竭、赤 芍等多为中药组成的祛瘀宁痛贴和柔润熄风片(❷签草、青 风藤、赤芍、桑枝)具有良好的抗炎镇痛作用赤芍的主要 化学成分芍药昔具有镇静、抗炎止痛的作用黄瑾［27］发现 芍药昔预处理HaCaT细胞和HEK293T-TRPV1细胞株1 h后， 给予辣椒素刺激，芍药昔能够降低辣椒素诱导的TRPV1 mRNA 水平的升高，对胞内钙离子内流也有一定的抑制作用但是差 异性不显著，推测芍药昔对辣椒素诱导升高的细胞内钙离子 的影响作用可能存在其他的通道，可能间接与TRPV1相关 Tsaid等［28］研究表明芍药昔能够直接控制平滑肌细胞Kv通 道，使膜超极化，进而抑制钙离子内流4.2三七三七为五加科植物三七的干燥根属于止血 活血药，既能止血，又能化瘀，具有止血不留瘀的特点，具 有行散之性三七被誉为伤科要药，可以化瘀止血，活血定 痛研究表明［27］人参皂昔Rbl对HaCaT细胞和 HEK293T-TRPV1细胞株预处理lh后,给予辣椒素刺激，Rbl 能够降低辣椒素诱导的TRPV1 mRNA水平的升高，对胞内钙 离子内流也有显著的抑制作用。

并且能够干预TRPV1介导的 核因子 k B (nuclear factor kB, NF- k B)的活化，使白 介素 8 (IL-8), IL-6 和前列腺素 E2 (prostaglandin E2, PGE2)的分泌水平下降Hahn等［29］证实人参皂昔Rf通过 G-蛋白能快速、可逆的抑制N-型和其他高阈值的Ca2+通道 能剂量依赖性的抑制辣椒素诱发的大鼠感觉神经元通道电 流，进而阻断痛觉的传递4.3延胡索延胡索为罂粟科植物延胡索的块根，味辛、 苦、温具有活血，行气，止痛的功效《本草纲目》谓之 “能行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛，用之中 的，妙不可言”，可见延胡索的止痛效果为历代医家所公认 延胡索甲素和延胡索乙素是其镇痛的重要活性成分通过大 鼠慢性紧束伤害性坐骨神经痛模型对延胡索甲、乙素的研 究，表明延胡索甲素和延胡索乙素在脊髓的水平通过抑制脊 髓背角区TRPV1受体的表达而能够减轻神经痛［30］ 4. 4龙血竭龙血竭是百合科龙血树属植物剑叶龙血树的含 脂木材经提取得到的树脂具有活血散瘀、定痛止血、敛疮 生肌等功效中成药龙血竭胶囊和龙血竭散等均具有活血散 瘀、定痛止血的功效。

龙血竭的主要化学成分包括剑叶龙血 素A和剑叶龙血素B、龙血素B等成分，这3个成分都对TRPV1。