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硝基化合物和氟化物的合成 硝基化合物和氟化物的合成硝基化合物和氟化物的合成 Part I ：硝基化合物的合成硝基化合物的合成1 1．前言．前言 Ø硝基化合物，特硝基化合物，特别是芳香族硝基化合物，是具有悠久是芳香族硝基化合物，是具有悠久历史的一史的一类化合物硝基化合物是合成染料，香料，化合物硝基化合物是合成染料，香料，药物，和炸物，和炸药的重要中的重要中间体，广泛体，广泛应用于化学工用于化学工业，，制制药和有机合成的各个和有机合成的各个领域中因此，硝基化合物的域中因此，硝基化合物的制制备是研究地最多，是研究地最多，应用也最用也最为广泛的一广泛的一类有机反有机反应Ø同同时，由于硝化，特，由于硝化，特别是芳香是芳香类化合物的硝化，需要化合物的硝化，需要过量的硝酸及硫酸等量的硝酸及硫酸等强酸，酸，产生大量的生大量的废气和气和废酸，酸，使之成使之成为污染染环境的一大因素境的一大因素4其中芳其中芳烃或脂肪或脂肪烃的直接硝化是制的直接硝化是制备硝基化合物最硝基化合物最简捷的径Ø硝基化合物的制硝基化合物的制备有多种途径，有多种途径，烃类的直接硝化，的直接硝化，卤素取代及素取代及胺，胺，肟的氧化等，如下的氧化等，如下图所示：所示：1 1．前言．前言 5常常见的硝化的硝化试剂归纳如下：如下：• • 硝酸硝酸Nitric acidAlone or in combination with H2SO4, H3PO4, HClO4, HF(BF3), Nitric acidAlone or in combination with H2SO4, H3PO4, HClO4, HF(BF3), (CH3CO)2O, (CF3CO)2O, CF3CO2H, MeSO3H, CF3SO3H, FSO3H(SbF5), Nafion-(CH3CO)2O, (CF3CO)2O, CF3CO2H, MeSO3H, CF3SO3H, FSO3H(SbF5), Nafion-H, sulfonated resins, clays, molecular sieves,graphiteH, sulfonated resins, clays, molecular sieves,graphite• • 硝酸硝酸盐 Nitrate saltsNitrate saltsAgNO3/BF3, KNO3/H2SO4,K(Na)NO3/TMSCl/AlCl3,Cu(NO3)2/(CH3CO)2O, AgNO3/BF3, KNO3/H2SO4,K(Na)NO3/TMSCl/AlCl3,Cu(NO3)2/(CH3CO)2O, NH4NO3/(CF3CO)2O, (NH4)2Ce(NO3)NH4NO3/(CF3CO)2O, (NH4)2Ce(NO3)• • 硝酸硝酸酯 Nitrate esters Nitrate esters BuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, Me3SiONO2, acetone cyanohydrin nitrateBuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, Me3SiONO2, acetone cyanohydrin nitrate• • 硝硝酰化合物化合物 Nitryl compoundsNitryl compoundsNO2BF4, NO2PF6, NO2ClO4, NO2Cl(F), MeCO2NO2, CF3CO2NO2, PhCO2NO2, NO2BF4, NO2PF6, NO2ClO4, NO2Cl(F), MeCO2NO2, CF3CO2NO2, PhCO2NO2, N N- -nitropyridinium nitratenitropyridinium nitrate• •氧化氮氧化氮 Nitrogen oxidesNitrogen oxidesNO2NO2－－O3, N2O3/BF3, N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3, nBuLi/N2O4, N2O5, O3, N2O3/BF3, N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3, nBuLi/N2O4, N2O5, N2O5/HNO3N2O5/HNO3，，N2O5/SO2N2O5/SO2• • 硝硝烷 NitroalkanesNitroalkanesC(NO2)4, CH(NO2)3, (O2N)3CC(NO2)C(NO2)4, CH(NO2)3, (O2N)3CC(NO2)1 1．前言．前言 6 在有机合成中，通在有机合成中，通过硝基化合物可以硝基化合物可以实现多种多种转换，，如下如下图所示：所示：1 1．前言．前言 72 2．芳香族硝基化合物的合成．芳香族硝基化合物的合成 芳芳烃的直接硝化是合成芳香族硝基化合物最重要的方法。

可使芳的直接硝化是合成芳香族硝基化合物最重要的方法可使芳烃硝化的硝化的试剂很多，最常用的硝酸及其很多，最常用的硝酸及其盐、以及硝酸、以及硝酸酯、硝酸、硝酸鎓盐、氧化、氧化氮氮类等通常，硝化等通常，硝化试剂的的选择取决于硝化取决于硝化试剂及芳香族化合物的反及芳香族化合物的反应活性、硝化的区域活性、硝化的区域选择性和一元硝化及多硝化的控制等因素另外，重性和一元硝化及多硝化的控制等因素另外，重氮氮盐、硼酸被硝基取代，苯胺氧化，也能合成芳香族硝基化合物硼酸被硝基取代，苯胺氧化，也能合成芳香族硝基化合物 硝酸是最常用的硝化硝酸是最常用的硝化试剂之一，它能使之一，它能使许多芳香族化合物多芳香族化合物发生硝化，生硝化，普通硝酸和普通硝酸和发烟硝酸都能用于硝化烟硝酸都能用于硝化2.1 HNO2.1 HNO3 3 作作为硝化硝化试剂反反应示例示例8 硝酸与硫酸硝酸与硫酸组成的混酸是比硝酸更成的混酸是比硝酸更强的硝化的硝化剂，根据，根据底物活性的高低可以使用普通的硝酸或底物活性的高低可以使用普通的硝酸或发烟硝酸，烟硝酸，这个方个方法可以法可以顺利地得到多硝基取代利地得到多硝基取代产物。

物2.2 HNO2.2 HNO3 3 /H /H2 2SOSO4 4作作为硝化硝化试剂反反应示例示例2 2．芳香族硝基化合物的合成．芳香族硝基化合物的合成 9 硝酸硝酸盐 /H2SO4/H2SO4是硝化常用的是硝化常用的试剂，通常使用的硝酸，通常使用的硝酸盐是硝酸是硝酸钾，，反反应条件温和，操作方便，反条件温和，操作方便，反应迅速，通常在迅速，通常在0oC0oC进行，缺点是行，缺点是选择性性不好2.3 2.3 硝酸硝酸盐/H/H2 2SOSO4 4作作为硝化硝化试剂反反应示例示例2.4 HNO2.4 HNO3 3/Ac/Ac2 2O O 作作为硝化硝化试剂反反应示例示例 硝酸和醋硝酸和醋酐混和，生成醋酸和硝酸的混混和，生成醋酸和硝酸的混酐（（CH3COONO2CH3COONO2），是一个良），是一个良好的硝化好的硝化试剂，反，反应条件比条件比较温和2 2．芳香族硝基化合物的合成．芳香族硝基化合物的合成 10硝酸和三氟乙酸硝酸和三氟乙酸酐也是一个也是一个类似的硝化似的硝化试剂，硝酸也可用硝酸，硝酸也可用硝酸铵代替2.5 2.5 硝酸或硝酸硝酸或硝酸铵/ /三氟乙酸三氟乙酸酐作作为硝化硝化试剂反反应示示 一般情况下，在芳一般情况下，在芳环上有游离的氨基存在上有游离的氨基存在时，由于，由于许多硝化多硝化试剂具具有有较强的氧化性使得在硝化的同的氧化性使得在硝化的同时，氨基也会被氧化成一系列复，氨基也会被氧化成一系列复杂的副的副产物，有文献物，有文献报道道2,3,5,6-2,3,5,6-四溴四溴-4--4-甲基甲基-4--4-硝基硝基- -环己己-2,5--2,5-二二烯酮是一是一种基本上没有氧化性的温和的硝化种基本上没有氧化性的温和的硝化试剂，可用于，可用于带有游离氨基的芳香化有游离氨基的芳香化合物的硝化。

其制合物的硝化其制备和使用方法如下：和使用方法如下： 2.6 2.6 2,3,5,6-2,3,5,6-四溴四溴-4--4-甲基甲基-4--4-硝基硝基- -环己己-2,5--2,5-二二烯酮为硝化硝化试剂反反应示例示例2 2．芳香族硝基化合物的合成．芳香族硝基化合物的合成 11 NO2BF4NO2BF4，，NO2PF6NO2PF6是一是一类很很强的硝化的硝化试剂，但是其制，但是其制备不方便，如不方便，如 NO2BF4 NO2BF4 是由硝酸，是由硝酸，氢氟酸和三氟化硼反氟酸和三氟化硼反应制得当苯制得当苯环被吸被吸电子基子基团钝化，化，用一般的方法用一般的方法难以硝化，而此以硝化，而此类试剂则能能顺利利实现硝化，硝化，这种方法种方法对合成合成多硝基取代的化合物比多硝基取代的化合物比较有效2.7 NO2.7 NO2 2BFBF4 4，，NONO2 2PFPF6 6 作作为硝化硝化试剂反反应示例示例 NO2ClNO2Cl（硝（硝酰氯）以前是由）以前是由发烟硝酸和烟硝酸和氯磺酸制得，由于磺酸制得，由于这个方个方法不方便以及危法不方便以及危险性大，另一个替代方法是性大，另一个替代方法是 NaNO3/TMSCl/AlCl3 NaNO3/TMSCl/AlCl3 体系体系8 8。

NaNO3 NaNO3 和和TMSCl TMSCl 反反应生成硝生成硝酰氯，然后再，然后再AlCl3 AlCl3 的作用下的作用下经过类似似F-CF-C反反应的的亲电取代取代过程得到硝化物程得到硝化物, NaNO3, NaNO3也可用也可用KNO3KNO3代替这个硝个硝化反化反应条件很温和，条件很温和，选择性很好，如果用其他硝化方法得到的性很好，如果用其他硝化方法得到的选择性性差，不妨差，不妨试试这个硝化条件，其缺点是有个硝化条件，其缺点是有时转化率不高化率不高2.8 NO2.8 NO2 2Cl Cl （硝（硝酰氯）作）作为硝化硝化试剂反反应示例示例2 2．芳香族硝基化合物的合成．芳香族硝基化合物的合成 12 硝酸硝酸酯，包括，包括BuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, Me3SiONO2BuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, Me3SiONO2等，作等，作为硝化硝化试剂，能使活化的苯，能使活化的苯环发生硝化2.9 2.9 硝酸硝酸酯作作为硝化硝化试剂反反应示例示例硝基吡硝基吡啶鎓盐类化合物作化合物作为硝化硝化试剂，也能使活化的苯，也能使活化的苯环硝化。

其中硝化其中2 2－甲基－－甲基－N N－硝基吡－硝基吡啶鎓盐在乙在乙腈中有中有较好的溶解度，所以使用得也比好的溶解度，所以使用得也比较多2.10 2.10 硝基吡硝基吡啶鎓盐作作为硝化硝化试剂反反应示例示例2 2．芳香族硝基化合物的合成．芳香族硝基化合物的合成 13 近年来由于近年来由于对环境保境保护越来越重越来越重视，一，一类新的硝化方法新的硝化方法发展了起展了起来这种方法种方法 用用镧系金属系金属 lanthanide(III) lanthanide(III) 或或 IV IV 族金属的三氟族金属的三氟磺酸磺酸[Ln(OTf)3, Ln=La-Lu; M(OTf) 4, M= Hf,Zr][Ln(OTf)3, Ln=La-Lu; M(OTf) 4, M= Hf,Zr]以及以及tris(trifluoromethanesulphonyl)methides(“triflides”)[M(CTf3)tris(trifluoromethanesulphonyl)methides(“triflides”)[M(CTf3)3;M=Yb, Sc] 3;M=Yb, Sc] 作催化作催化剂 1111，催化等当量的硝酸（，催化等当量的硝酸（6969％）硝化苯％）硝化苯环，，这种方法种方法对一般的苯一般的苯环及一些及一些钝化的苯化的苯环都能得到高都能得到高产率。

由于只用等当率由于只用等当量的硝酸，所以副量的硝酸，所以副产物物仅仅是水，没有是水，没有废酸酸产生，而且催化生，而且催化剂可以回收，可以回收，并并经过简单处理后反复使用因此理后反复使用因此这种方是种方是较为环保的一种方法保的一种方法2.11 2.11 金属催化的金属催化的计量硝化反量硝化反应示例示例2 2．芳香族硝基化合物的合成．芳香族硝基化合物的合成 14 氧化氮氧化氮类化合物，也能使苯化合物，也能使苯环硝化，如硝化，如NO2NO2－－O3, N2O3/BF3, O3, N2O3/BF3, N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3,nBuLi/N2O4, N2O5, N2O5/HNO3N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3,nBuLi/N2O4, N2O5, N2O5/HNO3，，N2O5/SO2 N2O5/SO2 等等多种体系多种体系这类方法方法产率高，率高，对高度高度钝化的苯化的苯环也能得到比也能得到比较好的好的结果，果，对多种多种杂环也有效特也有效特别是是NO2NO2－－O3O3体系，由于不使用酸，所以体系，由于不使用酸，所以对一些在一些在强酸条件下不酸条件下不稳定的化合物比定的化合物比较适用。

反适用反应在温和条件下在温和条件下进行；缺点是行；缺点是操作不方便，一般情况下操作不方便，一般情况下还是是优先考先考虑其他硝化方法其他硝化方法2.12 2.12 氧化氮氧化氮类作作为硝化硝化试剂反反应示示例例2 2．芳香族硝基化合物的合成．芳香族硝基化合物的合成 15在中性或碱性溶液中，芳香族重氮在中性或碱性溶液中，芳香族重氮盐用用亚硝酸硝酸钠处理，即以理，即以较好好产率生成芳香族硝基化合物本法适用于合成特殊取代位置的芳香族率生成芳香族硝基化合物本法适用于合成特殊取代位置的芳香族硝基化合物例如．硝基化合物例如．邻二硝基苯、二硝基苯、对二硝基苯均不能由直接硝化法制二硝基苯均不能由直接硝化法制得，但它得，但它们可由可由邻硝基苯胺、硝基苯胺、对硝基苯胺形成的重氮硝基苯胺形成的重氮盐与与亚硝酸硝酸钠反反应制得通常，制得通常，铜盐或或铜及其氧化物是反及其氧化物是反应有效的催化有效的催化剂为避免重避免重氮氮盐中的阴离子，如氮离子，引起的中的阴离子，如氮离子，引起的竞争性副反争性副反应，一般用，一般用BF4BF4－作－作为阴离子2.13 2.13 重氮重氮盐被硝基取代生成硝基化合物反被硝基取代生成硝基化合物反应示例示例2 2．芳香族硝基化合物的合成．芳香族硝基化合物的合成 16 芳基硼酸用芳基硼酸用 NH4NO3/(CF3CO)2ONH4NO3/(CF3CO)2O，， NH4NO3/ TMSCl NH4NO3/ TMSCl 或或 MNO3/TMSCl MNO3/TMSCl （（M M＝＝AgAg，，NaNa，，K K））处理，理，发生硼被硝基取代的反生硼被硝基取代的反应，生成硝基化合物。

前一，生成硝基化合物前一个条件比个条件比较强，后两个条件相，后两个条件相对温和，反温和，反应在室温下在室温下进行，收率高，行，收率高，这是最是最近近报导的一种方法，的一种方法，应用面用面还不太广2.15 2.15 苯胺氧化生成硝基化合物反苯胺氧化生成硝基化合物反应示例示例2.14 2.14 硼酸被硝基取代生成硝基化合物反硼酸被硝基取代生成硝基化合物反应示例示例将苯胺用如将苯胺用如过酸、臭氧、酸、臭氧、Oxone Oxone 等氧化等氧化剂处理，理，则生成相生成相应的硝基化合的硝基化合物，物，这也是合成芳香族硝基化合物的一种方法也是合成芳香族硝基化合物的一种方法2 2．芳香族硝基化合物的合成．芳香族硝基化合物的合成 173 3．脂肪族硝基化合物的合成．脂肪族硝基化合物的合成 合成脂肪族硝基化合物最便捷的方法是合成脂肪族硝基化合物最便捷的方法是卤素，磺酸素，磺酸酯等的硝基取代等的硝基取代活活泼亚甲基的硝化，甲基的硝化，烯烃的硝化，和胺、的硝化，和胺、肟的氧化，也能合成脂肪族硝的氧化，也能合成脂肪族硝基化合物基化合物 卤代代烃与与亚硝酸硝酸盐（（NaNO2NaNO2，，KNO2KNO2，，AgNO2AgNO2等）在极性非等）在极性非质子子溶溶剂DMFDMF或或DMS0DMS0中或在相中或在相转移催化条件下反移催化条件下反应，可以得到，可以得到较好好产率的硝基化合物。

通常反率的硝基化合物通常反应伴有副伴有副产物物亚硝酸硝酸酯的生成磺酸的生成磺酸酯类化合物，如化合物，如TosylateTosylate也可以也可以发生生类似反似反应这是合成脂肪族硝是合成脂肪族硝基化合物的最常用的方法三甲硅基基化合物的最常用的方法三甲硅基1818以及三甲以及三甲锡基基1919也能被硝也能被硝基取代，得到相基取代，得到相应的硝化物的硝化物3.1 3.1 硝基取代反硝基取代反应示例示例18 含活含活泼亚甲基（如甲基（如苄甲基，含甲基，含αα氢的的酯等）的化合物，在等）的化合物，在强碱（碱（K/NH3, K/NH3, Na/NH3Na/NH3）的作用下，与硝酸）的作用下，与硝酸酯反反应，得到硝基化合物得到硝基化合物3.2 3.2 含活含活泼亚甲基化合物的硝基取代反甲基化合物的硝基取代反应示例示例 胺的氧化，特胺的氧化，特别是是肟的氧化，是合成脂肪族硝基化合物的一个重要手段的氧化，是合成脂肪族硝基化合物的一个重要手段因因为肟可以方便地由可以方便地由醛酮和和羟胺制得这是由是由醛酮合成硝基化合物的有效的方合成硝基化合物的有效的方法，常用的氧化法，常用的氧化剂有有过酸、臭氧、酸、臭氧、OxoneOxone，高，高锰酸酸钾，高硼酸，高硼酸钠，次，次氯酸。

酸3.3 3.3 胺和胺和肟的氧化反的氧化反应示例示例3 3．脂肪族硝基化合物的合成．脂肪族硝基化合物的合成19 烯烃直接硝化生成共直接硝化生成共轭硝基取代硝基取代烯烃，是一个合成脂肪族硝基化合，是一个合成脂肪族硝基化合物的有效的方法常用的有物的有效的方法常用的有 NONO，，N2O4N2O4，，NaNO2/CAN, NaNO2/HgCl2 NaNO2/CAN, NaNO2/HgCl2 等多种等多种体系3.4 3.4 烯烃硝化反硝化反应示例示例3 3．脂肪族硝基化合物的合成．脂肪族硝基化合物的合成20 Part II ：有机氟化物的合成有机氟化物的合成　　氟原子半径小，是　　氟原子半径小，是电负性最性最强的元素，的元素，这种极种极强烈的烈的电负性增加了氟与碳的性增加了氟与碳的亲和力因此它和力因此它们所形成的所形成的C-FC-F键要比要比C-HC-H键能大得多，明能大得多，明显地增地增强了含氟有机化合物的了含氟有机化合物的稳定性1. 1. 前言前言 　在医　在医药方面，含氟芳香族化合物方面，含氟芳香族化合物为活性基活性基团的一的一类药物有着物有着举足足轻重的作用当氟原子或含氟基重的作用。

当氟原子或含氟基团（尤其是（尤其是CF3CF3基基团）引入化合物中，其）引入化合物中，其电效效应和模和模拟效效应改改变了分子内部了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部子密度的分布，影响了化合物内部结构构的酸碱性，的酸碱性，进而改而改变了其活性，而且了其活性，而且还能提高化合物的脂溶性氟原子取能提高化合物的脂溶性氟原子取代了化合物中的代了化合物中的氢原子，其原子，其类酯化合物在生物膜上的溶解性得到了增化合物在生物膜上的溶解性得到了增强，，促促进其在生物体内吸收的其在生物体内吸收的传递速度，使生理作用速度，使生理作用发生生变化所以不少含氟化所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医化合物比不含氟化合物在医药、、农药等等药物性能上具有用量少、毒性低、物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代效高、代谢能力能力强的的优点　因此，有机氟化合物的合成是有机合成　因此，有机氟化合物的合成是有机合成领域的一个重要的分枝域的一个重要的分枝 222.2.通通过不不饱和和C-CC-C键的加成合成氟化合物的加成合成氟化合物 对烯烃或炔或炔烃的加成，是合成氟代的加成，是合成氟代烃最直接的方法由于最直接的方法。

由于F F2 2和和HFHF的的使用不便以及反使用不便以及反应放放热严重，重，难以控制，限制了其在有机合成中的以控制，限制了其在有机合成中的应用，用，但在工但在工业上上应用用较多多种氟代多多种氟代试剂都能都能对烯烃加成，生成加成，生成邻二氟代二氟代烷烃 而而单氟代氟代烷烃则是通是通过HFHF对烯烃的加成制的加成制备，反，反应遵循遵循MarkovnikovMarkovnikov规则由于操作和控制不方便，一个替代方法是使用由于操作和控制不方便，一个替代方法是使用OlahOlah试剂（（HF/PyridineHF/Pyridine）23同同样，，OlahOlah试剂对炔炔烃的加成的加成则生成二氟代生成二氟代烷烃 AcOFAcOF，， CFCF3 3OFOF，，FOClOFOClO3 3，和，和CsSOCsSO4 4F F等等试剂对烯烃的加成会引入另一个的加成会引入另一个官能官能团，得到，得到邻位取代的氟化物位取代的氟化物3 32.2.通通过不不饱和和C-CC-C键的加成合成氟化合物的加成合成氟化合物 24NONO2 2BFBF4 4对烯烃加成得到加成得到邻硝基氟化物，引入一个含氮官能硝基氟化物，引入一个含氮官能团。

邻卤氟化物可以通氟化物可以通过不同不同试剂对烯烃的加成制得，如的加成制得，如环己己烯，在，在不同的条件下生成不同的条件下生成邻氯，，邻溴和溴和邻碘的氟代碘的氟代环己己烷2.2.通通过不不饱和和C-CC-C键的加成合成氟化合物的加成合成氟化合物 253 3．通．通过重氮重氮盐合成氟化合物合成氟化合物 3.1 Balz-Schiemann 3.1 Balz-Schiemann 反反应 芳香胺芳香胺类化合物通化合物通过重氮重氮盐热解而得到相解而得到相应的氟化物，的氟化物，是合成氟化合物的一个重要方法，我是合成氟化合物的一个重要方法，我们称称为BalzBalz－－SchiemannSchiemann反反应一般情况下将重氮一般情况下将重氮盐转变为不溶于水的硼氟酸不溶于水的硼氟酸盐ArNArN2 2BFBF4 4，或直接在硼氟酸存在下重氮化，再加，或直接在硼氟酸存在下重氮化，再加热分解重氮分解重氮盐，，便得到氟化物便得到氟化物26 对一些一些热稳定性差的化合物，也可以通定性差的化合物，也可以通过光解或超声波光解或超声波分解得到相分解得到相应的氟化物用六氟磷酸代替氟硼酸，得到的重的氟化物。

用六氟磷酸代替氟硼酸，得到的重氮氮盐ArNArN2 2PFPF6 6溶解性更小，因此提高了反溶解性更小，因此提高了反应产率3 3．通．通过重氮重氮盐合成氟化合物合成氟化合物 27　　这个反个反应的另一个改的另一个改进方法就是直接用方法就是直接用HF/NaNOHF/NaNO2 2进行重氮行重氮化，或在一些碱如吡化，或在一些碱如吡啶，，2 2－－羟基吡基吡啶，，哌啶等存在下重氮化，等存在下重氮化，然后然后热解生成相解生成相应的氟化合物，苯胺的氟化合物，苯胺类化合物和氨基取代的化合物和氨基取代的杂环化合物，如吡化合物，如吡啶，，嘧啶等都能等都能发生生这种反种反应3 3．通．通过重氮重氮盐合成氟化合物合成氟化合物 28 在在OlahOlah试剂（（HF/pyridineHF/pyridine）存在下，）存在下，α-α-氨基酸的氨氨基酸的氨基在重氮化后被氟取代，生成基在重氮化后被氟取代，生成α-α-氟代氟代羧酸高HF/pyridineHF/pyridine比例比例(70/30)(70/30)可能可能导致重排生成致重排生成β-β-氟代氟代羧酸，酸，通常情况下使用的通常情况下使用的HF/pyridineHF/pyridine比例比例为48/5248/52。

α-α-氨基酸氨基酸酯也能也能发生同生同样的反的反应3.2 3.2 从从α-α-氨基酸合成氨基酸合成α-α-氟代氟代羧酸酸反反应示例示例:3 3．通．通过重氮重氮盐合成氟化合物合成氟化合物 29 亲核性的氟代核性的氟代试剂如如HFHF，包括，包括HFHF的的盐(HF/Pyridine(HF/Pyridine，，Bu4NH2F3Bu4NH2F3，，Et3N.3HF, Me3N.2HF)Et3N.3HF, Me3N.2HF)，，SbF3, SbF5SbF3, SbF5，，MF(MMF(M为碱金属碱金属) )，，SiF4SiF4，，SF4SF4，和，和DASTDAST及其衍生物及其衍生物Deoxo-FluorDeoxo-Fluor等，能等，能对含氧和含氧和含硫底物（如含硫底物（如环氧，醇，氧，醇，醛，，酮，酸，，酸，酯，硫醇，硫，硫醇，硫羰基化合基化合物，磺酸物，磺酸酯））发生生亲核取代，生成相核取代，生成相应的氟化合物的氟化合物 4. 亲核氟代核氟代 环氧化合物在氧化合物在HF/PyridineHF/Pyridine，，Bu4NH2F3Bu4NH2F3，，Et3N.3HFEt3N.3HF，，Me3N.2HFMe3N.2HF，，SiF4SiF4，，DASTDAST等等亲核核试剂作用下开作用下开环，生成，生成邻位位氟代的醇。

氟代的醇HF/PyridineHF/Pyridine在温和的条件下高在温和的条件下高产率的使率的使环氧氧开开环，有些底物的区域，有些底物的区域选择性和立体性和立体选择性也不性也不错4.14.1．．环氧开氧开环合成氟化合物合成氟化合物304. 4. 亲核氟代核氟代31 SiFSiF4 4是更温和的一个是更温和的一个试剂，很多官能，很多官能团如双如双键，，醚键，，C-SiC-Si键在在这个条件下也不会断裂个条件下也不会断裂反反应示例：示例：4. 4. 亲核氟代核氟代32 含氧官能含氧官能团如如羟基，基，醛，，酮，，羧酸及其衍生物在酸及其衍生物在亲核氟代核氟代试剂作用下，氧原子被氟原子取代，生成相作用下，氧原子被氟原子取代，生成相应的氟化合物，是的氟化合物，是合成氟化合物最常用的方法之一合成氟化合物最常用的方法之一 常用常用试剂包包HF/PyridineHF/Pyridine，，Bu4NH2F3Bu4NH2F3，，Et3N.3HFEt3N.3HF，，SbF3, SbF5SbF3, SbF5，，FBr3FBr3，，MoF6MoF6，，SF4SF4等，最等，最常用的有三种：常用的有三种： Ishikawa reagentIshikawa reagent，，SF4SF4和和DASTDAST及其衍生物如及其衍生物如Deoxo-FluorDeoxo-Fluor等，其中等，其中DASTDAST的的应用最用最为广泛。

广泛 4.24.2．氧被氟取代合成氟化合物．氧被氟取代合成氟化合物33 IshikawaIshikawa试剂能将伯醇，仲醇和叔醇能将伯醇，仲醇和叔醇转化化为相相应的氟化合物，的氟化合物，对羰基没有影响其中伯醇反基没有影响其中伯醇反应性能比性能比较好，仲醇和叔醇会有消除或偶好，仲醇和叔醇会有消除或偶联的的副副产物物产生反应通常在乙通常在乙醚或二或二氯甲甲烷中中进行Ishikawa试剂4.24.2．氧被氟取代合成氟化合物．氧被氟取代合成氟化合物34 用用IshikawaIshikawa试剂氟代条件比氟代条件比较温和，温和，选择性也很好，如下面性也很好，如下面这个个分子的全合成中，分子的全合成中，环氧，双氧，双键和保和保护基都没被破坏基都没被破坏反反应示例：示例：4. 4. 亲核氟代核氟代35 DASTDAST是液体，在干燥情况下室温或冰箱能是液体，在干燥情况下室温或冰箱能长期保存，期保存，DASTDAST在在90oC90oC会分解，会分解，处理不当会有爆炸的危理不当会有爆炸的危险但由于操作但由于操作简单和通用性和通用性强，，DASTDAST是使用得最广泛的氟代是使用得最广泛的氟代试剂之一。

之一这个个试剂能将能将羟基化合物基化合物转化化为单氟代化合物，氟代化合物，醛和和酮转化化为二氟代化合物二氟代化合物2626，而，而对羧酸及其衍生酸及其衍生物的物的羰基基则没有影响没有影响DAST36 所以在所以在羧酸及其衍生物如酸及其衍生物如酯，内，内酯，，酰胺，内胺，内酰胺等存在下，胺等存在下，能能选择性的取代性的取代羟基，基，醛和和酮 脂肪族和芳香族的伯，仲，叔醇都能高脂肪族和芳香族的伯，仲，叔醇都能高产率的率的转化化为相相应的氟化合物反的氟化合物反应通常用二通常用二氯甲甲烷，一氟三，一氟三氯甲甲烷等作溶等作溶剂，取代，取代羟基通常在基通常在较低温度下反低温度下反应（－（－78oC78oC），取代），取代羰基基一般在一般在0oC0oC－－40oC40oC反反应DAST37DAST38 仲醇在取代仲醇在取代时可能会可能会发生碳正离子重排，所以异丁醇氟代后得到氟生碳正离子重排，所以异丁醇氟代后得到氟代异丁代异丁烷和氟代叔丁和氟代叔丁烷的混合物的混合物烯丙醇丙醇类化合物同化合物同样会会发生重排：生重排： 仲醇在取代的仲醇在取代的过程中会程中会发生构型翻生构型翻转，，为手性合成提供了一个方手性合成提供了一个方法，如法，如 (S)-2-(S)-2-辛醇在反辛醇在反应中构型完全翻中构型完全翻转，得到，得到 (R)-2-(R)-2-氟辛氟辛 烷，，eeee％％为97.6%97.6%。

这个方法在糖个方法在糖类和甾体的合成中和甾体的合成中应用用较多 4. 4. 亲核氟代核氟代39　　　　DASTDAST对羰基的基的亲核氟代反核氟代反应，，醛作作为底物活性比底物活性比酮的活性高，所以在的活性高，所以在酮存在下可以存在下可以选择性的取代性的取代醛基基3535除了DASTDAST以外，其他一些以外，其他一些类似物如似物如Dimehtylaminosulfur trifluorideDimehtylaminosulfur trifluoride　　Diisopropylaminosulfur Diisopropylaminosulfur trifluoridetrifluoride，，Bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride (Deoxo- Bis(2-methoxyethyl)aminosulfur trifluoride (Deoxo- Fluor)Fluor)，，Morpholinosulfur trifluorideMorpholinosulfur trifluoride，，Tris(dimethylamino)sulfurTris(dimethylamino)sulfur　　(trimethylsilyl) difluoride(trimethylsilyl) difluoride，，Piperidinosulfur trifluoridePiperidinosulfur trifluoride，，Pyrrolidinosulfur trifluoridePyrrolidinosulfur trifluoride也能也能进行行亲核氟代。

特核氟代特别是是Morpholinosulfur trifluorideMorpholinosulfur trifluoride和和Deoxo-FluorDeoxo-Fluor，其，其稳定性更好，所以反定性更好，所以反应能在能在较高的温度高的温度进行反反应示例：示例：4. 4. 亲核氟代核氟代40　　　　SF4SF4是氟代能力很是氟代能力很强的一种的一种试剂，通常和，通常和HFHF一起使用除了能一起使用除了能把把羟基化合物基化合物转化化为单氟代化合物，氟代化合物，醛和和酮转化化为二氟代化合物之二氟代化合物之外，外，还能把能把羧基基转化化为三氟甲基，是合成三氟甲基化合物的一个重三氟甲基，是合成三氟甲基化合物的一个重要方法，特要方法，特别是芳香是芳香类三氟甲基化合物三氟甲基化合物SF4SF4最重要的最重要的应用就是从用就是从羧酸合成三氟甲基化合物脂肪族酸合成三氟甲基化合物脂肪族羧酸酸为底物反底物反应收率不高，生成的副收率不高，生成的副产物是物是醚SF4414. 4. 亲核氟代核氟代42　芳香族　芳香族羧酸底物的酸底物的产率率还可以，不可以，不过反反应需要加入需要加入2020－－3030当量的当量的HFHF，反，反应操作操作 不方便。

不方便反反应示例：示例：4. 4. 亲核氟代核氟代43　和氧一　和氧一样，含硫化合物如硫醇，硫，含硫化合物如硫醇，硫缩酮，硫，硫缩醛以及硫以及硫羰基化合物基化合物在氟代在氟代试剂的作用下，碳硫的作用下，碳硫键断裂，硫原子被氟取代，生成相断裂，硫原子被氟取代，生成相应的氟化的氟化物这个方法于个方法于19761976年由年由KollonitschKollonitsch和和MarburgMarburg首次首次报导和氧相比，和氧相比，硫更容易被取代常用的硫更容易被取代常用的试剂包括包括HF/CFHF/CF3 3OFOF，，HF/FHF/F2 2，，HF/PyridineHF/Pyridine，，BuBu4 4NHNH2 2F F3 3，，Tol-IFTol-IF2 2，，SFSF4 4，，FBrFBr3 3，，MoFMoF6 6和和DASTDAST等硫醇被氟取代生成相等硫醇被氟取代生成相应的一氟代化合物的一氟代化合物4.3 4.3 被氟取代合成氟化合物被氟取代合成氟化合物 　　　　而硫而硫缩酮和硫和硫缩醛则生成二氟代化合物，如果底物含有生成二氟代化合物，如果底物含有对酸敏感酸敏感的基的基团，，Bu4NH2F3Bu4NH2F3是很好的替代方法。

是很好的替代方法 4. 4. 亲核氟代核氟代44Tol­-IFTol­-IF2 2也能在温和地的条件下高也能在温和地的条件下高产率的取代硫率的取代硫缩酮4. 4. 亲核氟代核氟代45　硫　硫羰基化合物，如硫基化合物，如硫酰氯，硫，硫酯等等经HF/PyridineHF/Pyridine，，BuBu4 4NHNH2 2F F3 3，，MoFMoF6 6或或DASTDAST处理，也生成氟代化合物理，也生成氟代化合物反反应示例：示例：4. 4. 亲核氟代核氟代46　　　　磺酸　　　　磺酸酯，如甲磺酸，如甲磺酸酯，，对甲苯磺酸甲苯磺酸酯在极性非在极性非质子溶子溶剂（（DMFDMF，，CHCH3 3CN, DMSOCN, DMSO等）中与碱金属氟化物等）中与碱金属氟化物发生生亲核取代反核取代反应，得到氟化合物碱金属氟化物在非，得到氟化合物碱金属氟化物在非质子溶子溶剂中活性如下：中活性如下：CsF>KF>NaF>LiFCsF>KF>NaF>LiFCsFCsF的活性最高，但由于的活性最高，但由于KFKF价格相价格相对便宜，所以最常用反便宜，所以最常用反应体系中加入冠体系中加入冠醚等相等相转移催化移催化剂会加快反会加快反应进行，提高行，提高产率。

有的底物在离子率有的底物在离子液体中液体中进行反行反应，能得到很好得，能得到很好得结果如下这个反个反应在离在离子液体子液体[bmim]BF[bmim]BF4 4中中进行，行，产率相当高率相当高4.4 4.4 磺酸磺酸酯被氟取代合成氟化合物被氟取代合成氟化合物47黄原酸黄原酸酯也能被取代生成氟化物也能被取代生成氟化物 反反应示例示例4. 4. 亲核氟代核氟代48 亲电性的氟代性的氟代试剂对芳芳环，，羰基化合物，基化合物，烯醇醇醚，，烯醇醇酯，，烯胺，一些胺，一些金属有机化合物等底物金属有机化合物等底物发生生亲电取代，生成氟化合物，是非常重要的合成氟取代，生成氟化合物，是非常重要的合成氟化合物的方法化合物的方法这些些亲电氟代氟代试剂主要包括如下几主要包括如下几类：：(1). F2, XeF2, (2). (1). F2, XeF2, (2). 含含O-FO-F键类试包括包括CF3OFCF3OF，，CH3COOFCH3COOF，，CsSO4F(3). CsSO4F(3). 含含N-FN-F键类试剂 这是最是最为庞大的一大的一类亲电氟代氟代试剂，大部分已，大部分已经商商业化由于使用方便，化。

由于使用方便，对这一一类试剂的研究也很多，其在合成中的的研究也很多，其在合成中的应用用较为广泛其中包括著名的广泛其中包括著名的Selectfluor Selectfluor (F-TEDA-BF4)(F-TEDA-BF4)4). (4). 含含X-FX-F键类试剂：包括：包括FClO3, Tos-IF2FClO3, Tos-IF2. .5 5．．亲电氟代氟代495 5．．亲电氟代氟代50 用硫酸或甲酸作溶用硫酸或甲酸作溶剂，用氮气稀，用氮气稀释的的F F2 2能直接能直接对苯苯环发生生亲电取代，生成氟代苯，不取代，生成氟代苯，不过由于用到由于用到F F2 2，其操作不方便其操作不方便5.1 5.1 芳芳环的的亲电氟代氟代515 5．．亲电氟代氟代 前面列出的大多数前面列出的大多数试剂，都能，都能对活化的芳活化的芳环发生生亲电取代，得到取代，得到相相应的氟化合物如下所示，但反的氟化合物如下所示，但反应的的选择性不是很好，性不是很好，产物主要物主要是是邻对位取代的混合物：位取代的混合物：52反反应示例：示例：5 5．．亲电氟代氟代53 羰基化合物在碱性条件下基化合物在碱性条件下烯醇化，或醇化，或转化化为烯醇醇醚，，酯，，烯胺，然后在胺，然后在亲电氟代氟代试剂的作用下，能制的作用下，能制备相相应的的α-α-氟氟代代羰基化合物，基化合物，这是比是比较方便，也用的比方便，也用的比较多的一种方法，多的一种方法，特特别在甾体化合物的合成中用的比在甾体化合物的合成中用的比较多。

所用的氟代多所用的氟代试剂包包括括CF3OFCF3OF，，CH3COOFCH3COOF，，CsSO4FCsSO4F，，XeF2XeF2，，Tos-IF2Tos-IF2以及以以及以SelectfluorSelectfluor为主的大部分含主的大部分含N­-FN­-F键的化合物等的化合物等5.2 5.2 通通过烯醇，醇，烯醇醇醚，，烯醇醇酯及及烯胺合成胺合成α-α-氟代氟代羰基化合物基化合物54 β－二－二羰基化合物直接氟代，往往得到一氟代和二氟代基化合物直接氟代，往往得到一氟代和二氟代的混合物，如果延的混合物，如果延长时间，生成的主，生成的主产物是更物是更稳定的二氟定的二氟代代产物，如果分步氟代，物，如果分步氟代，则能能缩短短时间，提高效率提高效率5 5．．亲电氟代氟代55 如果想要得到如果想要得到单氟代的氟代的产物，物，Tos-IFTos-IF2 2是一个很好的是一个很好的选择反反应选择性很高，没有二氟代的性很高，没有二氟代的产物生成反反应示例：示例：5 5．．亲电氟代氟代56 格式格式试剂，有机汞化合物，有机，有机汞化合物，有机锡化合物等底物在一些化合物等底物在一些亲电氟代氟代试剂作用下，能作用下，能转化化为氟化合物。

氟化合物5.3 5.3 有机金属化合物的氟代有机金属化合物的氟代其中格式其中格式试剂的的应用最多，也容易操作，缺点就是用最多，也容易操作，缺点就是产率比率比较低 5 5．．亲电氟代氟代575 5．．亲电氟代氟代58反反应示例：示例： 化合物化合物3131－－3434作作为氟代氟代试剂，在碱性条件下作用于，在碱性条件下作用于羰基化合物，基化合物，由于立体位阻的影响，往往能得到立体由于立体位阻的影响，往往能得到立体选择性的性的α-α-氟代氟代羰基化合物，基化合物，但其但其ee%ee%不是太高不是太高5.4 5.4 不不对称称亲电氟代氟代5 5．．亲电氟代氟代59如果底物是手性的，也能得到高如果底物是手性的，也能得到高选择性的性的对映异构体映异构体反反应示例：示例：5 5．．亲电氟代氟代60 由于三氟甲基的由于三氟甲基的强电负性，高性，高稳定性和良好的脂溶性，定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入，往往使化合物的性三氟甲基的引入，往往使化合物的性质，特，特别是其生理活性是其生理活性发生生显著的改著的改变，其在新，其在新药开开发中越来越被关注所以如何中越来越被关注。

所以如何将三氟甲基引入目将三氟甲基引入目标分子，成分子，成为氟化学中的一个重要的氟化学中的一个重要的课题经过多年的研究，已多年的研究，已经发展了展了许多引入三氟甲基的方法，如多引入三氟甲基的方法，如我我们前面提到的用前面提到的用SF4SF4将将羧基基转化化为三氟甲基，按照反三氟甲基，按照反应机机理，三氟甲基的引入主要分理，三氟甲基的引入主要分为三大三大类：自由基三氟甲基化，：自由基三氟甲基化，亲核三氟甲基化和核三氟甲基化和亲电三氟甲基化三氟甲基化6 6．三氟甲基的引入．三氟甲基的引入61 三氟甲基自由基能通三氟甲基自由基能通过多种途径得到，由于其多种途径得到，由于其亲电性性强，，所以能与富所以能与富电子的子的苯苯环发生生亲电加成反加成反应 但但这种方法种方法产率低，率低，选择性差，而且反性差，而且反应难于控制，所以在有机合成中的于控制，所以在有机合成中的应用受到限制用受到限制6.1 6.1 自由基三氟甲基化自由基三氟甲基化6219901990年年UmemotoUmemoto报道了化合物道了化合物1 1和和2 2的合成及的合成及应用，用，这是第一是第一种种亲电性的三氟甲基化性的三氟甲基化试剂。

随后随后UmemotoUmemoto报道了化合物道了化合物3 3和和4 4的合成及的合成及应用 这几个化合物是几个化合物是稳定的晶体，具有良好的定的晶体，具有良好的稳定性苯并定性苯并环是很好的是很好的离去基离去基团在取代在取代过程中容易离去，有利反程中容易离去，有利反应进行反应易于易于处理，特理，特别是化合物是化合物4 4，反，反应生成后的磺酸是水溶性的，极易除去生成后的磺酸是水溶性的，极易除去这种三氟甲基种三氟甲基化并不是通化并不是通过CFCF3 3＋＋进行，也不是行，也不是S SN N2 2取代，可能是通取代，可能是通过SETSET机理机理产生三氟生三氟甲基自由基，然后甲基自由基，然后对碳碳负离子的离子的亲电加成 这种方法通用型种方法通用型强，通，通过这种方法，可以在多种种方法，可以在多种亲核性化合物核性化合物（（anions of b-diketones,b--keto esters and malonates, acetylide anions of b-diketones,b--keto esters and malonates, acetylide ions, silyl enol ethers, enamines, activated aromatics, ions, silyl enol ethers, enamines, activated aromatics, heteroaromatics, alkane- and arenethiolate anions, halideheteroaromatics, alkane- and arenethiolate anions, halide anions, anions, and various enolate anionsand various enolate anions）上引入三氟甲基。

但）上引入三氟甲基但这几个几个试剂制制备困困难，，价格价格较高，限制了其高，限制了其应用 6.2 6.2 亲电三氟甲基化三氟甲基化63反反应示例：示例：6 6．三氟甲基的引入．三氟甲基的引入64 在化合物中引入三氟甲基的另一在化合物中引入三氟甲基的另一类方法就是通方法就是通过CF3-CF3-的的亲核反核反应实现，主要包括两大，主要包括两大类：基于：基于CuCF3CuCF3对卤代苯的代苯的亲核取代和核取代和TMSCF3TMSCF3对羰基化合物的基化合物的亲核取代最早核取代最早发现的方法的方法是基于是基于CuCF3CuCF3作作为CF3- CF3- 源源对卤代苯（通常代苯（通常为溴代苯或碘代苯，溴代苯或碘代苯，后者活性更高）的后者活性更高）的亲核取代，从而合成三氟甲基取代的芳基核取代，从而合成三氟甲基取代的芳基化合物这个方法是由个方法是由McLoughlinMcLoughlin于于19691969年首先年首先报导，，经过多年的多年的发展，成展，成为三氟甲基化最主要的方法之一三氟甲基化最主要的方法之一CuCF3CuCF3可以通可以通过多种方法，在多种方法，在CuCu的存在下的存在下现制制现用。

用6.3 6.3 亲核三氟甲基化核三氟甲基化656 6．三氟甲基的引入．三氟甲基的引入66 其中最常用的是其中最常用的是CuI/MeO2CCF2SO2FCuI/MeO2CCF2SO2F和和CuI/KF/ClCF2CO2MeCuI/KF/ClCF2CO2Me这两个体系反两个体系反应操作很操作很简单，收率，收率较高需要注意的是高需要注意的是产物物和原料在和原料在TLCTLC上有上有时不会有明不会有明显的差异，需要做核磁来辨的差异，需要做核磁来辨别（（13C-NMR13C-NMR和和19F-NMR19F-NMR） CuI/MeO2CCF2SO2F 体系体系CuI/KF/ClCFCuI/KF/ClCF2 2COCO2 2MeMe体系体系6 6．三氟甲基的引入．三氟甲基的引入67 另一个方法就是另一个方法就是TMSCF3TMSCF3（（PrakashPrakash试剂））对羰基化合物的基化合物的亲核取代此方法是在此方法是在19841984年由年由RuppertRuppert首先首先报道，随后道，随后PrakashPrakash对其其应用做了大量用做了大量的工作，的工作，这是从是从羰基化合物合成三氟甲基化合物最便捷的方法，反基化合物合成三氟甲基化合物最便捷的方法，反应条条件温和，操作方便，件温和，操作方便，产率率较高，在有机合成中的高，在有机合成中的应用也很广泛。

用也很广泛6 6．三氟甲基的引入．三氟甲基的引入68反反应加入少量氟化物（如加入少量氟化物（如TBAF, CsFTBAF, CsF等）催化，等）催化，TMSCFTMSCF3 3对羰基的缺基的缺电子子碳碳进行行亲核取代，最后生成三氟甲基取代的化合物，如果是核取代，最后生成三氟甲基取代的化合物，如果是酯作作为底物，底物，水解后水解后则生成三氟甲基生成三氟甲基酮７．三氟甲７．三氟甲羰基的引入基的引入69反反应示例：示例： 另外，近来另外，近来DolbierDolbier等使用等使用CFCF3 3I/TDAEI/TDAE体系，在温和的条件体系，在温和的条件下也成功地下也成功地实现了了对亲电物种的三氟甲基化物种的三氟甲基化７．三氟甲７．三氟甲羰基的引入基的引入70有机金属有机金属试剂与三氟乙酸乙与三氟乙酸乙酯加成后水解可以得到相加成后水解可以得到相应的的三氟甲基三氟甲基酮：：７．三氟甲７．三氟甲羰基的引入基的引入三氟甲基三氟甲基a a-位的影响：位的影响：71一般三氟或二氟甲氧基的合成是通一般三氟或二氟甲氧基的合成是通过醇或酚与相醇或酚与相应的三氟的三氟碘（溴）甲碘（溴）甲烷反反应得到：得到：８．三氟甲氧基的合成８．三氟甲氧基的合成72The End73。