2010FDA生殖与发育毒性—研究结果综合评价相关性指导原则.doc

20120110 化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价 FDA生殖与发育毒性—研究结果综合评价相关性指导原则 黄芳华 赵明宏 王庆利 药理毒理学部 译者注：美国FDA的CDER于2011年9月颁布了《生殖与发育毒性-研究结果综合评价相关性指导原则》（Guidance for Industry Reproductive and Developmental Toxicities - Integrating Study Results to Assess Concerns）该指导原则全面地阐述了综合分析及评估所需资料、生殖与发育毒性评估的类型、综合分析与评价程序，其中重点阐述了综合分析与评价的决策过程该指导原则对于指导研究者进行药物非临床生殖毒性综合评价具有重要意义，现翻译此文以供研究者参考I. 前言      本指导原则描述了当非临床研究结果确定有毒性但无法获得充分的人类资料时，与药物或生物制品暴露相关的可能的人体生殖或发育风险评估的方法本指导原则用于NDA和生物制品许可申请（BLA）此处的建议也可有助于保证CDER审评人员之间对生殖与发育毒性资料审评的一致性      本指导原则（1）未对说明书或毒性信息在产品标准中所放位置给予详细建议（关于说明书的信息参见21 CFR 201.57）；或（2）未讨论临床资料或对非临床和临床资料进行综合评价。

      FDA指导原则文件（包括本指导原则）不属于法律强制性要求，而只是阐述了本机构对某主题的目前看法，只能认为是一种建议，除非已经在特殊药政法规或法令要求中进行了指明本机构指导原则中所使用的词汇“应该（should）”的意思是建议或推荐，而不是要求II. 背景      此处所介绍的对非临床生殖与发育毒性资料进行评估的方法包括对各种不同类型的非临床信息的综合评价和仔细考虑：生殖毒性；一般毒性；毒代和药代信息，包括吸收、分布、代谢和排泄资料当出现毒性结果且重点评估药物引起不良的人类发育或生殖结果风险的可能性时，采用本方法本方法包括当未进行研究时或当未在相关的模型系统或合适的剂量范围下进行研究时的计算法      此处所描述的基本原则（即对可获得资料的综合分析）将代表性地与药物和生物制品相关，虽然有些方面可能不适用于生物制品，由于可能无法获得本指导原则中所考虑的所有因素的资料（如，种属间一致性、剂量反应关系、代谢、相对暴露倍数（动物：人）>25）对于某些肿瘤药物（如细胞毒类），本指导原则的某些方面可能并不适用，因为患者可能给予最大耐受量（MTD）      注释：用于评价一个药物升高人类发育或生殖不良结果风险的潜在性时可获得的临床信息，应进行单独评价，而且，在最终确定时，可代替任何非临床试验结果。

A. 综合分析和评价所需要的资料      当确定对于综合分析和评价需要何种非临床研究资料时，对完整的一套预期的常规毒性、生殖和发育毒性、 药代动力学研究资料进行首先评价是很重要的2评价应包括，对药物在相关动物种属上引起阳性结果的能力进行评估（如，所用的剂量是否足够高，足以产生某种类型的毒性）评价还应比较人和动物的药效结果、人和动物的代谢和处置、人和动物的药理学和毒性结果，以及与预期用于人的最高剂量相关的动物试验中的药物暴露可获得的毒理学资料的类型和范围可能是不同的，这取决于该产品的生物学作用、研究该化合物可用的试验系统和其他因素在某些情况下，资料将不包括所有想要的常规毒性、生殖/发育毒性和药代动力学资料但是，应尽可能根据本指导原则中所述的科学原理和考虑，对产品进行评估（见III部分）B. 生殖与发育毒性评估的类型      当一个或多个特异性的终点指标出现改变时，显示有生殖或发育毒性根据本文的目的，分为两大类毒性-生殖毒性和发育毒性，而且，在该两大类中，总共分为八种结果（参见词汇）      生殖毒性种类包括      -雄性生育力      -雌性生育力      -分娩      -哺乳      发育毒性种类包括      -死亡      -形态异常（结构畸形）      -生长发育改变      -功能性损伤      对于某一特定药物，应对反映全部范围的潜在的生殖与发育作用的指标进行常规评价（对于标准指标，参见ICH S5(R2)）。

生殖或发育毒性的阳性信号，无论是在有效的生殖/发育或是其他相关的非临床研究出现的，均应进行评价以评估人类生殖或发育风险提高的可能性      1.生殖毒性      生殖毒性是指可影响成熟雌雄两性别的生育能力的结构和功能性的改变生殖毒性包括对雄性生育力和雌性生育力、分娩和哺乳的影响      ·雄性生育力      雄性生育力毒性包括生殖器官损害、生殖细胞成熟和释放的内分泌规律改变、精子数量减少、精子活力或形态学改变、交配行为异常、交配能力改变、内分泌功能改变，或生育力全面降低      ·雌性生育力      雌性生育力毒性包括生殖器官损害、生殖细胞成熟和释放的内分泌规律改变、交配行为异常、交配能力改变，或生育力全面降低雌性动物生育力的降低可通过生育指数、胚胎着床点数目、交配时间或生育时间来代表性地检测出      ·分娩      反映动物分娩毒性包括分娩异常或困难（难产）和分娩起始或持续时间的改变分娩持续时间的改变通常以平均每胎帮耗时或分娩总时间来报告      ·哺乳      药物可能改变哺乳母体的哺乳过程（如乳汁质量或数量），或者可改变母鼠的哺乳行为      2.发育毒性      发育毒性是指由于受精之前、出生前过程中或出生后直至性成熟的暴露对发育中的机体产生的不良作用。

发育毒性的四个主要表现为：      -死亡      -形态形成异常（结构畸形）      -生长发育异常      -功能性损伤      ·死亡      发育毒性所致死亡可发生于从早期受精至离乳后的任何时间内（如，胚胎-胎仔死亡是由于发育毒性所致死亡的一个子集）因此，一个阳性的信号可出现于：      -着床前或着床中的丢失      -早期或晚期吸收      -流产      -死产      -新生仔死亡      -离乳期前后的丢失      ·形态形成异常（结构畸形）      形态形成异常作用通常表现为子代骨骼或软组织的畸形或改变，通常是指结构上的畸形      ·生长发育异常      生长发育异常通常被看作生长发育的迟滞，虽然发育过快或早熟可能也被认为是生长发育异常评价生长速率的最常用指标为体重也可测量顶臀长和肛门生殖器间距离有时不太明确一个结果是否是直接的结构性改变，或是生长抑制例如，骨化减少可能是两种原因所致作出辨别必须基于对所有相关资料的评价      ·功能性损伤      功能性损伤可包括任何正常生理或生化功能的持续性改变，但是，通常仅代表性地测定发育性神经行为结果和生殖功能。

常规的评价包括：      -自主活动      -学习记忆      -反射能力的变化      -性成熟时间      -交配行为      -生育力III.综合分析与评估程序      说明书撰写的建议应根据综合分析与评估的结果应提供得出风险结论的特殊性考虑这些信息可能有助于其后的FDA审评人员与申请人之间进行讨论      全部资料综合分析过程可分为以下A至C部分所讨论的三个组成部分，并在本文末尾部分以图A至C进行示意简而言之，图A应用于所用资料，图B仅应用于资料未显示有生殖或发育毒性的证据时，图C应用于资料显示有生殖或发育毒性的阳性指征时A. 总决策树（图A）      图A列出的决策过程应该用于II.B部分所讨论的生殖或发育毒性的任何终点指标对于某一指定药物，可能已进行了评价潜在作用的研究，这些研究中未采用、或采用了一些、或采用了全部的生殖和发育毒性终点指标在研究可获得任何不同的终点指标情况下，结果可能是一个或多个阳性信号，或者无阳性信号实际上，一个研究可检测多个毒性终点指标，并且一个研究可被认为足以评价所有、某些或无的测定毒性终点，这一点已得到公认图A描述了评价可能遇到的不同情况所做的有序性决策，以及当有可评价性的阳性或阴性结果的研究时接下来的步骤。

      1.试验可获得性      在图A中，对于每一类别或种类的毒性的第一个问题是：“是否进行了评价人体中该种类型毒性风险的研究？以及对于全面评价是否可获得详细的研究结果？”若未进行过研究，或对于全面评价缺乏详细的研究结果，NDA或BLA评价或申请人应解释为何不进行评价该类型毒性风险的研究，或者其他无法获得的原因在此种情况下，对于人类的风险被认为是未知或无法评价      撰写实例：[药物X]对人类[生殖或发育毒性]的风险未知对评价导致人类[生殖或发育毒性]的潜在性缺乏资料或资料不充分      若对于全面评价进行了研究并可获得时，评价程序应进入到问题2      2.试验相关性      对于每一类别或种类的毒性，接下来的问题是：“研究是否提供了评价该类毒性对于人类使用的风险相关性的信息？”如果研究无相关性或者存在其他不合理之处（即，不合理的试验方案、不相关的给药途径），NDA或BLA评价或申请人应解释为什么，并应讨论研究相关性方面的所有支持信息例如，研究可能有潜在相关性，但研究设计或实施可能导致有用信息的不充足若研究无相关性，对于人类的风险被认为是未知或无法评价      撰写实例：对于评价[药物X]对人类[生殖或发育毒性]风险动物资料不充足。

      若所进行的研究与评价人类该种特定类型毒性风险有相关性，风险综合分析程序应进入到问题3注意，图B和图C（见文章末尾）的程序仅用于研究被认为足以评价特殊风险时它们不应用于评价来源于非充分的研究中的结果（阳性或阴性）      3.信号的存在与缺乏      如果可获得相关性的研究，且研究实施（包括剂量、暴露和给药途径）对于评价人类毒性风险是合适的，接下来的问题应是：“是否有阳性信号（提示毒性）？”如果未见信号，评价程序应通过B部分（图B）进行阳性信号是与同期或历史对照相比，给药动物上出现的生物学意义上的差异如果可见阳性信号，评价程序应通过C部分（图C）进行      如果可获得若干个为评价某一特定类型的生殖或发育毒性相关的试验（如，多个研究预期可用于评价胚胎发育的影响--ICH阶段C），图B的程序应仅用于当生殖或发育毒性某一特定方面相关的所有研究结果，对于该类毒性均为阴性结果时      如果任一研究（常规毒性、生殖毒性或发育毒性研究）有一个生殖或发育毒性方面的阳性信号，应采用程序C（图C）B. 无信号（图B）       当未出现生殖或发育毒性终点指标的阳性信号时，风险评估应是阶梯式谨慎的程序，直至NDA或BLA评价或申请人提交关于对应用于人类无结果的讨论。

图B以图解形式阐述了该程序      当未出现信号时评价每类生殖或发育毒性的过程中，应考虑接下来的四套问题      1.模型/试验种属的预测充分性      所用的模型或试验种属在何种程度上可能用于预测人类反应？下面的问题与确定一个模型的预测充分性有关对这些问题的肯定性答案，可使这些试验系统的结果对于人类的相关性更为可靠      模型或试验种属（或系统）可证明药物的拟定药效学结果吗？      模型或试验种属（或系统）可证明与人类毒性特征一致的总体毒性特征吗？      模型或试验种属（或系统）可证明有在质上与人类相似的药代动力学（包括ADME）特征吗？       若这些问题的答案是。