降尿酸药物研究进展(精选).doc

降尿酸药物研究进展摘要 作为常见炎症性关节炎类型之一，痛风是长期高尿酸血症造成的后果之一所以， 痛风管理的主要冃标就是降低并长期维持血清尿酸浓度在其饱和度以下痛风患者高尿酸血 症管理长期来几乎完全依赖别嚓吩醇随着非布司他和培格洛替酶和继获准上市，不能耐受 或不适别喋吟醇治疗以及别嚓吟醇治疗无效的高床酸血症患者有了替代和后续治疗选择，标 ，忐着降尿酸药物研究与开发已获得一次重大进步本文概要介绍非布司他和培格洛替齣的临 床研究数据，并就这两降尿酸新药在痛风患者高尿酸血症管理领域中的作丿IJ和地位作一分析 关键词高尿酸血症降尿酸药物非布司他培格洛替酶痛风是成人常见的炎症性关节炎类型之一，出血清尿酸浓度超过溶解度、致使 尿酸以尿酸单钠结晶形态沉积在关节和其它组织中所引起，通常分为无症状的高 尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇性(intercritical)痛风和慢性进行性痛 风4个发展阶段换言之，痛风是t期高尿酸血症造成的后果之一所以，痛风 管理的主要口标就是降低并长期维持血清尿酸浓度在其饱和度(约6. 8 mg/dl) 以下，从而诱导尿酸盐结晶溶解甚至最终消退，由此控制疾病的发作及进展欧 美循证医学指南［1］均推荐，慢性痛风治疗应将血清尿酸浓度减少且维持在6 mg/dl以下。

40多年来，慢性痛风患者高尿酸血症的治疗儿乎完全依赖别瞟(allopurinol) 这-个药物别喋吟醇为竞争性黄喋吟氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成产生降 乐酸作用不过，冇相当比例的高尿酸血症患者接受别卩票吟醇治疗不能达到血清 尿酸浓度推荐控制目标此外，尽管别嚓吩醇的安全性较好，但其在肾功能受损 患者中的副反应发生率及严重程度均冇捉高，故须依肌酎廓清率下调用药剂量 (当然，降尿酸作用也下降)因此，临床迫切需要有新的更有效、更安全且适 用性更广的降尿酸药物非布司他(febuxostat/Adenuric, Uloric)和培格洛 替酶(pegloticase/Krystexxei)正是在此背景下开发上市的两个降尿酸新药， 它们可为虽经别嚓吩醇治疗、但未达到血清床酸浓度推荐控制冃标或不能耐受别 瞟吟醇治疗的咼尿酸血症患者捉供进一步的冇效的后续治疗选择1非布司他非布司他曲F1本帝人制药公司发现，在欧美的开发和商业权益分别许可给了 Ispcn制药公司和武田药品工业公司非布司他于2008年5月在欧盟首次获得 批准，用于治疗已发生过尿酸盐沉积、包括存在或既往冇痛风石和(或)痛风性 关节炎病史患者的慢性高尿酸血症［2］ ； 2009年2刀乂获得美国FDA批准，用 于长期治疗慢性痛风患者的高尿酸血症［3］。

与别喋吟醇的作用机制相似，非布 司他也属黄瞟吟氧化酶抑制剂但和别卩票吟醇(实际经由其氧化代谢物氧卩票吟醇) 仅结合还原型酶且被抑制的酶可相对较快地复能不同，非布司他因能同时抑制还 原型和氧化型黄瞟吟氧化酶，加Z形成的药物-酶复合物极英稳定，所以降尿酸 作用较别瞟吟醇更强［4］非布司他为片剂，在欧盟的推荐剂量方案是一日1次 口服80 mg ；若2〜4周后患者的血清尿酸浓度仍〉6 mg/dl,则可考虑提高 剂量至一 ni次120 mgo非布司他在美国的获准适应证较在欧盟的更为宽泛一些, 故推荐初始治疗剂量为一日1次40 mgo非布司他主要经肝代谢或轨合化，用于 轻至中度肝、肾功能受损患者时都不需调整剂量1. 1研究数据非布司他是主要依据两项代号分别为APEX研究［2, 5］和FACT研究［2, 6］的Ill期、多中心、随机、双盲、对照临床试验数据获得欧美批准的这两项研究共 包扌舌1 832例高尿酸血症（血清尿酸浓度三8. Omg/dl）和痛风患者，主要疗效 终点均是研究期最后3个月检测的血清尿酸浓度都＜ 6 mg/dl的患者比例APEX研究是一项为期28周的临床试验，患者分别接受非布司他一F11次80 或120 mg.或别瞟吟醇一日1次300 mg （基线血清肌肝水平W 1.5 mg/dl患者; 对基线血清肌Bf水平〉1.5 mg/dl且W 2.0 mg/dl患者，减量至一日1次100 mg）、或安慰剂治疗。

研究结果显示，非布司他80和1201】增两组中达到主要疗 效终点的患者比例分别为48%和65%,而别喋吟醇和安慰剂两组的相应指标值仅 分别是22%和0对轻至中度肾功能受损患者的亚组分析还显示，接受非布司他 80和120 mg治疗达到主要疗效终点的患者比例分别为44%和45%,而接受别嚓 吟醇100 mg治疗者却无1人达到该主要疗效终点FACT研究为一项52周的临 床试验，患者分别接受非布司他一日1次80或120 mg.或别卩票吟醇一日1次300 mg治疗结果显示，非布司他80和120 mg两组中达到主要疗效终点的患者比 例分别为53%和62%,而别卩票吟醇组的相应指标值仅是21%APEX和FACT两研究都还观察到，接受非布司他治疗的许多患者的血清床酸浓 度在2周后即降至V 6 mg/dl月.能在整个治疗期内得以维持两研究中共冇约 40%患者的基线血清尿酸浓度上10 mg/dlo对这些患者，非布司他80和120 11增治 疗分别使得41%和48%的患者达到了主要疗效终点，而使用别喋吟醇（300或100 mg）和安慰剂治疗达到主要疗效终点的患者比例仅分别是9%和0非布司他也已经一项为期28周的III期、多中心、随机、双肓临床试验［3, 7］证 实，其一日1次40 mg治疗的降尿酸作用与别瞟吟醇一日1次300 mg相当，jfij 一日1次80 mg的疗效则显著优于别瞟吟醇一日1次300 mgo该试验中亦包含慢 性肾病患者（肌酹廓清率$ 30ml/min） o对这些患者，非布司他一日1次40或 80 mg治疗的降尿酸作用均显著优于别瞟吟醇一 F11次300或200mgo非布司他在临床研究中的最常见副反应是肝酶水平升高、皮疹、腹泻和头痛, 副反应谱与别瞟吟醇相似。

1.2临床地位作为一个新的非嚟吟类选择性黃嚟吟氧化酶抑制剂，非布司他已在关键性的随 机、对照临床试验中被证实，其不仅具冇强力、迅速的血清尿酸浓度降低作用, 且降乐酸疗效显著优于现行标准用药别瞟吟醇不过，必须指出的是，上述临床 试验中别嚓吟醇的用药剂量是常规剂量（即一口 1次300 mg） o由于临床实践允 许咼 尿酸血症患者在无肾功能受损前提下将别瞟吟醇的日剂量最大增加至600〜800 mg （以进一步提高降尿酸疗效），而非布司他迄今还未与这种超常规剂量的别嫖 吟醇进行过临床对照研究，故现尚难判断此两药在全剂量范围内的降尿酸疗效到 底孰优孰劣非布司他的副反应亦与常规剂量的别瞟吟醇相似（心血管事件发生 率更高，但无统计淫显著意义［3］） o BU：对于别瞟吟醇治疗冇效的高尿酸血症 患者，非布司他目前还没有显现较之别瞟吟醇的显著优点或益处就现有临床数据分析，非布司他最理想的口标患者人群应是那些真正经别嫖吟 醇治疗无效的及肾功能受损的高乐酸血症患者初步研究提示，非布司他用于治 疗轻至中度肾功能受损的高尿酸血症患者是适宜的，且用于有严重的肝病（Child-Pugh分级C级）和严重肾病（肌酎廓清率V 30 ml/min）患者也安全［3］,尽管临床实践中应谨慎。

当然，非布司他对不能耐受别瞟吟醇治疗的患 者最为有用2培格洛替酹培格洛替酶由Savient制药公司开发，2010年9刀在美国首次获得批准，用 于治疗虽经传统降尿酸药物（尤其是最大剂量的黄瞟吟氧化嗨抑制剂）治疗、但 仍未达到血清乐酸浓度推荐控制目标的成人慢性痛风患者培格洛替酶是-•种由 大肠杆菌生产的重组修饰性哺乳动物尿酸氧化酶（即尿酸酶）和单甲氧基聚乙二 醇经共价结合后形成的生物制剂由丁•尿酸氧化酶能将尿酸转化成尿囊素，而尿 囊素的溶解度较尿酸大得多口易被排泄，加之聚乙二醇化使尿酸氧化酶的半衰期 大大延长，故培格洛替酶可有效降低血清尿酸浓度［8］培格洛替酶为静脉内输 注用药，推荐剂量方案是每2周1次至少用时2 h经静脉输注8 mg培格洛替酶 也已在欧盟提出了新生物制剂销售许可中请2. 1研究数据培格洛替酶是主要依据两项为期6个刀的111期、多中心、随机、双盲、安慰剂 对照临床试验数据［9］获得美国FDA批准的这两项研究共包括212例虽经传统 降乐酸药物治疗、但仍未达到血清乐酸浓度推荐控制目标的成人慢性痛风患者， 他们均符合如卜•入选标准：基线血清床酸浓度2 8.0mg/dl ；在过去18个月中 至少发生过3次冇症状的痛风发作或至少冇1处痛风右、或已罹患痛风性关节炎； 口我报告对别瞟吟醇治疗有医学禁忌证或有在以最大医学适宜剂量的别瞟吟醇 治疗上3个月后血清尿酸浓度不能正常化（＜ 6 mg/dl）史。

两研究述以是否 存在痛风石对患者进行分层：71%的患者在基线时存在痛风石患者在研究中分别接受培格洛替酶每2周静脉内输注8 mg或安慰剂治疗所 冇患者都述接受口服抗组胺药物、静脉内输注皮质激素和对乙酰（acetaminophen） 以预防培格洛替酶相关输注反应以及在开始接受培格洛替酶治疗之前至少1周 即使用1种非笛体抗炎药物或秋水仙碱（colchicine） ＞或同时使用这两种药物 预防痛风发作，除非有医学禁忌症或不能耐受两研究的主要疗效终点均为在3和6个月至少80%时间内血清尿酸浓度＜ 6 mg/dl的患者比例；次要疗效终点是在6个月后以标准化数字照片评价的培格洛 替酶治疗对痛风石的作用，并定义完全应答为至少1处痛风石100%消退且无新 的痛风石形成和任一痛风石都没有进-步增大研究证实，接受培格洛替酶治疗达到血清乐酸浓度＜ 6 mg/dl的患者比例显 著高于安慰剂组：在两项试验中，培格洛替酶组在6个月时达到这一主要疗效终 点的患者比例分别为47%和38%,而安慰剂组的相应指标值都是0次要疗效终点， 对两试验数据的合并分析结果显示，培格洛替酶和安慰剂两组在6个刀后的完全 应答率分别为45%和8%。

培格洛替酶治疗的常见副反应包括输注反应（发生率26%）以及恶心、挫伤/瘀 斑、鼻咽炎、便秘和呕叶・2.2临床地位培格洛替酶是美国FDA迄今批准用于对传统降尿酸药物治疗无效或有医学禁 忌证（主要是共患疾病）的有症状痛风患者的第一个治疗药物关键性临床试验 （患者中冇71%在基线时存在痛风石）证实，培格洛替酶冇非常强力的血清尿酸 浓度降低作用，且其治疗有效患者的血清尿酸浓度能被持久维持在V 6 mg/dl 直至53周，从而使高达81%的这些患者的痛风右发生完全或部分消退培格洛 替酶治疗3和6个刀80%时间内血清尿酸浓度V 6 mg/dl患者的触痛和肿胀关 节计数以及综合评价评分也获得了临床显著的改善不过，培格洛替酶的输注 反应十分常见，治疗前必须给予预防性治疗培格洛替酶治疗6个月会使89%的 患者出现抗培格洛替酶抗体，由此导致培格洛替酶疗效丧失、清除率提高以及输 注反应增加因此，临床推荐如使用培格洛替酶治疗3个刀，患者的血清尿酸浓 度仍〉6 mg/dl且有中至重度输注反应，即应就此终止培格洛替酶治疗总之，培格洛替酶能为对传统降尿酸药物治疗无效的痛风患者的高尿酸血症提 供一种新的有效的后续治疗选择，临床地位已经得到确立。

此外，基于培格洛替 酶冇强力和迅速的降尿酸作用，H后也很可能会被用于冇严重痛风右负担及希望 使痛风石更快消退的痛风患者(仅需数个刀，而使用口服降尿酸药物可能需长达 数年)3结语痛风是一种常见疾病，R发病率冇上升趋势，I佃高尿酸血症则为导致痛风的基 础原因因此，降低并维持血清尿酸浓度＜ 6 mg/dl对控制痛风发作及进展至 关重要痛风患者降尿酸治疗长期以来几乎完全依赖别喋吟醇随着非布司他和 培格洛替酶的相继获准上市，痛风患者有了新的适用性更广、作用更强并能保证 后续有效治疗的降尿酸药物，临床意义显著和重要参考文献[1] Zhang W, Dohert。