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纳米粒载药系统的制备及其性能的研究纳米粒载药系统的制备及其性能的研究生物制药 1201 颜飞飞 U201212613摘要：摘要：载药纳米微粒是纳米技术与现代医药学结合的产物, 是一种新型的药物输送载体它缓释药物、延长药物作用时间, 透过生物屏障靶向输送药物, 建立新的给药途径等等, 在药物控释方面显示出其他输送体系无法比拟的优势近年来载药纳米微粒在临床各个领域的应用基础研究势头强劲, 并取得了可喜的成绩本文综述了载药纳米微粒在临床各领域应用的研究成果, 并对其发展应用前景进行展望一一.纳米载药系统的特点纳米载药系统的特点1.提高药物的靶向性和缓释性载药纳米粒可作为异物而被巨噬细胞吞噬，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾等靶部位和连接有配基、抗体、酶底物所在的靶部位到达靶部位的载药纳米粒，可由载体材料的种类或配比不同而具有不同的释药速率通过调整载体材料种类或配比，可控制药物的释放速率，从而制备出具有靶向性和缓释特性的载药纳米粒如肿瘤血管对纳米粒有较高的通透性，因此可用纳米载体携带药物靶向作用于肿瘤组织2.改变药物的给药途径纳米载药系统可以改变药物的给药途径，使药物的给药途径和给药方式多样化。

利用聚合物纳米颗粒作为药物载体包裹药物，可以保护肽类、蛋白质或反义核酸等药物不被酶解或水解，使药物可以口服，并可减少用药剂量和次数3.增加药物的吸收，提高药物的生物利用度，延长药物作用的时间纳米粒高度分散，表面积巨大，这有利于增加药物与吸收部位生物膜接触面积，纳米粒的特殊表面性能使其在小肠中的滞留时间大大延长，药物负载于纳米载体上可形成较高的局部浓度，明显增加和提高药物的吸收与生物利用度而对于眼部疾病的治疗，一般滴眼剂药物代谢快、需反复多次给药，且增加并发症发生的几率，而纳米载药系统的长效作用有效地解决这一难题4.增加生物膜的通透性与一般药物的跨膜转运机制不同，纳米粒可以通过内吞等机制进入细胞，因此载药纳米粒可以增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥，使其通过某些生理屏障( 如血脑屏障) ，到达重要的靶位点，从而治疗某些特殊部位的病变5.提高药物的稳定性药物经过载体的包裹形成了较为封闭的环境，可以增强药物对外界因素的稳定性而且纳米载药系统还可以增加药物的生物稳定性，使药物在到达作用部位前保持其结构的完整性，从而提高药物的生物活性6.降低药物的毒副作用载药纳米粒的靶向性在增加局部药物浓度的同时降低了全身其他部位的药物浓度，其缓释性还可以减小血药浓度的波动，其高生物利用度又可以减少给药剂量，从而大大降低了药物的全身性毒副作用二．纳米载药的制备二．纳米载药的制备1．制备方法乳化聚合法: 适用于液体聚合物单体，常见的如氰基丙烯酸烷基酯( ACA) 和甲基丙烯酸甲酯( MMA) 类，分别在OH－ 和γ － 射线催化下发生分子间聚合，形成聚氰基丙烯酸烷基酯( PACA) 和聚甲基丙烯酸甲酯( PMMA) 。

这种方法在药学领域应用已不多天然高分子固化法: 将天然高分子材料用加热、胶凝、脱水、聚合等方法固化，必要时还需加交联剂，具有较好的生物降解性和相容性，但存在制备困难、成本高、质量无法控制、不能大规模生产等缺点乳化－ 溶剂挥发法: 是将聚合物溶解在有机溶剂中，药物溶解或分散在该有机溶剂中，再将此溶液滴加到水相中进行乳化，形成O /W 型乳剂，所用乳化剂或表面活性剂有明胶、聚乙烯醇( PVA)等，形成稳定的乳液后蒸发除去有机溶剂此法适合制备亲脂性药物的纳米粒复乳( W /O /W) 法可用于制备载有水溶性药物的纳米粒Sanchez 等[ 5 ] 用复乳化－ 溶剂挥发法制得α － 干扰素的PLGA纳米粒，平均粒径280 nm上述两法均需高速均质器或超声乳化装置，这些方法在实验室规模上的制备尚可行，但对于规模化的生产，应采用低耗能的乳化装置乳化－ 溶剂扩散法: 是溶剂挥发法的改进将与水混溶的溶剂和与水不溶性有机溶剂混合作为油相，当油相与水相接触时，与水混溶的溶剂自动扩散进入水相，在两相间产生界面紊流，界面能降低，界面骚动，形成更小的纳米级乳滴，接着再固化、分离，即得纳米粒随着与水混溶的溶剂比例的增加，粒径则显著降低。

盐析法: 一些高分子材料在某些盐类存在时会产生盐析，故可用于制备某些高分子材料的纳米粒Allemann 等[6 ]用本法制备了载抗精神病药savoxepine 的聚乳酸( PLA) 纳米粒，包封率达95%该法制备工艺简单，避免了有机溶剂残留，产率高，易于规模化生产纳米沉淀法: 将药物和聚合物溶于适当的溶剂中，加入另一种聚合物的非溶剂，聚合物材料因溶解度下降可沉淀出来，将药物包裹形成纳米粒常用的非溶剂为水高压乳匀法: 早期应用于脂肪乳等制备，其分散过程集合了涡旋、空化、剪切、碰撞和强烈混合等多种作用，在制备过程中可完成灭菌，能满足大规模生产的要求Nathalie等[7 ]将亲水性药物盐酸普萘洛尔采用此法成功制得了高包封率PLGA 纳米粒超临界流体技术: 将聚合物或药物溶解在超临界液体中，当该液体通过微小孔径的喷嘴减压雾化时，随着超临界液体的迅速汽化，即析出固体纳米粒[ 8 ]该法常用于相对分子质量在10 000 以下的聚乳酸纳米粒的制备，但不适合于相对分子质量更大的聚乳酸，因为大多数药物和载体材料在超临界液体中不溶解此法使用对环境无害的溶剂，并且有利于制备出无有机溶剂残留的粒子，故越来越引人注目，但超临界技术比较复杂，工艺条件控制难度大。

机械粉碎法: 主要包括高能球磨法、超声喷雾法、高能振动磨加湿法、超音速气流、胶体磨法、微射流设备法等所有机械粉碎要达到纳米级都比较困难，对设备要求较高，还需注意与设备的长时间接触对设备的腐蚀可能造成制品的污染此法可用于大生产三三.部分研究成果摘要如下：部分研究成果摘要如下：1.载阿霉素壳聚糖纳米粒载阿霉素壳聚糖纳米粒 (1) 通过对一系列影响壳聚糖纳米粒粒径因素的研究,确定了以离子交联法制备粒径较小壳聚糖纳米粒的最佳条件在最佳条件下制得的纳米粒粒径最小,体积平均粒径为 183nm,粒径分布较集中,可满足纳米粒载药体系的要求经 TEM 观察,粒子成球性好红外光谱研究显示,壳聚糖分子的氨基与 TPP 的磷酸基之间有较强的静电结合作用 (2) 采用先使阿霉素与 TPP 形成复合物,再将其包封于壳聚糖纳米粒中的方法可使阿霉素包封率大幅度提高确定了制备高包封率载阿霉素壳聚糖纳米粒的最佳条件在优化条件下制备的壳聚糖载阿霉素纳米粒,阿霉素包封率为 82.73%,载药量 17.2%,纳米粒体积平均粒径为 193nm,粒子成球性好,粒径分布均匀纳米粒表面电位值为+52.1mV,粒度稳定性好,长时间放置粒径无变化。

3) 载阿霉素壳聚糖纳米粒的体外释放研究表明:阿霉素的体外释放呈三段模式,先是初期的快速释放,接着是一近匀速释放,最后是缓慢和持续的长时间释放按 Higuchi 方程能较好地描述壳聚糖纳米粒的体外释放曲线,纳米粒具有良好的缓释作用阿霉素用量、壳聚糖脱乙酰度及分子量对纳米粒阿霉素释放速度有影响4) 用四唑盐(MTT)比色法研究了载阿霉素壳聚糖纳米粒的体外抑瘤活性,与阿霉素注射剂相比,载阿霉素壳聚糖纳米粒可提高阿霉素的生物利用度 ——《抗癌药物纳米粒载体系统的制备及其性能的研究》 蒋新宇2.胰岛素乳酸胰岛素乳酸/羟基乙酸共聚物纳米粒羟基乙酸共聚物纳米粒（1）目的 探索可生物降解乳酸 羟基乙酸共聚物 [poly(lactic co glycolicacid) ,PLGA]纳米粒作为大分子蛋白质类口服给药系统的可能性2）方法 用复乳溶剂挥发法制备了胰岛素乳酸 羟基乙酸共聚物纳米粒 (INS PLGA NPs) ;光子相关光谱法测定了平均粒径 ;HPLC 法测定了胰岛素的包封率 ;放射免疫法研究了纳米粒的载药方式 ;考察了 INS PLGA NPs 的体外释放特性 ;评价了口服给予纳米粒对糖尿病大鼠降血糖作用。

3）结果 以 1%poloxamer 188 为乳化剂制备的纳米粒 ,平均粒径为 14 9 6nm ,多分散度为 0 0 9,包封率为 4 2 8% ;同时抗体捕捉实验发现纳米粒主要以吸附方式载药 ;胰岛素的体外释放分为两相 ;以 10u·kg- 1 的剂量给予该纳米粒 ,4h 后血糖浓度显著降低 (P 0.05)；从抑瘤效果上，DOX 和 DOX/His-HA 纳米粒给药后，肿瘤生长都得到抑制，其中，DOX/His-HA 纳米粒给药组的抑瘤率为67.07%，与生理盐水组差异明显（P 0.05）而 DOX 给药组胸腺指数、脾脏指数明显降低（P <0.05）这说明 DOX/His-HA 纳米粒可有效抑制肿瘤，并降低了药物的毒副作用——《载阿霉素组氨酸修饰透明质酸纳米粒的制备及抗肿瘤研究》 武敬亮四．展望四．展望纳米技术的发展为生物医学提供了新的载药系统, 并成为医药领域一个新的研究热点尽管已对纳米材料的制备、结构与性能进行了大量的研究, 但在基础理论及应用开发等方面还有大量的工作尚待进行, 还存在着许多难点 1) 延长纳米粒在体内的循环时间, 聚苯乙烯、聚乳酸( PLA) 、聚乳酸-乙醇酸共聚物( PLGA) 、聚丙烯酰淀粉( polyacry l star ch) 等制备的纳米粒在体内循环的半衰期非常短。

如何减少或避免载体输送系统亚微粒在体内对吞噬细胞的趋向性及延长其在体内的循环时间, 这在制备上有定的困难; ( 2) 纳米粒的粒径粒径是决定药物载体输送系统亚微粒体内过程的最重要因素之一在构建体内纳米粒时的粒径范围为70～200nm; ( 3) 增加对病变部位的靶向性磁性载药纳米粒的出现, 尽管为药物直接作用于病灶带来了希望, 解决了靶向定位问题但是, 这种方法对于浅表病灶而外加磁场容易触及的部位具有一定的可行性, 而对于深部病灶则不适用; ( 4) 其他在对纳米粒物理化学性质的调整上, 如表面电核、表面亲水性、粒形等, 在制备上也有一定的难点可以相信, 随着纳米技术的日益成熟, 在不远的将来这些问题会得到圆满的解决它所具有的独特性能, 使它在医药领域的应用显示出独特的优势和良好的应用前景未来的纳米技术, 在医药领域的研究、应用将呈现出多元化趋势 1) 生物兼容性物质将逐渐开发,并进入临床试验阶段; ( 2) 纳米技术将使诊断、检测技术向微型、微量、快速、功能性和智能化方向发展;( 3) 将使药物的生产实现低成本、高效率, 而药物的应用更加方便, 药物的作用将实现器官靶向化; ( 4)将使中药的研究、开发实现剂型和标准化革命, 从而走向国际化。