T细胞地发育过程.doc

2. T细胞的发育(T Cell Develppment )及胸腺内环境的影响2.1 T细胞的发育过程骨髓产生的前T细胞选择性的迁移到胸腺，胸腺内 T细胞又称胸腺细胞，最不成熟的胸腺细胞出现于皮质，而最成熟的胸腺细胞在髓质，并由此离开胸腺 到达外周淋巴组织由骨髓产生的每个前体T细胞产生多个子代，在由胸腺皮质， 髓质交界处进入胸腺，随后转移至被膜下的皮质区(cortical zone )，在皮质区 快速迁移，在到达髓质前，由于选择过程， 95 %以上的皮质胸腺细胞死亡，从而保证表达自身MHC限制的对外来抗原特异性的T细胞及其受体得到发育，并 使表达所有其他特异性受体的有可能对自身造成危害的细胞得以清除 前T细胞依赖胸腺微环境，受遗传控制，逐步分化成熟 T细胞在分化成熟不同时期，细胞表面可表达各种膜蛋白，如 CD4分子，CD8分子、T细胞抗原受体和CD3 分子等，并具有识别抗原、介导特异性免疫应答和免疫调节的功能 T细胞在胸腺皮质分化成熟的选择过程包括以下几个时期：(1) TCR、CD4、CD8 三阴性期进入胸腺皮、髓质交界区以及刚迁至被膜下皮质区的前 T细胞不表达CD4、CD8或TCR分子，又被称为“三阴细胞” (triple negative cells )。

它们首先开 始TCRG基因(编码TCR丫链)的重排如果成功，将启动TCRD基因(编码 TCRS链)的重排如果TCRy和S链均得以顺利表达，细胞将作为丫 "T细胞离 开胸腺丫》T细胞仅占成人胸腺细胞总数的 0.5%-1 %，绝大多数胸腺细胞不 能顺利重排并表达TCRG和TCRD基因2) CD4、CD8双阴性期如果前T细胞TCRG和TCRD基因不能顺利重排，编码TCRB链的TCRB基因将开始重排TCRB基因重排成功之后将通过等位基因排斥作用抑制另一条染 色体上TCRB基因的重排，新合成的 TCRB链与TCR的a链前体(pre-T a链或 pT a, gp33 ),以及CD3复合分子共同组成前 TCR (pre-TCR或pTCR，由pT a和B链组成)，并表达于细胞表面，细胞进入 CD4和CD8双阴性(doublenegative )的前T细胞发育阶段该T细胞不表达CD4分子、CD8分子、TCR 和CD3分子，不能识别抗原，也不具有任何功能在T细胞的分化成熟过程中，B链的表达与否是一个决定T细胞命运的重大 事件，一旦表达B链，就能诱导、促进a链的表达，从而表达功能性 TCR，T细胞乃得以继续分化成熟；否则分化停止，最终导致 TCRB-的T细胞死亡。

同样，pT a在促进TCR基因表达及T细胞的分化成熟中起重要作用T细胞如不能表 达pT a及pTCR，则T细胞的分化就受阻，无法进一步分化成熟，发生细胞凋亡 遭受克隆清除3) CD4、CD8双阳性期pT a和pTCR的表达可促进T细胞的进一步分化，并诱导 CD8分子和CD4 分子基因的活化T细胞首先表达CD8分子，CD8分子的出现促进CD4分子 的表达，CD4分子和CD8分子同时表达形成双阳性 T细胞，它们在表达CD4 和CD8分子之后即进入一个快速增殖期在双阳性细胞停止扩增之后， TCRA基因编码TCRa链开始重排与表达新表达的TCRa链取代pre-T a与TCRB链以 及CD3复合分子共同组成具有识别功能的aB -TCRTCRA与TCRB基因在重排 和表达上的时间差使得同一种 TCRB链可以分别在多个克隆T细胞内与不同的 TCRa链配对，增加了 TCR的多样性如果两条染色体上的TCRA基因重排和表 达均告失利，细胞将很快凋亡双阳性T细胞仍然不能识别抗原也不具有任何功(4) 胸腺细胞的阳性选择和阴性选择双阳性T细胞(CD4+CD8+ )在胸腺皮质、髓质交界处与胸腺基质细胞、DC、M ©等细胞表面的MHC分子及其他因子相互作用，其 TCR能识别并结合 MHC分子，且具有低亲和力的T细胞克隆被选择，进一步分化为单阳性T细胞， 此即阳性选择。

阳性选择时，双阳性 T细胞如与MHC I类分子作用，其 CD4 分子的表达下调至完全抑制，而 CD8分子表达上调并最终分化为CD8T细胞； 如与MHC U类分子作用，则CD8分子的表达下调至完全抑制，而 CD4分子的 表达上调并最终分化为CD4T细胞；不能识别MHC分子的T细胞或与MHC分 子具有高度亲和力的T细胞发生细胞凋亡而被克隆清除阳性选择使得成熟的T 细胞能够识别、结合 MHC，并且其在识别抗原时显示 MHC约束性(MHCrestriction )，这是成熟T细胞的一个重要的生物学特征阳性选择后的CD4T细胞或CD8T细胞，包括识别异己抗原的可以克隆和 自身反应性克隆，前者是介导适应性免疫应答和维持机体免疫功能及生理平衡所 必需，后者则对机体有害故经阳性选择的T细胞须在胸腺中再次经历选择即阴 性选择：TCR识别胸腺基质细胞表面 MHC分子-自身抗原肽并具高亲和力的 T 细胞克隆发生细胞凋亡而被克隆清除；与自身抗原呈低中等亲和力及不能识别自 身抗原肽的T细胞克隆被留下，进一步分化为成熟的 T细胞阴性选择能够清 除自身反应性T细胞克隆(又称中枢耐受)，是机体免疫系统不至于和自身组织 和自身抗原起反应的一个保护性机制。

5) CD4或CD8单阳性细胞双阳性期T细胞在胸腺中经历了二次选择过程，分化为 CD4单阳性细胞（CD4+T细胞，占胸腺细胞总数的10 %左右）或CD8单阳性细胞（CD8+细 胞，占胸腺细胞总数的5%左右），随后迁出胸腺进入外周在胸腺中，TCR表 达水平与胸腺细胞的成熟程度成正比双阴性期细胞的 TCR表达水平最低，双阳性阶段稍晚期TCR表达到中等水平，单阳性阶段表达水平最高 T细胞的发育过程更倾向于形成 CD4+T细胞，在胸腺中以及在外周的 CD4+T细胞是CD8+T细胞的两倍经过胸腺内发育后，T细胞获得两个功能特征：①aB -TCR 以MHC分子为其主要识别配体（即 MHC限制性）：②对自身MHC/抗原肽的 亲和力较低（即天然免疫耐受性）2..2胸腺内环境的影响胸腺微环境是T细胞分化发育的重要条件胸腺内环境主要由胸腺基质细胞（thymus stromalcell，TSC）和细胞外基质（extracellular matrix ，ECM）组成，其中胸腺基质细胞 类型较多，包括胸腺上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等胸腺上 皮细胞是胸腺微环境中最重要的成分，可以多方面影响T细胞的发育。

目前已知， TSC在T细胞分化发育中起作用的主要方式是：① TSC细胞通过细胞表面的黏 附分子与发育的 T细胞直接接触是 T细胞发育分化的重要环节， LFA-1和ICAM-1作为发育T细胞和胸腺基质细胞表面的重要膜分子，通过介导胸腺细胞 与胸腺基质细胞结合，促进两者相互作用，从而在辅助信号传导、 T细胞发育分化中发挥重要作用由于不同发育期和不同部位或类型的胸腺基质细胞表达的粘 附分子不同，在T细胞发育中可能具有不同的功能；②胸腺基质细胞分泌多种胸 腺激素，例如胸腺素（thymosin ）、胸腺肽（以前称为血清胸腺因子 facteurthymic sreique , FTS）、促胸腺生成素（thymopoietin 、、胸腺体液因子（thymichumoral factor , THF）,这些激素都是蛋白质并可促进 T细胞成熟，如胸腺肽 可促进胸腺前体细胞转变为胸腺细胞和成熟的 T细胞并能改变外周血 T细胞亚群，增加CD4 : CD8的比率；THF在T淋巴细胞亚群的分化、成熟，CD4+/CD8+ 正常比率的维持等方面起重要作用，同时， THF可促进T淋巴细胞产生IL-2和TNF- a等胸腺基质细胞还分泌多种细胞因子（如IL-1、IL-6和IL-7），它们与胸 腺激素共同以旁分泌的方式作用于胸腺细胞， 诱导胸腺细胞的分化，刺激胸腺内发育中的T细胞增殖和成熟。

另外，胸腺细胞自身分泌多种细胞因子 （如IL-2、IL-4）对胸腺细胞本身的分化和成熟也起重要的调节作用此外，由胸腺内的许多非淋巴细胞表达的 MHC分子对T细胞的成熟至关重 要皮质M ©、上皮细胞和树突状细胞高水平地表达 MHC U类分子；髓质上皮 和树突状细胞表达 MHC I类和MHC U类分子；髓质 M ©高水平地表达MHC I类分子成熟过程中的胸腺细胞与胸腺内这些 MHC分子相互作用对于成熟T 细胞的选择很重要总之，胸腺上皮细胞及其亚群和由此分泌的多种胸腺激素和细胞因子， 连同 一些非淋巴细胞如M ©、树突状细胞及其表达的高水平 MHC I类，U类分子、 细胞外的基质成分等构成适当的胸腺内微环境， 有利于胸腺细胞的发育，分化和 成熟。