安徽医疗机构制剂研究技术指导原则-广东食品药品监督管理局.doc

指导原则编号:已有国家标准药用辅料研究技术指导原则（征求意见稿）二0—二年 月一、 前言 二、 药用辅料研究的基本原则 1（一） 安全、有效和质量可控原则 3（二） 等同性原则 4（三） 仿品种而不是仿标准原则 5三、 质量控制研究 7（一） 药用辅料制备工艺研究 8（二） 结构确证研究 9（三） 质量研究与质量标准 10（四） 稳定性研究 14四、 安全性、有效性研究 17五、 参考文献 18六、 药用辅料研究技术指导原则起草说明 18七、 著者 22一、 前言药用辅料是生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂药用辅 料作为药物制剂的重要组成部分，对确保药品安全有效具有重要的作用 根据《中华人民共和国药品管理法》第十一条规定：生产药品所需的原 料、辅料，必须符合药用要求，但是目前我国药用辅料研究和注册方面 的法规和指导原则缺乏，各级食品药品监管部门对其开展审批工作的仅 有的依据是2005年国家食品药品监管局印发的《药用辅料管理办法》（征 求意见稿）（食药监注便函［20051249号）和《关于印发药用辅料注册申 报资料要求的函》（食药监注函［2005161号），而且对药用辅料研究技 术的指导原则更是缺乏，目前只能参考药品的相关指导原则和标准进行。

为此，本指导原则在前期药用辅料法规依据的基础上，参考我国药品相 关法规和指导原则，结合我国药用辅料研究的现状，针对其不同于药品 的特点，较为系统地提出了药用辅料研究过程中有关安全性、有效性和 质量控制研究的一般性原则，并重点阐述了在药用辅料研究中相关技术 要求之间的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研究药用辅 料时能够科学、合理地开展药用辅料的相关研究工作本指导原则适用于药用辅料申请中的已有国家标准的药用辅料在 药用辅料研发和评价中，建议参考本指导原则，对具体问题作具体分析, 以保证研究的系统性、科学性二、 药用辅料研究的基本原则（一）安全、有效和质量可控原则无论药品还是药用辅料，对其安全性、有效性和质量可控性的要求 是一致的，研发的根本原则都应围绕安全、有效和质量可控进行充分的 研究而药用辅料与药品又有区别，药用辅料是无药理作用的辅助物质, 其有效性与药品不同，其有效性表现为使制剂成品具有某些必要的理化 特征或生理特性，同时已有国家标准的药用辅料的研究有别于新药用辅 料之处在于可以利用已上市药用辅料的可获得资料，因此有可能减少相 应部分的研究工作如果研究的已有国家标准的药用辅料与被仿制药用辅料的药学基础 相同，即药用辅料的工艺路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂 的来源、规格等均一致；并经验证研究的药用辅料与被仿制药用辅料质 量一致、辅助功能一致，则研究的已有国家标准药用辅料可以桥接被仿 制药用辅料的安全性、有效性以及质量控制信息。

对于药用辅料的工艺 与被仿制药用辅料不完全一致的情况，由于其中的一些差异可能导致药 用辅料的安全性、有效性以及质量控制方面的不同，应通过深入系统的 研究工作对产品质量以及安全性、有效性进行充分验证之后，才能采用 被仿制药用辅料的安全性、有效性以及质量控制信息在药用辅料的研究中，应通过系统的质量控制研究验证现有的国家 药品标准是否适用于研究的药用辅料，必要时应针对研究品种的自身特 点，拟定个性化的注册标准以更好地控制产品质量；在有效性方面，应 证明药用辅料与被仿制药用辅料辅助功能一致；在有关安全性的质量指 标上，研究的药用辅料应不低于上市的药用辅料，对于药用辅料与被仿 制药用辅料之间存在的药学方面的差异需要分析和/或验证是否会带来 新的安全性问题二）等同性原则被仿制药用辅料的安全性、有效性已经得到验证，其安全性、有效 性与质量控制指标之间的联系也较为明晰因此，被仿制药用辅料是研 究药用辅料的重要参考在研究思路上，首先要求证药用辅料与被仿制 药用辅料在质量上的“一致性”或“等同性”，在此基础上再进行必要的 安全性和有效性的研究和验证如果研究的药用辅料在其生产工艺方面均与被仿制药用辅料一致、 各项质量指标特别是有关产品安全性和有效性的质量指标均达到被仿制 药用辅料的质量要求，可以认为研究的药用辅料与被仿制药用辅料“质 量一致”。

如果研究的药用辅料的生产工艺与被仿制药用辅料不完全一致，但 存在的差异仅可能导致药用辅料质量无实质的改变，则可以认为研究的 药用辅料与被仿制药用辅料“质量等同”在已有国家标准的药用辅料研发中，研究的药用辅料与被仿制药用 辅料质量“一致”或者“等同”是前提，基于这一前提可以预测研究的 药用辅料在安全性、有效性上与被仿制药用辅料一致如果难以判断研 究的药用辅料与被仿制药用辅料质量“一致”或者“等同”，则需要审慎 分析对药用辅料安全性和有效性的影响，必要时应进行全面的安全性和 有效性的研究，证明研究的药用辅料的安全性不低于上市药品、辅助功 能与被仿制药用辅料相当对比研究是证明药用辅料和被仿制药用辅料质量“一致性”或“等 同性”的重要研究方法对于药品质量“一致性”或“等同性”的判断 要基于对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价，而不是 基于部分质量指标的简单对比由于仿制已有国家标准药用辅料的安全性、有效性和质量控制信息 主要来源于被仿制药用辅料，对比研究中被仿制药用辅料的选择需要慎 重，选用研究基础和临床应用基础较为可靠的上市药用辅料作为被仿制 药用辅料对于保证仿制药用辅料的安全、有效和质量可控具有重要意义。

基于上市药用辅料研究基础和临床应用基础有所不同，在选择被仿制药 用辅料时一般遵循以下原则：如原发厂家生产的药用辅料已在我国上市, 一般首选原发厂产品作为被仿制药用辅料；如不能获得原发厂产品，可 以考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品作为被仿 制药用辅料三）仿品种而不是仿标准原则仿制药用辅料的研究目标是要达到安全性、有效性上与被仿制药用 辅料一致，即仿制药用辅料的辅助功能与被仿制药用辅料相当、安全性 不低于上市药品不同生产单位实现这一目标的药学基础可能不同，即 可能会采用不同的药用辅料生产工艺，这可能导致产品质量控制方法的 不同因此，在仿制药用辅料的研究中，不能机械地套用已有的国家标 准，需要遵循“仿品种而不是仿标准原则”，即在仿制药用辅料的研究中, 以仿制药用辅料与被仿制药用辅料安全性、有效性一致为目标，针对具 体品种制定个性化注册标准国家药品标准中收载的上市药品的质量控制的项目、检测方法和限 度等信息可以作为仿制药用辅料质量控制研究的基础但是研究时应注 意如下诸方面的问题，以根据已有国家标准的药用辅料自身特点有针对 性地进行质量控制研究，必要时在现有的国家药品标准基础上自行拟定 注册标准。

其一，仿制药用辅料和被仿制药用辅料在药用辅料的生产工艺方面 可能不完全一致，因此在质量控制的项目、检测方法和限度等方面，已 有的国家药品标准可能不完全适用于所研究的产品其二，药用辅料质量的控制需要过程控制和终点控制相互结合由 于不同生产企业在药用辅料生产过程中，对产品质量的过程控制方法不 同，因此可能需要调整药用辅料质量标准的项目设置、检测方法和限度 等其三，统一的国家药用辅料标准，例如中国药典等，在检测项目等 设置时主要是针对不同生产企业生产的同一品种质量控制的共性问题， 难以兼顾各企业产品的个性对于所研究的药用辅料中与安全性、有效 性密切相关的个性化质量控制项目在国家药用辅料标准中可能未做规 定其四，我国目前有多种形式的国家辅料标准，其中一些陈旧的标准 存在项目不全、检测方法的灵敏度和准确度不足、限度设置不当等问题 随着检测技术的发展，辅料标准中的检测方法也需要更新需要注意“仿品种而不是仿标准”原则中对于国家药用辅料标准的 修订完善仅指改变质量控制方法，不能因此而根本改变产品质量，也不 能引起药品有效性的改变或者导致新的安全性问题三、质量控制研究《化学药物质量控制研究技术指导原则》中所论述的质量控制研究的 基本规律与基本原则、质量控制研究评价的基本原则不仅适用于药品， 也适用于药用辅料。

为全面把握药品的质量特征，保证药品的安全性、有效性和质量可 控性，无论药品还是药用辅料均需进行全面的质量控制研究药用辅料 质量控制研究的基本内容包括药用辅料的生产工艺研究、药用辅料的结 构确证、质量研究和质量标准的建立与修订、稳定性研究、包材的选择 研究，其目的是获得药用辅料的可工业化生产的生产工艺和能有效控制 上市药用辅料质量的标准在研究已有国家标准的药用辅料时，如果药用辅料的生产工艺与已 上市药用辅料一致，理论上二者的物质基础一致，则质量控制研究的内 容可以适当简化，重点关注仿制药用辅料与已上市药用辅料的各项质量 指标是否相当，并针对药用辅料质量控制的需要，分析是否需要在国家 药用辅料标准的基础上自行拟定注册标准如果仿制药用辅料的生产工艺与已上市药用辅料不一致，可能导致 影响产品安全性、有效性的物质基础不一致，包括药用辅料的有关物质、 残留溶剂的种类和含量不同，晶型、结晶水/结晶溶剂不同等在这种情 况下，对于产品质量“等同性”的判断，需要基于对质量控制研究各个 方面的系统、综合的比较和评价，即需要参考新辅料的要求进行全面、 系统的质量控制研究主要研究内容包括药用辅料生产工艺研究、结构 确证研究、质量研究和稳定性研究等。

一）药用辅料生产工艺研究《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》所论述的原 料药制备工艺研究的一般规律适用于研究仿制的药用辅料在申请仿制 药用辅料的生产时，应参照该指导原则进行系统的制备工艺研究，提供 详细的生产工艺及相关的工艺研究资料申报资料中所提供的生产工艺 应与实际的生产工艺一致，其详细程度应能保证操作的可重现性应提 供全面的验证资料以支持技术转移的可行性如果药用辅料与已上市药用辅料的生产工艺一致，生产工艺研究资 料中应提供已上市药用辅料的详细生产工艺及其出处需要注意药用辅 料与已上市药用辅料的生产规模、过程控制方法、起始原料和试剂、溶 剂的来源及质量等是否一致如不一致，应结合质量研究包括杂质分析、 稳定性研究等分析对终产品质量的影响如果仿制药用辅料与已上市药用辅料的生产工艺不一致，应参照《化 学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》的要求进行全面的 工艺研究仿制的药用辅料一般可直接申请生产，在生产工艺研究中还 应注意以下方面：1、工艺路线及工艺条件选择工艺路线及工艺条件不同可能导致药用辅料中的有关物质、残留溶 剂的种类和含量不同，因此对于仿制的药用辅料，选择工艺路线除从收 率、成本、“三废”处理、起始原料是否易得、是否适合大生产等方面进 行分析外，还需要结合杂质的分析等综合考虑。

2、溶剂选用原则制备工艺中一般避免使用第一类溶剂，控制使用第二类溶剂对于 仿制的药用辅料，如果工艺中使用了第一类溶剂，需要提供充分的研究 资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性药用辅料中的有机溶剂残留量应符合《化学药物残留溶剂研究的技 术指导原则》的规定3、工艺的优化和放大在药用辅料的工艺研究中，工艺的优化与中试放大是药用辅料从实 验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是该工艺能否工业化的关键，对 评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义仿制的药用辅料在申报生产时，除提供确定后的生产工艺外，还应 提供相关的工艺优化和放大研究资料，以反映工艺优化研究和放大试验 的基本情况。