《基因与疾病》PPT课件.ppt

第第 九九 章章 基因与疾病基因与疾病Genes and Deseasis 基因（基因（gene）） 从遗传学角度看从遗传学角度看,基因代表一个遗传的基因代表一个遗传的基本功能单位基本功能单位;从分子生物学角度讲从分子生物学角度讲,基因基因指一段特定的指一段特定的DNA序列或一段特定的序列或一段特定的RNA序列基因变异致病类型基因变异致病类型内源基因的变异内源基因的变异: 基因结构异常 基因表达异常外源基因的入侵外源基因的入侵 以基因组学为基础，从疾病和健康的角度考以基因组学为基础，从疾病和健康的角度考虑，人类的疾病直接或间接与基因有关，如所有虑，人类的疾病直接或间接与基因有关，如所有的遗传病，都是的遗传病，都是由于基因结构异常或基因表达异由于基因结构异常或基因表达异常所引起的常所引起的；有些疾病则是环境因素与遗传因素；有些疾病则是环境因素与遗传因素综合作用的结果，如吸烟引起肺癌因此有基因综合作用的结果，如吸烟引起肺癌因此有基因病之称根据这个概念，人类疾病大致分为以下病之称根据这个概念，人类疾病大致分为以下三类：三类：基因病基因病 1 1．单基因病．单基因病 在一个基因位点上存在缺陷在一个基因位点上存在缺陷. .如镰刀红细如镰刀红细胞贫血。

胞贫血2 2．多基因病：．多基因病：涉及一个以上的基因以及基因与环境因涉及一个以上的基因以及基因与环境因素的相互作用如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经素的相互作用如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经和精神类疾病、免疫性疾病等和精神类疾病、免疫性疾病等3 3．获得性基因病：．获得性基因病：这类疾病由病原微生物感染引起，这类疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德尔遗传规律但可发生病原微生物基因组与不符合孟德尔遗传规律但可发生病原微生物基因组与人类基因组的相互作用，这类疾病多数涉及人类基因组人类基因组的相互作用，这类疾病多数涉及人类基因组结构及表达功能的改变如爱滋病、鼻咽癌等结构及表达功能的改变如爱滋病、鼻咽癌等基基 因因 变变 异异 与与 疾疾 病病第第 一一 节节 （一）（一）DNADNA的变异类型的变异类型 错义突变错义突变 （（missense mutationmissense mutation）） 改变氨基酸的密码子例如人血红蛋白改变氨基酸的密码子例如人血红蛋白ββ链的基因中链的基因中第第6 6 位氨基酸的密码子由位氨基酸的密码子由GAAGAA变为变为GUAGUA。

无义突变无义突变（（nonsense mutationnonsense mutation）） 编码氨基酸的密码子变成一个终止密码子如编码氨基酸的密码子变成一个终止密码子如UAUUAU变为变为UAAUAA 同义突变同义突变（（samesense mutationsamesense mutation）） 突变不影响它所编码的蛋白质的氨基酸序列，如突变不影响它所编码的蛋白质的氨基酸序列，如CUUCUU变为变为CUCCUC一、基因结构变异与疾病一、基因结构变异与疾病 移码突变移码突变（（frameshift mutationframeshift mutation）） 突变引起三联体密码阅读框发生改变，产生一种异突变引起三联体密码阅读框发生改变，产生一种异常的多肽链常的多肽链致死突变致死突变（（lethal mutationlethal mutation）） 突变导致表型的变化，而且该基因是必需基因，突变导致表型的变化，而且该基因是必需基因，动态突变动态突变（（dynamic mutationdynamic mutation）） 又称三核苷酸重复序列多态性突变。

又称三核苷酸重复序列多态性突变  7 7、突变对、突变对mRNAmRNA剪接的影响剪接的影响 （（1 1）） 使原有的剪接位点消失；使原有的剪接位点消失； （（2 2）产生新的剪接位点产生新的剪接位点 无论是哪一种形式，都可以导致无论是哪一种形式，都可以导致mRNAmRNA的错误剪接，的错误剪接，产生异常的产生异常的mRNAmRNA最终产生异常的表达产物最终产生异常的表达产物 8 8、突变使蛋白质肽链中的片断缺失、突变使蛋白质肽链中的片断缺失 （（1 1）无义突变和）无义突变和DNADNA片断的缺失都可以导致肽链中的片片断的缺失都可以导致肽链中的片断缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能断缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能 （（2 2）移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改）移码突变不仅使翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变，而且也导致肽链中的大片断缺失变，而且也导致肽链中的大片断缺失 SNP SNP指基因组序列中单核苷酸（指基因组序列中单核苷酸（A A，，T T，，C C，，G G）改变时）改变时发生的发生的DNADNA序列的多态性变化。

序列的多态性变化基因组内特定核苷酸位置基因组内特定核苷酸位置上碱基的替换上碱基的替换, ,其频率不小于其频率不小于1% 1% 大多数为转换，而颠换大多数为转换，而颠换较少，转换与颠换之比大约较少，转换与颠换之比大约2∶12∶1人类基因组的人类基因组的3030亿个碱亿个碱基中，大约每基中，大约每300300到到500500个碱基就有一个个碱基就有一个SNPsSNPs发生 SNPs SNPs与个体对疾病易感性和药物敏感性存在着密切与个体对疾病易感性和药物敏感性存在着密切的关系这是由于基因多态性，尤其是这是由于基因多态性，尤其是SNPsSNPs是所造成的是所造成的 （二）单核苷酸多态性和疾病的关系（二）单核苷酸多态性和疾病的关系二、二、基因表达异常与疾病基因表达异常与疾病1 1．癌基因表达异常与疾病的关系．癌基因表达异常与疾病的关系癌基因的激活导致癌基因产物增多而致癌癌基因的激活导致癌基因产物增多而致癌2 2．抑癌基因的表达异常与疾病的关系．抑癌基因的表达异常与疾病的关系抑癌基因的失活、缺失导致抑癌基因的产物表达下降或缺失，抑癌基因的失活、缺失导致抑癌基因的产物表达下降或缺失，则失去其抑制细胞生长的作用，可能使癌基因充分发挥作用则失去其抑制细胞生长的作用，可能使癌基因充分发挥作用而致癌。

而致癌3 3．．人类人类HLAHLA基因的表达异常疾病的关系基因的表达异常疾病的关系 HLA-ⅠHLA-Ⅰ类抗原表达缺失或密度降低可引起肿瘤类抗原表达缺失或密度降低可引起肿瘤 HLA-Ⅱ HLA-Ⅱ类类抗原的表达异常可引起某些器官特异性自身免疫病某些免抗原的表达异常可引起某些器官特异性自身免疫病某些免疫性疾病、传染性疾病或内分泌疾病患者的疫性疾病、传染性疾病或内分泌疾病患者的APCAPC表面表面HLA-ⅡHLA-Ⅱ抗抗原表达可发生改变，如原表达可发生改变，如AIDSAIDS患者的单核细胞表面患者的单核细胞表面HLA-ⅡHLA-Ⅱ抗原抗原表达减少表达减少4 4 ．酶基因的表达异常与新陈代谢的关系．酶基因的表达异常与新陈代谢的关系癌基因癌基因(oncogene)：： 细胞内控制细胞生长和分化的基因，细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤1．．癌基因的定义癌基因的定义( (一一) )癌基因的激活与肿瘤的发生癌基因的激活与肿瘤的发生病毒癌基因病毒癌基因(virus oncogene,v-onc) 存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。

可以使细胞持续增殖病毒癌基因病毒癌基因 调节和调节和调节和调节和启动转录启动转录启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端长末端长末端重复序列重复序列重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白产生产生产生产生酪氨酸酪氨酸 激酶激酶* *逆转录病毒基因组结构逆转录病毒基因组结构细胞癌基因细胞癌基因n细胞癌基因细胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc) 存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称或称原癌基因原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc) •细胞癌基因的特点细胞癌基因的特点: : 广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守；基因序列高度保守； 作用通过其产物蛋白质来体现；作用通过其产物蛋白质来体现； 被激活后，形成癌性的细胞转化基因。

被激活后，形成癌性的细胞转化基因•细胞癌基因的分类及其产物细胞癌基因的分类及其产物: : 根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为：和功能分为： 1. src家族家族 —— 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 2. ras家族家族 —— P21 3. myc家族家族 —— 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白 4. sis家族家族 —— P28(类人血小板源生长因子类人血小板源生长因子) 5. myb家族家族 —— 核内转录因子核内转录因子癌基因不表达癌基因不表达→表达表达受控制受控制→不受控制不受控制不致癌不致癌→致癌致癌 称癌基因激活（恶性激活）称癌基因激活（恶性激活） （（maligant activation ））机理如下：机理如下：2．． 癌基因的激活与肿瘤发生癌基因的激活与肿瘤发生（一）获得启动子与增强子（一）获得启动子与增强子（二）基因易位（二）基因易位（三）原癌基因扩增（三）原癌基因扩增（四）点突变（四）点突变出现新的表达产物出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物出现异常、截短的表达产物癌基因活化的机制癌基因活化的机制癌基因被激活的结果：癌基因被激活的结果：抑癌基因抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncogene )：： 抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。

形成的基因1、抑癌基因的基本概念、抑癌基因的基本概念（二）抑癌基因与肿瘤的发生（二）抑癌基因与肿瘤的发生 细胞杂交试验：细胞杂交试验：正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞肿瘤细胞1 1肿瘤细胞肿瘤细胞2 2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去某些基因失去某些基因肿瘤细胞肿瘤细胞2、常见的抑癌基因、常见的抑癌基因（（1）视网膜母细胞瘤基因（）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）基因）G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNA3 3、抑癌基因的作用机制、抑癌基因的作用机制P PRb蛋白蛋白（（2））P53蛋白蛋白——基因卫士基因卫士P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞自杀细胞自杀酸性区核心区碱性区P53蛋白蛋白 DNA损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败AT(AT(毛细血管扩散失调症毛细血管扩散失调症) ) （三）（三）DNADNA修复基因异常与癌症的发生修复基因异常与癌症的发生 修复能力的降低修复能力的降低DNADNA对损伤高度敏感对损伤高度敏感肿瘤发病率大大提高肿瘤发病率大大提高XP(XP(着色性干皮病着色性干皮病) )四、外源基因的入侵与疾病四、外源基因的入侵与疾病DNADNA肿肿瘤病毒瘤病毒 含癌基因含癌基因( (绝大多数绝大多数) )属立早基因属立早基因转化型逆转化型逆转录病毒转录病毒编码的蛋白主要参与细胞分编码的蛋白主要参与细胞分裂信号传递和细胞生长周期裂信号传递和细胞生长周期的调控的调控朊病毒朊病毒在人和哺乳动物的亚急性海绵样脑病在人和哺乳动物的亚急性海绵样脑病含有癌基因含有癌基因是一种蛋白质感染颗粒，不含核酸是一种蛋白质感染颗粒，不含核酸五、线粒体五、线粒体DNADNA突变与疾病的关系突变与疾病的关系 线粒体线粒体DNADNA突变引起的遗传病，可累及脑、突变引起的遗传病，可累及脑、心脏、骨骼肌、肾脏和内分泌腺等多种器官心脏、骨骼肌、肾脏和内分泌腺等多种器官和组织；并且线粒体和组织；并且线粒体DNADNA的突变可随时间而积的突变可随时间而积累，导致衰老及老年退化性疾病的发生，累，导致衰老及老年退化性疾病的发生，如如AlzheimerAlzheimer病或帕金森病。

病或帕金森病 六、动态突变相关的疾病六、动态突变相关的疾病 静态突变：静态突变：单个碱基的转换或颠换而引起的点突变，保持相单个碱基的转换或颠换而引起的点突变，保持相对稳定的突变频率对稳定的突变频率动态突变：动态突变：脱氧核糖核苷酸串联重复序列的拷贝数的增加所导致脱氧核糖核苷酸串联重复序列的拷贝数的增加所导致的，随着世代的传递而呈现递加效应，如脆性的，随着世代的传递而呈现递加效应，如脆性X X综合征综合征的的FMR-1FMR-1基因基因5 5 不翻译区有一个不稳定的（不翻译区有一个不稳定的（CGGCGG））n n重重复序列复序列 ，正常人其拷贝数为，正常人其拷贝数为6 6～～6060，而病人可高达，而病人可高达60 60 ～～200200基基因因变变异异导导致致的的 常常 见见 疾疾 病病第第 二二 节节一、遗传性疾病一、遗传性疾病二、肿瘤二、肿瘤三、心血管疾病三、心血管疾病四、神经系统疾病四、神经系统疾病五、病原微生物感染导致的疾病五、病原微生物感染导致的疾病 由于基因突变所引起的疾病由于基因突变所引起的疾病蛋白质分蛋白质分子结构或合成量的异常，直接引起机体功能障碍子结构或合成量的异常，直接引起机体功能障碍 。

一）单基因遗传病（一）单基因遗传病由单基因变异导致的遗传病由单基因变异导致的遗传病如如β-β-地贫是因地贫是因ββ珠珠蛋白链的合成明显减少或完全不能合成所致蛋白链的合成明显减少或完全不能合成所致 ββ珠蛋白基因的突变型约有珠蛋白基因的突变型约有100100余种余种 ，主要由于，主要由于点突变或移码突变所致点突变或移码突变所致 一、遗传性疾病一、遗传性疾病突变对基因表达的影响突变对基因表达的影响转录水平降低转录水平降低 RNARNA剪接异常剪接异常翻译缺陷翻译缺陷RNARNA修饰缺陷修饰缺陷生成不稳定的生成不稳定的ββ珠蛋白珠蛋白 基因缺失引起的基因缺失引起的ββ地贫地贫 1 1．转录水平降低．转录水平降低 突变主要集中在基因的调控序列突变主要集中在基因的调控序列2 2．．RNARNA剪接异常剪接异常 （（1 1）点突变发生于剪接点上：使剪接点失活，突变有）点突变发生于剪接点上：使剪接点失活，突变有112112种种 （（2 2）点突变发生于共有序列上：激活内含子或外显子中的）点突变发生于共有序列上：激活内含子或外显子中的隐蔽剪接位点隐蔽剪接位点 ，突变有，突变有1111种种 （（3 3）在内含子中发生碱基取代，形成新的裂解信号）在内含子中发生碱基取代，形成新的裂解信号 ，突变，突变有有5 5种种（（4 4）编码区单碱基突变，使邻近裂解信号活化）编码区单碱基突变，使邻近裂解信号活化 ，，突变对基因表达的影响突变对基因表达的影响3 3．翻译缺陷．翻译缺陷 又可分为又可分为3 3种类型：种类型：（（1 1）无义突变）无义突变 由于编码区的单碱基突变形成终止密码由于编码区的单碱基突变形成终止密码（（TAGTAG，，TGATGA或或TAATAA（（2 2）移码突变）移码突变 由于外显子中插入或缺失由于外显子中插入或缺失1 1、、2 2、、4 4或或7 7个核个核苷酸所致。

有苷酸所致有2727种突变3 3）起始密码突变）起始密码突变 如如ATG→AGGATG→AGG4 4．．RNARNA修饰缺陷修饰缺陷 AATAAA AATAAA序列发生突变时，可引起序列发生突变时，可引起β-β-地贫，地贫，已知已知5 5种种 ；转录起始位点的突变，可引起；转录起始位点的突变，可引起β-β-地贫5 5．生成不稳定的．生成不稳定的ββ珠蛋白珠蛋白 6 6．基因缺失引起的．基因缺失引起的ββ地贫地贫 原发型糖尿病：原发型糖尿病：胰岛素依赖性糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病（insulin dependent insulin dependent diabetes mellitus, IDDMdiabetes mellitus, IDDM）） 非胰岛素依赖性糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病（non insulin non insulin dependent diabetes mellitus, NIDDMdependent diabetes mellitus, NIDDM）由由于多基因变异导致的遗传病于多基因变异导致的遗传病 （二）多基因遗传病（二）多基因遗传病NIDDMNIDDM受累基因：受累基因：胰岛素基因胰岛素基因胰岛素受体基因胰岛素受体基因葡萄糖激酶基因葡萄糖激酶基因线粒体线粒体tRNAtRNA基因基因1 1．胰岛素基因．胰岛素基因 胰岛素基因共有胰岛素基因共有5 5个位点的改变可导致糖尿病。

个位点的改变可导致糖尿病 2 2．胰岛素受体基因．胰岛素受体基因胰岛素受体胰岛素受体α2β2与胰岛素特异性结合与胰岛素特异性结合具有酪氨酸蛋白激酶活性具有酪氨酸蛋白激酶活性胰岛素受体等位基因有一个或两个基因发生不同形式的突变胰岛素受体等位基因有一个或两个基因发生不同形式的突变3 3．葡萄糖激酶基因．葡萄糖激酶基因 在少年起病成年型（在少年起病成年型（maturity onset of diabetes maturity onset of diabetes in youngin young，， MODY MODY）病人发病的分子机制是由葡萄糖）病人发病的分子机制是由葡萄糖激酶（激酶（glucokinaseglucokinase，，GCKGCK）基因的改变以及该酶的活）基因的改变以及该酶的活性下降引起性下降引起GCKGCK基因突变大多数为错义突变基因突变大多数为错义突变，常致，常致GCKGCK分子氨基酸分子氨基酸顺序的改变，从而降低酶的催化活性，顺序的改变，从而降低酶的催化活性， 4 4．糖原合酶基因．糖原合酶基因 突变可引起周围组织对胰岛素的抵抗，常伴有高血压和明显的突变可引起周围组织对胰岛素的抵抗，常伴有高血压和明显的家族遗传倾向。

家族遗传倾向5 5．线粒体．线粒体tRNAtRNA基因基因 如如NIDDMNIDDM伴耳聋，本病的基因突变有三大特点：伴耳聋，本病的基因突变有三大特点：①mtDNA①mtDNA的的32433243位点位点A-GA-G点突变是线粒体点突变是线粒体tRNAtRNALeuLeu基因的致糖尿病基因的致糖尿病基因；基因；②②已在种族内及种族间已在种族内及种族间NIDDMNIDDM者中反复发现此类突变；者中反复发现此类突变；③③此位点突变导致出现限制性内切酶此位点突变导致出现限制性内切酶ApaIApaI、、HaeⅢHaeⅢ等酶切位点等酶切位点 二、肿瘤二、肿瘤癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因肿瘤肿瘤激活激活丢失或丢失或失活失活（一）癌基因激活与肿瘤的发生（一）癌基因激活与肿瘤的发生1．．ras基因变异与肿瘤发生基因变异与肿瘤发生 ras基因基因 K-ras N-ras H-ras P21激活跨膜受体激活跨膜受体传递传递激活蛋白激酶激活蛋白激酶降低自身内源性降低自身内源性GTPGTP酶的活性酶的活性降低了它们与降低了它们与GTPGTP酶活化蛋白的酶活化蛋白的结合能力结合能力RasRas蛋白与蛋白与GTPGTP的持续结合并促进的持续结合并促进细胞的生长细胞的生长 突变突变2 2．．mycmyc基因变异与肿瘤发生基因变异与肿瘤发生 myc基因基因易位易位(8号染色体号染色体)与与1414号染色体的免疫号染色体的免疫球蛋白重链基因融合球蛋白重链基因融合而被活化而被活化 （二）抑癌基因失活与肿瘤发生（二）抑癌基因失活与肿瘤发生p16p16基因基因 p16 调控细胞周期调控细胞周期抑制肿瘤细胞生长抑制肿瘤细胞生长 与细胞周期素与细胞周期素D D（（cyclinDcyclinD）竞争性）竞争性地与地与CDK4CDK4结合，能特结合，能特异地抑制异地抑制CDK4CDK4的活性的活性 RB+E-2FRB-E-2FRB-p+E-2FCDK4(+)(-)G1S(+)细胞生长细胞生长, ,复复制与分裂制与分裂（三）肿瘤发生中的多基因协同作用（三）肿瘤发生中的多基因协同作用 细胞癌变是多步骤、多重影响的复杂过程，在肿细胞癌变是多步骤、多重影响的复杂过程，在肿瘤发生发展的各阶段，至少瘤发生发展的各阶段，至少需要两个或更多个不同的癌需要两个或更多个不同的癌相关基因的异常激活或失活相关基因的异常激活或失活，才有可能引起细胞的癌变。

才有可能引起细胞的癌变 这种基因之间协同效应的产生并非是两种癌基因这种基因之间协同效应的产生并非是两种癌基因之间的随机组合，而是符合一定的规律之间的随机组合，而是符合一定的规律核内癌基因产核内癌基因产物最易与胞浆癌基因产物发生协同作用物最易与胞浆癌基因产物发生协同作用核内癌蛋白可核内癌蛋白可以使细胞永生胞浆癌蛋白改变细胞的形态，降低细胞以使细胞永生胞浆癌蛋白改变细胞的形态，降低细胞对生长因子和贴壁的要求，但不能使细胞永生对生长因子和贴壁的要求，但不能使细胞永生 在肿瘤的发生、发展过程中在肿瘤的发生、发展过程中癌基因激活和抑癌基癌基因激活和抑癌基因的失活必须是同时存在因的失活必须是同时存在 1. 1. 原发性高血压原发性高血压：： 2. 动脉粥样硬化：动脉粥样硬化：3. 心肌肥厚：心肌肥厚： （三）心血管疾病（三）心血管疾病与基因的变异相关心血管疾病与基因的变异相关心血管疾病 4. 4. 肥厚性心肌病肥厚性心肌病 与原发性高血压有关的基因与原发性高血压有关的基因：：1 1．肾素血管紧张素系统．肾素血管紧张素系统：： ACEACE活性与基因型的关系活性与基因型的关系：： DD>DI>II DD>DI>II ACE活性升高活性升高，血管紧张素血管紧张素ⅡⅡ含量增加含量增加 易患高血压心肌肥厚易患高血压心肌肥厚 血管紧张素原血管紧张素原 突变与高血压的关系突变与高血压的关系：：TTTT型型>TM>TM型型>MM>MM型型 易患高血压易患高血压 血管紧张素水平升高血管紧张素水平升高 易患心肌肥厚和心肌梗塞易患心肌肥厚和心肌梗塞 2 2．心钠素基因家族．心钠素基因家族：： ANPANPBNPBNPCNPCNPI-2 HpaⅡI-2 HpaⅡ酶切位点突变酶切位点突变 易发高血压易发高血压 E-2 ScaE-2 Sca酶切位点突酶切位点突变变 易患盐敏易患盐敏性高血压性高血压 NPRANPRANPRBNPRBNPRCNPRC利钠、利尿利钠、利尿和血管舒张和血管舒张 GCGCGC-55-55位核苷酸变异位核苷酸变异 CCCCACACAAAAANPANP水平最高水平最高血压最高血压最高 3 3．内皮素系统．内皮素系统：： ET-1ET-1ET-2ET-2ET-3ET-3C19BTC19BT突变型突变型 体重过重性高血压体重过重性高血压 A985GA985G突变型突变型 与高血压严重度与高血压严重度紧密相关紧密相关 4 4．一氧化氮合成酶和激肽释放酶的基因．一氧化氮合成酶和激肽释放酶的基因：： NOSNOSE-7G298TE-7G298T变异体变异体 与高血压相关与高血压相关 四、神经系统疾病四、神经系统疾病导致早发性导致早发性ADAD发病的基因发病的基因：： （一）淀粉样前体蛋白（（一）淀粉样前体蛋白（APPAPP）基因）基因 APPAPP可溶性可溶性AβAβ 正常正常易于沉淀的易于沉淀的AβAβ 异常异常导致神经元的退行导致神经元的退行性病变性病变 APPAPP基因共有基因共有6 6种错义突变种错义突变 （二）早老素基因（（二）早老素基因（presenilin genepresenilin gene，，PSPS基基因）因）PSPS基因基因错义突变错义突变 早发早发AD AD 剪切位点突变剪切位点突变 E-9,E8,E3E-9,E8,E3错误剪接错误剪接大多数大多数ADAD的病因为的病因为PSPS基因的突变基因的突变 （三）载脂蛋白（三）载脂蛋白E E（（ApoEApoE）基因）基因ApoEε4ApoEε4 是散发是散发ADAD与晚发与晚发FADFAD重要重要的危险因子的危险因子 ApoEε4-AβApoEε4-Aβ AβAβ沉淀沉淀 AβAβ五、病原微生物感染导致的疾病五、病原微生物感染导致的疾病 （一）乙型肝炎病毒与疾病（一）乙型肝炎病毒与疾病基因组基因组结构结构致病机制致病机制 ：：HBVHBV感染感染肝细胞肝细胞HBsAg HBsAb复合物复合物沉着于血管沉着于血管壁及关节腔壁及关节腔 引起发热、皮引起发热、皮疹和关节痛疹和关节痛 产生抗肝细胞产生抗肝细胞膜自身抗体膜自身抗体形成免疫形成免疫复合物复合物 肝细胞损伤肝细胞损伤 NK,TNK,T（二）（二）HIVHIV和艾滋病和艾滋病HIVHIV的基因组结构的基因组结构HIVHIVenvenv基因基因 p160 gp120gp120 gp41 gp41 gag-polgag-pol基因基因 p51p51 p66 p66 gaggag基因基因 p18p18基质蛋白基质蛋白 p24p24衣壳蛋白衣壳蛋白 p7p7核衣壳蛋白核衣壳蛋白 CD4 CD4 结合结合 诱导诱导CD4CD4＋＋CTL CTL 导致细导致细胞融合胞融合 HIVHIV可通过多种机制诱导可通过多种机制诱导CD4CD4＋＋T T细胞凋亡细胞凋亡 CD8CD8＋＋CTLCTL也可针对也可针对HIVHIV感染细胞产生应答和胞毒效应感染细胞产生应答和胞毒效应 （三）亚病毒感染因子（三）亚病毒感染因子——朊病毒与疾病朊病毒与疾病1 1．朊病毒的结构和．朊病毒的结构和PrPPrP基因基因 PrPPrP PrPPrPC C3333～～3535 (正常脑组织正常脑组织) 完全水解完全水解蛋白酶蛋白酶K KPrPPrPScSc3333～～3535 ( (感染动物脑组织感染动物脑组织) ) 蛋白酶蛋白酶KPrP27PrP27～～30 30 2 2．朊病毒的复制．朊病毒的复制 模板依赖形式（模板依赖形式（template-directed modeltemplate-directed model））PrPPrPC C PrP*-PrP*-蛋白蛋白X X PrPPrPScSc/PrP*-/PrP*-蛋白蛋白X X (PrP(PrPScSc) )2 2 + +蛋白蛋白X 蛋白蛋白XPrPSc3 3．朊病毒病．朊病毒病 传染型传染型指朊病毒在人群中水平传播，如指朊病毒在人群中水平传播，如库鲁病库鲁病遗传型遗传型 CJDCJD（（Creuzfeldt-Jacob diseaseCreuzfeldt-Jacob disease，传，传染性病毒痴呆病或克染性病毒痴呆病或克- -雅病）雅病） FFIFFI（（fatal familial insomniafatal familial insomnia，致，致死性家族性失眠症）死性家族性失眠症） GSSGSS（（Gerstmann-Straussler Gerstmann-Straussler syndromesyndrome，吉斯特曼，吉斯特曼- -斯召斯列综合斯召斯列综合征）征） 散发型散发型 包括大多数包括大多数CJDCJD和部分和部分GSSGSS，与体细胞突，与体细胞突变或朊病毒蛋白（变或朊病毒蛋白（prion proteinprion protein，，PrPPrP）的自发性构象改变有关）的自发性构象改变有关 。