反复流产与妊娠维持治疗.ppt

反复流反复流产与妊娠与妊娠维持持反复流反复流产Ø一次自发流产：一次自发流产：76%会在下一次的妊娠会在下一次的妊娠中足月妊娠中足月妊娠Ø两次自发性流产：足月妊娠的机会降至两次自发性流产：足月妊娠的机会降至70%Ø三次流产：足月妊娠的机会为三次流产：足月妊娠的机会为65%Ø四次自发性流产：四次自发性流产：60%的机会足月妊娠的机会足月妊娠反复流反复流产的病因的病因Ø病因病因病因病因明确者（明确者（明确者（明确者（50-60%50-60%））））uu遗传性遗传性遗传性遗传性uu解剖性解剖性解剖性解剖性uu内分泌内分泌内分泌内分泌性性性性uu感染感染感染感染性性性性uu体液体液体液体液抗体（抗心磷脂抗体）抗体（抗心磷脂抗体）抗体（抗心磷脂抗体）抗体（抗心磷脂抗体）Ø病因病因病因病因不明者（不明者（不明者（不明者（40-50%40-50%））））uu免疫免疫免疫免疫抑制不足抑制不足抑制不足抑制不足uu母体母体母体母体免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应Raghupathy R. Seminars in Immunology 2001; 13: 219-227.夫夫妇染色体异常染色体异常Ø文献：文献：14%～～0.8%，染色体异常比一般，染色体异常比一般人群高出人群高出10倍多倍多Ø太原地区太原地区1400例习惯性流产夫妇中，染例习惯性流产夫妇中，染色体异常色体异常73例，占例，占5.21%Ø常染色体异常女性显著高于男性，性染常染色体异常女性显著高于男性，性染色体异常男性显著高于女性色体异常男性显著高于女性曹缵孙曹缵孙曹缵孙曹缵孙, ,等主编等主编等主编等主编1 1妇产科综合征妇产科综合征妇产科综合征妇产科综合征1 1第第第第1 1版版版版1 1北京北京北京北京: :人民卫生出版社人民卫生出版社人民卫生出版社人民卫生出版社,2003;310~344.,2003;310~344.张月莲，等张月莲，等张月莲，等张月莲，等. . 太原地区太原地区太原地区太原地区14001400例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究. . 中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志 . 2005. 2005；；；；13 13 （（（（9 9））））38-3938-39胚胎染色体异常胚胎染色体异常Ø314314份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检份自然流产绒毛标本分析染色体核型，检出异常核型出异常核型出异常核型出异常核型130130例，检出率例，检出率例，检出率例，检出率41.4%41.4%Ø2929例例例例RPLRPL病史的夫妇共病史的夫妇共病史的夫妇共病史的夫妇共3838次流产的绒毛标本，次流产的绒毛标本，次流产的绒毛标本，次流产的绒毛标本，1414例（例（例（例（36.836.8％）染色体异常％）染色体异常％）染色体异常％）染色体异常Ø北京协和医院北京协和医院北京协和医院北京协和医院IVF/ICSIIVF/ICSI后流产后流产后流产后流产绒毛染色体检查绒毛染色体检查共共4747例例uu培养失败：培养失败：8 8例例uu正常：正常：2323例例uu异常：异常：1616例，例，39%39%余世瑢，等余世瑢，等余世瑢，等余世瑢，等. 314. 314例早期自然流产绒毛的染色体分析例早期自然流产绒毛的染色体分析例早期自然流产绒毛的染色体分析例早期自然流产绒毛的染色体分析. . 中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志中国优生与遗传杂志. 2000. 2000，，，，8:48-518:48-51唐振华唐振华唐振华唐振华, , 等等等等. . 习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析, , 实用妇产科杂志实用妇产科杂志实用妇产科杂志实用妇产科杂志 198;5:265-6 198;5:265-6 内分泌及代内分泌及代谢异常异常 Ø黄体功能不全黄体功能不全 Ø多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征u高浓度的高浓度的高浓度的高浓度的LHLH导致卵母细胞过早成熟导致卵母细胞过早成熟导致卵母细胞过早成熟导致卵母细胞过早成熟 Ø高催乳素血症高催乳素血症 u直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能 Ø糖尿病及甲状腺功能异常糖尿病及甲状腺功能异常 ?叶酸、叶酸、B族族维生素和同型半胱胺酸生素和同型半胱胺酸Ø同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（同型半胱氨酸（homocysteine, Hcyhomocysteine, Hcy）人类细）人类细）人类细）人类细胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性胞和组织生长所必需的氨基酸，来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸食物蛋白质中的甲硫氨酸食物蛋白质中的甲硫氨酸食物蛋白质中的甲硫氨酸Ø叶酸、叶酸、叶酸、叶酸、VitB6VitB6及及及及VitB12VitB12参与参与参与参与HcyHcy的生物转换的生物转换的生物转换的生物转换uu维生素维生素维生素维生素B12B12是蛋氨酸合成酶的辅酶是蛋氨酸合成酶的辅酶是蛋氨酸合成酶的辅酶是蛋氨酸合成酶的辅酶uu叶酸是体内甲基的供体叶酸是体内甲基的供体叶酸是体内甲基的供体叶酸是体内甲基的供体uu缺乏可导致缺乏可导致缺乏可导致缺乏可导致MTHFRMTHFR及及及及CBSCBS活性的降低，阻碍蛋活性的降低，阻碍蛋活性的降低，阻碍蛋活性的降低，阻碍蛋氨再生成，造成了氨再生成，造成了氨再生成，造成了氨再生成，造成了HcyHcy的蓄积的蓄积的蓄积的蓄积 APA升高的危害升高的危害ØØ凝血凝血凝血凝血uu作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集促进血管收缩及血小板聚集促进血管收缩及血小板聚集促进血管收缩及血小板聚集uu与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化uu与与与与β2GP-1β2GP-1的结合抑制了的结合抑制了的结合抑制了的结合抑制了β2GP-1β2GP-1的抗凝血活性的抗凝血活性的抗凝血活性的抗凝血活性ØØ直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长uu抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘β-HCGβ-HCG合成和分泌合成和分泌合成和分泌合成和分泌减少减少减少减少uu抑制滋养细胞增殖抑制滋养细胞增殖抑制滋养细胞增殖抑制滋养细胞增殖uu减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸ØØRPLRPL中中中中APAAPA阳性率为阳性率为阳性率为阳性率为14.29%14.29%，其中，其中，其中，其中2 2次流产者为次流产者为次流产者为次流产者为12.73%12.73%，而，而，而，而3 3次以次以次以次以上流产者为上流产者为上流产者为上流产者为15.18%15.18%，而正常妇女，而正常妇女，而正常妇女，而正常妇女ACAACA检出率为检出率为检出率为检出率为6.736.73％％％％肖云山，林其德肖云山，林其德肖云山，林其德肖云山，林其德. . 自身免疫型习惯性流产的病因、自身免疫型习惯性流产的病因、自身免疫型习惯性流产的病因、自身免疫型习惯性流产的病因、 病机、病机、病机、病机、 诊断和治疗诊断和治疗诊断和治疗诊断和治疗. . 实用妇产科杂志，实用妇产科杂志，实用妇产科杂志，实用妇产科杂志，2005,21:72-742005,21:72-74RPL的免疫学的免疫学检查和干和干预的的评价价检测检测治治治治疗疗被被被被证实证实的的的的狼狼狼狼疮疮抗凝抗凝抗凝抗凝对对抗磷脂抗体抗磷脂抗体抗磷脂抗体抗磷脂抗体综综合症抗凝治合症抗凝治合症抗凝治合症抗凝治疗疗抗心磷脂抗体水平（抗心磷脂抗体水平（抗心磷脂抗体水平（抗心磷脂抗体水平（IgGIgGIgGIgG或或或或IgMIgMIgMIgM））））有潜在前景但研有潜在前景但研有潜在前景但研有潜在前景但研究不充分的究不充分的究不充分的究不充分的抗磷脂抗磷脂抗磷脂抗磷脂酰丝酰丝氨酸水平氨酸水平氨酸水平氨酸水平补补充孕充孕充孕充孕酮酮NKNKNKNK细细胞胞胞胞检测检测给给少数病人静脉注射免疫球蛋白少数病人静脉注射免疫球蛋白少数病人静脉注射免疫球蛋白少数病人静脉注射免疫球蛋白抗抗抗抗-β2--β2--β2--β2-糖蛋白－糖蛋白－糖蛋白－糖蛋白－1 1 1 1水平水平水平水平强强强强的松的松的松的松误导误导的、无效的的、无效的的、无效的的、无效的或潜在有害的或潜在有害的或潜在有害的或潜在有害的使用使用使用使用过过多的抗体多的抗体多的抗体多的抗体组组合合合合抗父系抗父系抗父系抗父系细细胞毒抗体胞毒抗体胞毒抗体胞毒抗体白白白白细细胞注射治胞注射治胞注射治胞注射治疗疗混合淋巴混合淋巴混合淋巴混合淋巴细细胞培养活性胞培养活性胞培养活性胞培养活性实验实验白白白白细细胞抗体胞抗体胞抗体胞抗体检测检测父系父系父系父系HLAHLAHLAHLA配型配型配型配型外周外周外周外周Th1/Th2Th1/Th2Th1/Th2Th1/Th2细细胞因子胞因子胞因子胞因子谱谱抗核抗体抗核抗体抗核抗体抗核抗体检测检测RPL临床床检测项目目ØØ绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素绒毛染色体：明确是否为散在偶发因素ØØ遗传因素：双方染色体遗传因素：双方染色体遗传因素：双方染色体遗传因素：双方染色体ØØ感染因素：感染因素：感染因素：感染因素：TORCHTORCH、、、、TBTB相关检查相关检查相关检查相关检查ØØ内分泌代谢因素内分泌代谢因素内分泌代谢因素内分泌代谢因素uu月经月经月经月经2 2～～～～4 4天：天：天：天：FSHFSH、、、、LHLH、、、、PRLPRL、、、、E E2 2、、、、T Tuu黄体中期：（黄体中期：（黄体中期：（黄体中期：（E E2 2、、、、P P））））×3×3次次次次uu甲状腺功能甲状腺功能甲状腺功能甲状腺功能uu空腹和餐后空腹和餐后空腹和餐后空腹和餐后2 2小时血糖小时血糖小时血糖小时血糖uu血叶酸、血叶酸、血叶酸、血叶酸、VitB12VitB12、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸、红细胞内叶酸、同型半胱氨酸ØØ解剖因素：子宫输卵管碘油造影解剖因素：子宫输卵管碘油造影解剖因素：子宫输卵管碘油造影解剖因素：子宫输卵管碘油造影ØØ免疫因素免疫因素免疫因素免疫因素uu抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体uu狼疮抗凝物狼疮抗凝物狼疮抗凝物狼疮抗凝物uu血型、血型、血型、血型、RhRh因子因子因子因子原因不明的原因不明的RPL Ø严格排除已知病因严格排除已知病因严格排除已知病因严格排除已知病因Ø50%50%以上原因不明以上原因不明以上原因不明以上原因不明Ø目前认为与同种免疫有关目前认为与同种免疫有关目前认为与同种免疫有关目前认为与同种免疫有关uu胎母界面滋养细胞胎母界面滋养细胞胎母界面滋养细胞胎母界面滋养细胞HLA-GHLA-G、、、、HLA-CHLA-C和和和和HLA-EHLA-E抗原抗原抗原抗原的表达的表达的表达的表达uu蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等uu封闭抗体封闭抗体封闭抗体封闭抗体Ø目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测目前的检查方法尚有待完善，还不能作为检测指标指标指标指标胎胎盘的附着的附着胎胎盘下出血下出血出血使绒毛膜和子宫内膜分离出血使绒毛膜和子宫内膜分离出血使绒毛膜和子宫内膜分离出血使绒毛膜和子宫内膜分离Trop I and Levine D., AJR 2001;176:607–615免疫耐受与免疫排斥免疫耐受与免疫排斥Ø妊娠妊娠对于母体而言，是一种半同种异于母体而言，是一种半同种异体移植物体移植物Ø移植是否成功移植是否成功——免受母体免疫系免受母体免疫系统攻攻击，涉及母胎面的免疫耐受与免疫，涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥排斥母一胎界面免疫活性母一胎界面免疫活性Ø母一胎界面中的子母一胎界面中的子母一胎界面中的子母一胎界面中的子宫蜕宫蜕膜局部：聚集多种免膜局部：聚集多种免膜局部：聚集多种免膜局部：聚集多种免疫活性疫活性疫活性疫活性细细胞，胞，胞，胞，产产生不同生不同生不同生不同细细胞因子，胞因子，胞因子，胞因子，发挥发挥不同不同不同不同作用作用作用作用ØTh1:Th1:Th1:Th1:参参参参与与与与细细胞胞胞胞介介介介导导免免免免疫疫疫疫及及及及巨巨巨巨噬噬噬噬细细胞胞胞胞活活活活化化化化、、、、 NKNKNKNK细细胞激活胞激活胞激活胞激活ØTh2:Th2:Th2:Th2:介介介介导导体液免疫反体液免疫反体液免疫反体液免疫反应应抗体（抗体（AB））介介导的胚胎的胚胎毁损或保或保护对称性对称性ABsABs• •结合结合• •效应器功能效应器功能补体激活补体激活细胞毒的细胞毒的吞噬作用吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不对称不对称ABsABs• •结合结合• •无效应器功能无效应器功能无补体无补体无细胞毒性无细胞毒性无吞噬作用无吞噬作用封闭封闭ABs(隐匿胚胎抗原)导致流产导致流产胚胎保护胚胎保护甘露糖甘露糖甘露糖甘露糖胚胎免疫排斥途径胚胎免疫排斥途径——Th1介介导Ø流产流产流产流产ØTh1Th1免疫应答为主免疫应答为主免疫应答为主免疫应答为主ØTh1Th1细胞因子触发细胞因子触发细胞因子触发细胞因子触发Ø产生炎症反应产生炎症反应产生炎症反应产生炎症反应Ø血管自主性截断血管自主性截断Ø激活激活LAKLAK细胞细胞Ø凝血因子凝血因子ⅡaⅡa —凝血凝血—血管炎血管炎—胚胎血供胚胎血供成功妊娠的成功妊娠的维持持ØThlThlThlThl型型型型细细细细胞胞胞胞因因因因子子子子：：：：抑抑抑抑制制制制胚胚胚胚胎胎胎胎着着着着床床床床、、、、滋滋滋滋养养养养细细细细胞胞胞胞生长，导致流产、习惯性流产的发生生长，导致流产、习惯性流产的发生生长，导致流产、习惯性流产的发生生长，导致流产、习惯性流产的发生ØTh2Th2Th2Th2型型型型细细细细胞胞胞胞因因因因子子子子：：：：抑抑抑抑制制制制ThlThlThlThl型型型型细细细细胞胞胞胞因因因因子子子子介介介介导导导导的的的的免疫应答免疫应答免疫应答免疫应答Ø正正正正常常常常妊妊妊妊娠娠娠娠：：：：母母母母体体体体免免免免疫疫疫疫系系系系统统统统主主主主要要要要的的的的细细细细胞胞胞胞因因因因子子子子是是是是Th2Th2Th2Th2型细胞因子，从型细胞因子，从型细胞因子，从型细胞因子，从ThlThlThlThl向向向向Th2Th2Th2Th2方向转化方向转化方向转化方向转化胚胎免疫排斥途径胚胎免疫排斥途径——NK介介导NK活性增强活性增强NK LAKTh1:TNF-αIL-2 胚胎胚胎保保护性免疫性免疫调节Th1Th1Th2Th2蜕膜蜕膜蜕膜蜕膜NKNK活性活性活性活性不对称不对称不对称不对称ABsABs保护性免疫调节保护性免疫调节保护性免疫调节保护性免疫调节< <流产流产流产流产 妊娠妊娠妊娠妊娠 IL-4 IL-4 IL-10 TGF-IL-10 TGF-ß ß2 2 IL-2 IL-2    -IFN TNF--IFN TNF-a a a a妊娠妊娠期淋巴期淋巴细胞表面上的胞表面上的P-受体受体Szekeres-Barthó J. Int Immunopharm 2001; 1:1037.V 1CD56+激活激活V 1CD56+PR+PR+P PP PPIBF+(34 kDa蛋白质)滋养层滋养层滋养层滋养层PIBF——胚胎存活的关胚胎存活的关键ØPIBF（（progesterone-induced blocking factor ））Ø胎儿胎儿-母体界面蜕膜细胞、母体界面蜕膜细胞、PBMC合成合成Ø孕激素与孕激素受体结合激活后产生孕激素与孕激素受体结合激活后产生Ø1989年匈牙利的学者年匈牙利的学者Julia 首次报道首次报道Ø13q22.1，编码蛋白，编码蛋白34 kDaPIBFMikoMiko，，，，J Reprod Immunol.J Reprod Immunol. 2011;90(1):50-7. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) and trophoblast invasiveness. 2011;90(1):50-7. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) and trophoblast invasiveness. normal firsttrimesterpregnancyVillous trophoblast (×50)地屈孕地屈孕酮的的PIBF诱导作用作用PIBF PIBF 阳性细胞阳性细胞阳性细胞阳性细胞 (%) (%)Szekeres-Barthó J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 43.地屈孕酮浓度地屈孕酮浓度地屈孕酮浓度地屈孕酮浓度 µ µg/mlg/ml0 01010202030304040505060601.51.53 36 61212252550501001000 0PIBF增加表明妊娠成功增加表明妊娠成功Polgár et al 2004Polgár et al 2004分娩分娩分娩分娩妊娠周数妊娠周数妊娠周数妊娠周数妊娠终止、妊娠终止、妊娠终止、妊娠终止、先兆早产先兆早产先兆早产先兆早产尿液中PIBF浓度（ ng/ml)正常妊娠正常妊娠正常妊娠正常妊娠连接内分泌与免疫系接内分泌与免疫系统的的桥梁梁Szekeres-Bartho & Wegmann 1996; Szekeres-Bartho & Wegmann 1996; Szekeres-Bartho 2002Szekeres-Bartho 2002胎胎盘机能不全机能不全Ø血管阻力增加血管阻力增加Ø血流减缓：高度提示血流减缓：高度提示妊娠结局不良，如胎儿，如胎儿生长受限（生长受限（IUGR））Ø胎儿胎儿-胎盘单位低血流量直接作用使妊娠面胎盘单位低血流量直接作用使妊娠面临风险临风险Amato NA et al. Minerva Ginecol. 2007;59(4):357-67妊娠期的一氧化氮妊娠期的一氧化氮(NO)ØØNO NO 是一种是一种是一种是一种“ “内皮来源的舒张内皮来源的舒张内皮来源的舒张内皮来源的舒张因子因子因子因子” ” (EDRF)(EDRF)ØØ作用：作用：作用：作用：内源性的内源性的平滑肌舒张平滑肌舒张平滑肌舒张平滑肌舒张因子，在妊娠的生理性适应因子，在妊娠的生理性适应因子，在妊娠的生理性适应因子，在妊娠的生理性适应中发挥重要作用中发挥重要作用中发挥重要作用中发挥重要作用ØØNONO维持胎儿维持胎儿维持胎儿维持胎儿- -胎盘低血管阻胎盘低血管阻胎盘低血管阻胎盘低血管阻力状态力状态力状态力状态Mamamtavrishvili I et al. International J Gyn & Obs 2000;70(2):105-105(1)血管一氧化氮分子NO的研究的研究Ø胎盘屏障的构成基础：胎盘通过胎盘屏障的构成基础：胎盘通过胎盘屏障的构成基础：胎盘通过胎盘屏障的构成基础：胎盘通过NONONONO介导免介导免介导免介导免疫应答、阻止病原体入侵，维持胎盘保护疫应答、阻止病原体入侵，维持胎盘保护疫应答、阻止病原体入侵，维持胎盘保护疫应答、阻止病原体入侵，维持胎盘保护性屏障作用性屏障作用性屏障作用性屏障作用Ø通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要作用：作用：作用：作用：NONONONO通过通过通过通过cGMPcGMPcGMPcGMP使使使使T T T T细胞封闭于细胞封闭于细胞封闭于细胞封闭于G0/G1G0/G1G0/G1G0/G1期，期，期，期，不能对不能对不能对不能对IL-2RIL-2RIL-2RIL-2R产生应答产生应答产生应答产生应答ØNONONONO通过调节通过调节通过调节通过调节TH1/TH2TH1/TH2TH1/TH2TH1/TH2免疫平衡维持妊娠耐受：免疫平衡维持妊娠耐受：免疫平衡维持妊娠耐受：免疫平衡维持妊娠耐受： TH1TH1TH1TH1型细胞免疫下降型细胞免疫下降型细胞免疫下降型细胞免疫下降DHD:NO合成的增强剂DHD 增加人脐静脉内皮细胞增加人脐静脉内皮细胞NO合成合成Simoncini T et al. Fertil & Steril 2006;86(3):1235-42浓度依赖时间依赖地屈孕地屈孕酮与与应激激诱导的流的流产模型模型评价达芙通评价达芙通评价达芙通评价达芙通®®对声波应激暴露下小鼠胚胎吸收率的影响对声波应激暴露下小鼠胚胎吸收率的影响对声波应激暴露下小鼠胚胎吸收率的影响对声波应激暴露下小鼠胚胎吸收率的影响Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.妊娠妊娠妊娠妊娠1313天天天天 出血点为被吸收的胚胎出血点为被吸收的胚胎出血点为被吸收的胚胎出血点为被吸收的胚胎地屈孕地屈孕酮与与应激激诱导的流的流产模型模型Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.吸收吸收吸收吸收 (%) (%)12.512.544.144.125.425.418.718.75.85.80 010102020303040405050对照组对照组对照组对照组应激组应激组应激组应激组应激组应激组应激组应激组15 15 mg/kgmg/kg 达芙通达芙通达芙通达芙通®®应激组应激组应激组应激组50 50 mg/kgmg/kg 达芙通达芙通达芙通达芙通®®应激组应激组应激组应激组200 200 mg/kgmg/kg 达芙通达芙通达芙通达芙通®®* ** * p p < 0,05< 0,05* *地屈孕地屈孕酮与标准治疗降低反复流产的疗效的RCT研究流产率流产率流产率流产率 (%) (%)14.614.616.716.720200 05 51010151520202525达芙通达芙通达芙通达芙通®®组组组组 (7/48) (7/48)hCGhCG组组组组(6/36)(6/36)对照组对照组对照组对照组(6/30)(6/30)* ** * p p<0.05<0.05El-Zibdeh MY. Fertility Sterility 1998;70 (1S):77-78.El-Zibdeh MY. Fertility Sterility 1998;70 (1S):77-78.地屈孕地屈孕酮与标准治疗对先兆流产的疗效的RCT研究对照组对照组对照组对照组 (15/60) (15/60)流产率流产率流产率流产率 (%) (%)17.417.425250 05 510101515202025253030达芙通达芙通达芙通达芙通®®组组组组 (15/86) (15/86)* ** * p p<0.05<0.05El-Zibdeh MY, presented in Hong Kong 2001.El-Zibdeh MY, presented in Hong Kong 2001.抗凝治抗凝治疗Ø母胎界面微血栓形成是胚胎损毁的最终母胎界面微血栓形成是胚胎损毁的最终原因原因ØAPA（＋）（＋）Ø方法方法u阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林u肝素肝素肝素肝素抗凝治抗凝治疗方法方法Ø肝素肝素25mg～～100mg/日或低分子肝素日或低分子肝素5000iu皮下注射，每日皮下注射，每日2次次Ø治疗治疗3个月，孕后持续用药至危险期之后个月，孕后持续用药至危险期之后或孕或孕3个月，使用肝素时需监测凝血指标个月，使用肝素时需监测凝血指标Ø安全性安全性u阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林100mg/100mg/日以下的剂量对胎儿无致日以下的剂量对胎儿无致日以下的剂量对胎儿无致日以下的剂量对胎儿无致畸作用畸作用畸作用畸作用u不会造成出血倾向不会造成出血倾向不会造成出血倾向不会造成出血倾向免疫抑制免疫抑制剂Ø泼尼松泼尼松u国内常用剂量：国内常用剂量：国内常用剂量：国内常用剂量：2.5mg2.5mg～～～～10mg/10mg/日日日日u国外常用剂量：国外常用剂量：国外常用剂量：国外常用剂量：20mg20mg～～～～30mg /30mg /日日日日Ø疗程疗程u孕前孕前孕前孕前3 3个月或确定妊娠开始个月或确定妊娠开始个月或确定妊娠开始个月或确定妊娠开始u过危险期或孕过危险期或孕过危险期或孕过危险期或孕3 3个月停，亦有整个孕期连续个月停，亦有整个孕期连续个月停，亦有整个孕期连续个月停，亦有整个孕期连续使用使用使用使用u疗效尚不能确定疗效尚不能确定疗效尚不能确定疗效尚不能确定Ø3项项RCT研究和研究和2项队列研究，关于免疫项队列研究，关于免疫治疗与对照组的比较治疗与对照组的比较 Ø特别针对特别针对IVF后流产的患者后流产的患者Ø参加者共参加者共373名名 Ø静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治疗对照照组相比活相比活产率明率明显提高提高Clark, DA. J Assist Reprod Genet , 2006Clark, DA. J Assist Reprod Genet , 2006免疫治免疫治疗的系的系统分析分析ØØ各研究间差异大各研究间差异大各研究间差异大各研究间差异大uu免疫治疗制剂不同免疫治疗制剂不同免疫治疗制剂不同免疫治疗制剂不同uu治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）治疗时间不同（受孕前、受孕后、受孕前后）uu剂量不同剂量不同剂量不同剂量不同uu患者的免疫异常类型不同患者的免疫异常类型不同患者的免疫异常类型不同患者的免疫异常类型不同ØØ有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有有些对照组接受附加治疗，如肝素和阿司匹林，还有些对照组无任何治疗些对照组无任何治疗些对照组无任何治疗些对照组无任何治疗ØØ国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究uu研究组中多无绒毛染色体检查研究组中多无绒毛染色体检查研究组中多无绒毛染色体检查研究组中多无绒毛染色体检查uu大多采用联合治疗大多采用联合治疗大多采用联合治疗大多采用联合治疗免疫治免疫治疗相关研究的相关研究的问题因此，免疫治疗的因此，免疫治疗的确切方法和效果尚不明确确切方法和效果尚不明确不明原因不明原因RPL的的联合治合治疗Ø阿司匹林阿司匹林75～～100mg/日日Ø泼尼松泼尼松2.5mg～～10mg/日日Ø复合维生素微量元素（爱乐维）复合维生素微量元素（爱乐维）1＃＃/日，日，叶酸低者服叶酸叶酸低者服叶酸5mg/日日Ø暂避孕，治疗暂避孕，治疗3个月个月试妊娠妊娠Ø三个月后复查异常项目三个月后复查异常项目u叶酸正常后停用叶酸叶酸正常后停用叶酸叶酸正常后停用叶酸叶酸正常后停用叶酸vv阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林7575～～～～100mg/100mg/日日日日vv泼尼松泼尼松泼尼松泼尼松2.5mg2.5mg～～～～10mg/10mg/日日日日vv复合维生素微量元素（爱乐维）复合维生素微量元素（爱乐维）复合维生素微量元素（爱乐维）复合维生素微量元素（爱乐维）1 1＃＃＃＃/ /日日日日u试妊娠试妊娠试妊娠试妊娠ØBBT升高升高5日后地屈孕酮日后地屈孕酮10mg每日每日2次次Ø上述药物应用至孕上述药物应用至孕3个月个月363636.136.136.236.236.336.336.436.436.536.536.636.636.736.736.836.836.936.937371 13 35 57 79 91111131315151717191921212323252527272929313133333535克罗米酚克罗米酚克罗米酚克罗米酚补佳乐补佳乐补佳乐补佳乐达芙通达芙通达芙通达芙通妊娠试验妊娠试验妊娠试验妊娠试验不明原因反复流不明原因反复流产的的预防治防治疗Summary(1)Ø一次流产无需进行检查和治疗一次流产无需进行检查和治疗ØRPL需要全面检查原因需要全面检查原因Ø绒毛染色体十分重要绒毛染色体十分重要Ø有明确原因者需进行针对性治疗有明确原因者需进行针对性治疗Summary(2)Ø不明原因不明原因不明原因不明原因RPLRPL治疗需针对病因个体化进行治疗需针对病因个体化进行治疗需针对病因个体化进行治疗需针对病因个体化进行uu孕激素为免疫耐受的基础孕激素为免疫耐受的基础孕激素为免疫耐受的基础孕激素为免疫耐受的基础uu多数文献肯定抗磷脂综合征患者的抗凝治疗多数文献肯定抗磷脂综合征患者的抗凝治疗多数文献肯定抗磷脂综合征患者的抗凝治疗多数文献肯定抗磷脂综合征患者的抗凝治疗uu免疫抑制剂和免疫治疗可能只针对某些特定人群有免疫抑制剂和免疫治疗可能只针对某些特定人群有免疫抑制剂和免疫治疗可能只针对某些特定人群有免疫抑制剂和免疫治疗可能只针对某些特定人群有效，但目前缺乏必要的准确检查手段效，但目前缺乏必要的准确检查手段效，但目前缺乏必要的准确检查手段效，但目前缺乏必要的准确检查手段Ø在更准确，更有针对性的检查方法问世之前，在更准确，更有针对性的检查方法问世之前，在更准确，更有针对性的检查方法问世之前，在更准确，更有针对性的检查方法问世之前，联合治疗可能是一种选择联合治疗可能是一种选择联合治疗可能是一种选择联合治疗可能是一种选择Ø免疫治疗可作为二线，针对联合治疗无效者进免疫治疗可作为二线，针对联合治疗无效者进免疫治疗可作为二线，针对联合治疗无效者进免疫治疗可作为二线，针对联合治疗无效者进行行行行。