肝癌肝移植进展和展望.ppt

肝癌肝移植的进展和展望 樊 嘉 复旦大学肝癌研究所 中山医院肝外科 复旦大学器官移植中心,,,技术已日臻成熟：1977至2000年肝移植400余例， 至 2010年5月：17,687例 (CLTR资料) 亲体肝移植显著增加： 1404 例（至2010年5月，CLTR资料） 肝移植总体生存率：1年-78.5％，5年-62.5％ 肝移植逐渐规范化 《肝脏移植技术管理规范》 2006年4月 《人体器官移植技术临床应用管理暂行规定》2006年7月 《人体器官移植条例》 2007年5月 《中国肝移植手册》 2007年8月,中国肝移植现状,,中国肝移植世界第二大国,中国大陆良、恶性疾病肝移植生存率比较,,(1993 – 2009.3),HCC account for 50% 5-y Survival 50% Beyond Milan 50% 欧美仅5-10％为肝癌,(1993 – 2009),,,,我所肝癌肝移植的结果 Cumulative and disease-free survival (2001~2009),Cumulative survival 1-year: 84.2% 3-year: 68.3% 5-year: 65.5%,Disease-free survival 1-year: 79.8% 3-year: 72.9% 5-year: 65.4%,,,n= 586,n= 586,,,,,,我所符合Milan标准肝癌肝移植的结果 Cumulative and disease-free survival (2001~2009),Cumulative survival 1-year: 89.0% 3-year: 80.2% 5-year: 80.2%,Disease-free survival 1-year: 91.6% 3-year: 88.5% 5-year: 84.5%,,,n= 257,n= 257,,,肝移植治疗肝癌,- 适应证的选择－面临挑战 活体肝移植－可供选择 转移复发的预测－有待突破 个体化免疫抑制－发展方向 转移复发治疗－联合应用,,肝癌肝移植适应证的选择,,适合中国国情？,,“杭州标准” 无门静脉癌栓 肿瘤累计直径≤8 cm, 术前AFP400 ng／ml 组织学分级为高／中分化 n=195 5-y OS:70.7% 5-y DFS:62.4%,Transplantation , 2008, 85:1726-32,“上海复旦标准”（ SHFD ）,单发肿瘤直径≤9cm 多发肿瘤≤3个且每个≤5cm、所有肿瘤直径总和≤9cm 无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移,,J Cancer Res Clin Oncol. 2009,N=1078,随着标准的扩展（肿瘤数目、肿瘤直径的扩大） 生存率必然会相应的下降,From http://www.hcc-olt-metroticket.org.,讨论Milan 标准扩大的前提,明确移植界所能接受的肝癌肝移植术后最低的5年生存率 50% 、60% 、70% ?,,肝癌肝移植适应证的扩大需谨慎,,预测模型的建立，多方面因素综合,局部情况 患者等待时间 肿瘤的情况 降期治疗的结果,,供肝的质量及受着的一般情况,,退出的风险 肿瘤的侵袭特性 辅助治疗的效果 AFP等肿瘤标志物情况,,最重要的判断标准 移植与其它治疗相比 所获得的生存获益,,肝移植治疗肝癌,- 适应证的选择－面临挑战 活体肝移植－可供选择 转移复发的预测－有待突破 个体化免疫抑制－发展方向 转移复发治疗－联合应用,,上海第1例 成人-成人活体肝移植, 2002 已无瘤生存 8年,,活体肝移植治疗肝癌,,能够使患者及时得到供肝 活体供肝由于是私人的馈赠，不涉及公共的供肝分配 活体肝移植治疗肝癌适应证可适当扩大,,活体肝移植治疗肝癌,,供体与手术相关的死亡率约为 0.15% 活体肝移植治疗肝癌术后复发率可能升高、 生存率可能下降,,Liver Transpl 2006;12:1485. Liver Transpl 2004;10:534 Am J Transplant 2007;7:1601,Roayaie et al (平均复发时间, 8.7m vs. 19.6m) Fisher et al (3年复发率, 29% vs. 0%),,LDLT治疗肝癌预后不佳的可能原因,,肿瘤生物学特性不一致，引起的选择偏移 由于等待时间的缩短，肿瘤恶性程度高而本 应退出的病例实施了手术 由于供肝的增生促进了残余肿瘤的生长侵袭,,需要更多的病例及长时间的随访结果进一步证实,,肝移植治疗肝癌,- 适应证的选择－面临挑战 活体肝移植－可供选择 转移复发的预测－有待突破 个体化免疫抑制－发展方向 转移复发治疗－联合应用,,,术后转移复发的研究,－复发率与复发来源 －临床－ 预测 治疗 预防 － 从病理因素到分子生物学标记物 － 合理分配供肝 － 术后个体化治疗措施,,,,,,与移植术后肿瘤转移复发相关的因素,,常见的病理因素：肿瘤大小、数目、血管侵犯,Schwartz et al. Journal of Hepatology, 2008,49:581-588,肿瘤的生物学特性决定了肝癌肝移植的预后,FAI：等位基因丢失的比例,有潜在价值的预测指标 复旦大学肝癌研究所,影响无瘤生存 - CD34 - PD-ECGF CK19 影响生存 - OPN - PD-ECGF,,,,192例肝癌肝移植 组织芯片 免疫组化染色 （15种指标）,B,我所发现Capn4蛋白是肝癌肝移植术后转移复发的独立预后因素,Bai DS, et al. Hepatology, 2009, IF=11.3,B,血清学标记物可预测肝癌肝移植预后,Cancer Cell, 2008 CD45-CD90+标记的肝癌干细胞,Transplantation, 2008 血浆白蛋白mRNA定量水平,肝移植治疗肝癌,- 适应证的选择－面临挑战 活体肝移植－可供选择 转移复发的预测－有待突破 个体化免疫抑制－发展方向 转移复发治疗－联合应用,,FK506 / CsA 促进肝癌细胞增殖，促进肿瘤生长 ( Schumacher G, 2002 ； Hojo M, 1999 ） 增加了移植术后转移复发的几率 ( Vivarelli M, 2005，2008 ） 类固醇类激素 术后长期使用HCC复发危险性增加4倍（Mazzaferro V, 1994）,免疫抑制剂与肝癌肝移植术后肿瘤的复发转移,抑制肿瘤生长,预防移植术后排异,具有抗肿瘤特性新型免疫抑制剂 雷帕霉素在肝癌肝移植中的初步应用 我所的数据,延缓肿瘤复发，延长患者生存,P＜0.05,Transplant Proc, 2008,,雷帕霉素不增加术后肝动脉栓塞发生率 利于肝癌肝移植病人的长期存活 美国SRTR的数据,Toso C, et al. Hepatology, 2010,51:1237,雷帕霉素在肝癌肝移植中的应用 RCT研究正在我所及国外多家中心开展,机体免疫功能监测的新方法—— Cylex®免疫细胞功能监测,,,Luminometer,细胞溶解，释放出ATP,,ATP 反应物探测,测量光强度,孵化 15-18 小时,,,“In Vitro CMI: Rapid Assay for Measuring Cell-Mediated Immunity”, CRC Press, 2002,,Cylex®免疫细胞功能监测可用于肝癌肝移植术后排异、感染的监测,,,P＜0.05,209±59,594±110,60±25,stable,rejection,infection,,,Cylex®免疫细胞功能监测可用于肝癌肝移植术后复发的监测及药物的调整,,P＜0.05,Cylex®免疫细胞功能监测在肝癌肝移植中的应用,评估肝癌肝移植术后病人免疫功能状况有效手段 预测肝癌肝移植术后排斥、感染及肿瘤复发风险 与药物浓度监测结合可指导合理用药、优化治疗 方案到达最低用药量,肝移植治疗肝癌,- 适应证的选择－面临挑战 活体肝移植－可供选择 转移复发的预测－有待突破 个体化免疫抑制－发展方向 转移复发治疗－联合应用,,肝癌肝移植术后复发的治疗,,局部治疗：TACE/PEI/RFA等 手术治疗：肝切除、再移植、转移灶切除等 其他治疗：全身化疗（多吉美、希罗达）、放射治疗、改换为雷帕霉素等,,多种手段综合治疗 避免过渡治疗,,Yeganeh M, et al. American Journal of Transplantation 2009; 9: 2851,男性，54岁 肝移植术后2年＋肺部转移（穿刺病例证实）， 多吉美治疗后转移结节完全消失,,,Baseline,Follow-up 6 months,肝内复发的治疗 TACE+索拉非尼,,肝癌肝移植展望,新的肝癌肝移植适应证：大体形态＋分子生物标记 活体肝移植将逐渐增多，治疗肝癌指针适当放宽 肝癌肝移植肿瘤复发转移的术前血清学预测 围手术期辅助治疗：Sorafenib ? 术后个体化免疫抑制方案的建立：Sirolimus ? 术后抗转移复发机制的进一步深入研究,Thanks,。