药物化学：第四章 第三节 钠钾通道阻滞剂.ppt

第三节第三节 钠，钾通道阻滞剂钠，钾通道阻滞剂Sodium and Potassium Channels Blockers 4 循环系统药物循环系统药物n心律失常分为心动过速型和心动过缓型，对心动过缓型心律失常可采用肾上腺素或阿托品类药物治疗抗心动过速型心律失常的药物可分为四类：I类为钠通道阻滞剂；Ⅱ类为β-受体阻断剂；III类为钾通道阻滞剂又称延长动作电位时程药物；Ⅳ类为钙拮抗剂其中，I、III、Ⅳ均与离子通道有关，统称为作用于离子通道的抗心律失常药 一、钠通道阻滞剂一、钠通道阻滞剂n主要是抑制主要是抑制Na+内流内流n–抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度n–使其传导速度减慢，延长有效不应期使其传导速度减慢，延长有效不应期钠通道阻滞剂的应用钠通道阻滞剂的应用n属属Vaughan WilliamsVaughan Williams抗心律失常药分类中的抗心律失常药分类中的ⅠⅠ类抗心律失常药类抗心律失常药补充：抗心率失常药分类补充：抗心率失常药分类n（（Vaughan Williams）法）法–ⅠⅠ类：钠通道阻滞剂类：钠通道阻滞剂 ⅠⅠa、、ⅠⅠb、、ⅠⅠc，，–ⅡⅡ类：类：β-肾上腺素受体阻滞剂肾上腺素受体阻滞剂–ⅢⅢ类：钾通道阻滞剂类：钾通道阻滞剂–ⅣⅣ类：钙通道阻滞剂类：钙通道阻滞剂钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂( (I类抗心律失常类抗心律失常) )分类分类 nIa类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药谱抗心律失常药nIb类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦顷野纤维起作用，属窄普药，只用于室性浦顷野纤维起作用，属窄普药，只用于室性心律失常心律失常nIc类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广普抗心律失常药用，亦属广普抗心律失常药 （一） Ia类钠通道阻滞剂n硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁Quinidine SulfateQuinidine Sulfaten从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱n含含4 4个手性碳（个手性碳（3S,4S,8R,9S),3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体药用品为右旋体1、喹尼丁结构特点、喹尼丁结构特点2、硫酸喹尼丁化学名、硫酸喹尼丁化学名n（（9S））-6′-甲甲氧氧基基-脱脱氧氧辛辛可可宁宁-9-醇醇硫硫酸酸盐盐二二水水合合物物（（(9S)-6′-Methoxycinchonan-9-ol sulfate dihydrate））n奎尼丁是从金鸡纳树皮中分离的生物碱。

n 奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿奎尼丁硫酸盐溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚在不同的溶剂中，其比旋度不同， [α]D25+212°(95%乙醇)， [α]D25+260°(HCl)1%的硫酸盐水溶液的pH6.0~6.8 n奎尼丁分子中喹啉环和喹核碱中各含有一个氮原子，喹核碱的叔氮原子碱性较强因而可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、盐酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂；二盐酸盐水溶性大，但酸性强，注射剂刺激性大，易引起局部炎症；葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性小适于制成注射液 n本品能产生典型的绿奎宁反应，即在1滴样品水溶液中加入1滴溴水混匀，当溴的橙色消失而溶液变黄时，再加入过量的氨溶液后生成翠绿色的二醌基吲哚铵盐，该反应为奎宁生物碱的特征反应 3、硫酸喹尼丁应用、硫酸喹尼丁应用n奎尼丁抑制钠通道的开放，延长通道失活恢复所需时间，降低细胞膜的钠离子通透性而起作用，但不明显影响钾和钙离子的通透临床用于：a、治疗心房颤动；b、阵发性心动过速；c、心房扑动 大量服用奎尼丁可发生蓄积而中毒 （二）（二） Ib类类钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂n盐酸美西律盐酸美西律Mexiletine HydrochlorideMexiletine Hydrochloriden原原是是局局麻麻药药和和抗抗惊惊厥厥药药，，19721972年年才才发发现现其其有抗心律失常作用有抗心律失常作用. .n用用于于各各种种室室性性心心律律失失常常（（如如早早搏搏、、心心动动过过速速，，或或洋洋地地黄黄中中毒毒、、心心梗梗、、心心脏脏手手术术所所引引起者）起者）1、结构与命名、结构与命名n1-（（2，，6-二甲基苯氧基）二甲基苯氧基）-2-丙丙胺盐酸盐胺盐酸盐n1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-propanamine hydrochloride2、合成、合成3、理化物质、理化物质n烃胺结构烃胺结构—生物碱沉淀试剂生物碱沉淀试剂n碘试液碘试液 –成复盐成复盐↓↓n与四苯硼钠反应与四苯硼钠反应 –成四苯硼烃胺盐成四苯硼烃胺盐↓↓4、药代动力学、药代动力学n口服几乎口服几乎100%吸收吸收n主要在肝脏代谢主要在肝脏代谢–大部分则被代谢成为各种羟基化物大部分则被代谢成为各种羟基化物n3%~15%以原形从尿液排出以原形从尿液排出–在酸性尿中排泄加快（在酸性尿中排泄加快（pKa(HB+) 9.1 ））二、钾通道阻滞剂二、钾通道阻滞剂n广泛存在且最为复杂的一大类离子通道广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类多，有几十种亚型种类多，有几十种亚型n钾通道抑制剂很多钾通道抑制剂很多 n无机物无机物CsCs+ +（铯），（铯），BaBa++++，阻滞钾通道，阻滞钾通道后，能致人死亡后，能致人死亡 n动物毒素动物毒素有强大的钾通道抑制作用有强大的钾通道抑制作用n如蝎毒、蛇毒、蜂毒如蝎毒、蛇毒、蜂毒n 钾通道阻滞剂也称延长动作电位时程的药物，属Ⅲ类抗心律失常药。

此类药物选择性作用于心肌细胞K+通道，阻止K+外流，从而延长心肌细胞的动作电位时程，减慢心率代表药物有胺碘酮(amiodarone)、托西溴苄铵(bretylium tosilate)、氯非铵(clofilium)、索他洛尔(sotalol)等 主要学习药物（代表药物）主要学习药物（代表药物）n盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮Amiodarone HydrochlorideAmiodarone Hydrochloriden又名：胺碘达隆,乙胺碘呋酮1、盐酸胺碘酮化学名、盐酸胺碘酮化学名n化学名为（化学名为（2-丁基丁基-3-苯并呋喃基）苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨（二乙氨基）乙氧基基）乙氧基]-3，，5-二碘苯基二碘苯基]甲酮盐酸盐（甲酮盐酸盐（(2-(2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl] (diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl] methanonemethanone hydrochloride hydrochloride）。

2、胺碘酮的发现、胺碘酮的发现n1960s1960s，临床上用于治疗心绞痛，临床上用于治疗心绞痛n发现它对钾通道有阻滞作用发现它对钾通道有阻滞作用 n对钠、钙通道有一定阻滞作用对钠、钙通道有一定阻滞作用n对对αα、、ββ受体有非竟争性阻滞作用受体有非竟争性阻滞作用 n1970s1970s作为抗心律失常药正式用于临床作为抗心律失常药正式用于临床n具有广谱抗心律失常作用具有广谱抗心律失常作用n可用于其它药物治疗无效的严重心律失常可用于其它药物治疗无效的严重心律失常3、盐酸胺碘酮理化性质、盐酸胺碘酮理化性质n本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味，本品为类白色或淡黄色结晶粉末，无臭、无味，mp 158~162℃℃易溶于氯仿、甲醇，溶于易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，几乎不溶于水   本品固态较为稳定，但应避光密闭贮藏；水本品固态较为稳定，但应避光密闭贮藏；水溶液可发生不同程度的降解；有机溶液溶液可发生不同程度的降解；有机溶液(如甲如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等醇、乙醇、乙腈、氯仿等)的稳定性比水溶液的稳定性比水溶液好 盐酸胺碘酮理化性质盐酸胺碘酮理化性质n羰基鉴别反应羰基鉴别反应－－加加2,4-二二硝硝基基苯苯肼肼成成黄黄色色的的胺胺碘碘酮酮2，，4-二二硝硝基基苯苯腙腙沉淀沉淀盐酸胺碘酮理化性质盐酸胺碘酮理化性质n碘分解n加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气 4、吸收与代谢特点、吸收与代谢特点n  胺胺碘碘酮酮口口服服吸吸收收慢慢，，蛋蛋白白结结合合率率高高达达95%，，因因此此起起效效极极慢慢。

一一般般在在一一周周左左右右才才出出现现作作用用，，体体内内半半衰衰期期平平均均25天天，，体体内内分分布布广广泛泛，，可可蓄蓄积积在在多多种种器器官官和和组组织织内内胺胺碘碘酮酮的的主主要要代代谢谢物物为为去去乙乙基基胺胺碘碘酮酮，，与与胺胺碘碘酮酮有类似药理作用有类似药理作用 5、临床用途及主要副作用、临床用途及主要副作用n本本品品首首先先用用于于治治疗疗心心绞绞痛痛，，后后来来又又用用于于治治疗疗心心律失常，为广谱抗心律失常药物律失常，为广谱抗心律失常药物n另另外外胺胺碘碘酮酮对对α、、β受受体体也也有有非非竞竞争争性性阻阻断断作作用用；；对对 钠钠 、、 钙钙 通通 道道 均均 有有 一一 定定 阻阻 滞滞 作作 用用   n长长期期使使用用本本品品导导致致皮皮肤肤色色素素沉沉积积，，眼眼角角膜膜亦亦可可发发生生微微弱弱沉沉着着因因与与甲甲状状腺腺素素有有相相似似的的结结构构，，故故可可引引起起甲甲状状腺腺功功能能紊紊乱乱大大剂剂量量用用药药，，少少数数病例可发生低血压、心力衰竭等病例可发生低血压、心力衰竭等 6、合成路线、合成路线学习要求学习要求n重点药物：硫酸喹尼丁，盐酸胺碘酮重点药物：硫酸喹尼丁，盐酸胺碘酮n各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特点点n谢谢！谢谢！。