不稳定斑块的识别和干预.doc

不稳定斑块的识别和干预第三军医大学附属新桥医院全军心血管病研究所黄岚 佳蓓近年来研究发现，动脉粥样硬化〔atherosclerosis，AS〕斑块破裂或糜烂并发血栓形成是导致急性冠脉综合征〔acute coronary syndrome，ACS〕的主要原因，前者主要由AS斑块不稳定所致因此，早期识别不稳定斑块并积极予以临床干预，对预防不良心血管事件具有重要意义一．不稳定斑块的定义不稳定斑块〔unstable plaque〕，又称“易损斑块〞〔vulnerable plaque〕、“高危斑块〞、“危险斑块〞等，其定义为具有破裂倾向、易于形成血栓和/或可能迅速进展为罪犯病变的斑块典型的不稳定斑块由大脂质池、薄纤维帽、大量巨噬细胞和T淋巴细胞以及少许平滑肌细胞或胶原等成分组成〔图1〕常见病理学类型如下：〔1〕有破裂倾向的易损斑块：表现为脂质核心增大及纤维帽变薄，有巨噬细胞侵润；〔2〕已破裂或正在修复中的易损斑块：表现为纤维帽破裂，血栓形成和早期机化，以及管腔部分阻塞；〔3〕有糜烂倾向的易损斑块：表现为皮功能严重不良，斑块平滑肌细胞及其中的蛋白聚糖增多，以及斑块表面发生血小板聚集；〔4〕糜烂的易损斑块：除具有〔3〕型特征外，另表现为非完全阻塞性斑块表面有纤维蛋白性血栓；〔5〕斑块出血的易损斑块：表现为继发于血管再生或血管滋养管破裂的斑块出血；〔6〕伴有钙化结节的易损斑块：表现为斑块的钙化结节突入管腔；〔7〕严重狭窄的易损斑块：表现为慢性狭窄伴斑块严重钙化、旧性血栓形成和偏心性狭窄。

图1.不稳定斑块〔A〕低倍镜观察见一偏心性冠脉AS斑块：薄纤维帽附在较大的脂质核心上〔×20〕；〔B〕免疫组化染色显示，纤维帽含有大量CD-68阳性的巨噬细胞〔箭头所指部位〕〔×400〕；〔C〕富含细胞的纤维帽可见胆固醇裂隙；〔D〕染色α-肌动蛋白阳性的VSMCs，纤维帽呈阴性〔×400〕二．不稳定斑块的病理生理机制不稳定斑块的形成与发生，是体外因素共同作用的结果在因素如炎症反应、细胞外基质减少、氧化脂质增加、细胞凋亡、新生血管增多、血管重构等；外部因素主要指斑块所受外力如周向应力、血液剪切力等，对斑块破裂有一定的影响，情绪激动、剧烈活动、寒冷等刺激因素也易促使斑块破裂1．炎症反应与不稳定斑块炎症反应贯穿于AS斑块的整个发展、发展过程斑块中的巨噬细胞来自迁入膜的单核细胞，通过不断吞噬脂质形成泡沫细胞，最终胀裂释放出脂质促进脂核的形成和发展巨噬细胞还可以分泌肿瘤坏死因子〔tumor necrosis factor-α，TNF-α〕、白介素-1〔interleukin-1，IL-1〕、IL-4等炎症因子放大炎症反应另外，其他部位的巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞受巨噬细胞释放的趋化因子吸引而聚集到脂核附近，这些细胞可以分泌更多的炎症因子。

随着炎症反应的级联放大，斑块逐渐丧失其稳定性，易于破裂研究发现，UA患者血中趋化因子单核细胞趋化蛋白-1〔monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1〕和炎症标志物C反应蛋白〔C reactive protein，CRP〕、可溶性细胞黏附分子〔soluble cell adhesion molecules，sCAMs〕、基质金属蛋白酶〔matrix metalloproteinases，MMPs〕、核转录因子〔nuclear factor，NF〕、IL、可溶性CD40/CD40L〔soluble CD40/CD40L，sCD40/sCD40L〕等显著升高其中，炎细胞过度分泌的MMPs通过细胞外基质成分，削弱纤维帽的厚度，增加斑块的不稳定性2．氧化脂质与不稳定斑块氧化型低密度脂蛋白〔oxidized low density lipoprotein，ox-LDL〕是低密度脂蛋白〔low density lipoprotein，LDL〕经超氧阴离子、金属离子或其他致氧化因子作用形成，在不稳定斑块的形成和发展中起重要作用ox-LDL参与了脂质核的扩大；促进AS过程中炎症因子的释放，与炎症因子CRP、IL-6、TNF-α的表达水平显著相关，加重斑块炎症反应；还可抑制巨噬细胞分泌组织型金属蛋白酶抑制剂-1〔tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP-1〕，诱导血管平滑肌细胞〔vascular smooth muscle cells，VSMCs〕凋亡，影响斑块的稳定性。

研究发现，外周血中ox-LDL水平在斑块破裂前已开始升高，破裂后那么显著升高，这与斑块破裂后脂质核成分大量入血进而激发氧化应激有关3．细胞凋亡与不稳定斑块研究发现，AS斑块中促凋亡基因bax、Fas和p53等的表达产物增加运等发现，破裂斑块中细胞凋亡数显著增加，且侵入斑块的巨噬细胞数量与VSMCs凋亡水平呈正相关，VSMCs的数量减少和功能减弱均导致细胞外基质成分合成与分泌减少，纤维帽的胶原修复障碍，导致纤维帽变薄4．血管重构与不稳定斑块在不稳定斑块的病理生理发生机制中，血管正性重构〔positive remodeling〕是新近发现的重要因素之一正性重构指随着斑块负荷的增加，管腔发生代偿性扩；负性重构〔negative remodeling〕指随斑块负荷增加，管壁收缩、管腔狭窄而非膜性增生病理学及血管超声〔intravascular ultrasound，IVUS〕研究发现，正性重构斑块具有脂质核心含量大及巨噬细胞计数多等不稳定斑块的特征，且斑块破裂部位多发生在血管的正性重构部位，提示正性重构与斑块的不稳定性密切相关5．斑块所受外力与不稳定斑块斑块的破裂与否除了取决于斑块的形态和功能外，斑块所受的外力也是斑块易损的重要因素。

斑块所受的外力主要包括：周向应力、血流的剪切力、动脉局部痉挛对斑块的挤压力以及湍流所产生的压力等所受外力增加，斑块不稳定性增强，破裂几率增大三．不稳定斑块的检测方法导致急性心血管事件的因素很多，并非都与易损斑块相关，仅由不稳定斑块并不能完全准确预测急性心血管事件，还需考虑其他因素，如斑块破裂的部位、大小和量、冠脉痉挛、血液高凝状态〔易损血液〕、侧枝循环、心肌损伤程度〔易损心肌〕等，目前认为，应根据“三个易损〞—易损斑块、易损血液、易损心肌预测易损患者，及早干预心血管事件的发生易损患者的定义：1年发生ACS或心源性猝死的风险≥5%的患者由于易损斑块是易损患者的根本，所以识别易损患者应首先识别易损斑块不稳定斑块的检测方法主要包括影像学检查和血清学标志检测两个方面〔一〕影像学检测不稳定斑块的常用影像学检查包括无创技术和有创技术两个方面无创技术主要为多层螺旋CT〔multi-slice puted tomography，MSCT〕、磁共振成像技术〔magnetic resonance imaging，MRI〕等，有创技术包括冠状动脉造影〔coronary angiography，CAG〕、IVUS、光学相干断层显像〔optical coherence tomography，OCT〕、血管镜〔coronary angioscopy〕、冠状动脉温度成像、拉蔓光谱学检查〔raman spectroscopy，RS〕等。

1．冠状动脉造影CAG是目前临床评价冠脉AS斑块性质的常用影像学方法之一注入造影剂后，可以从不同角度观察血管直径大小和斑块的基本形态不稳定斑块多为偏心性狭窄，表面不规那么，有充盈缺损和龛影然而，CAG显示的影像学改变只是病变的轮廓，不能直接提供血管壁结构信息，如斑块的结构组成、脂核大小和纤维帽厚薄等，而且多数破裂斑块在破裂前并未造成管腔显著狭窄因此，CAG通常结合其他检测手段来评估斑块的性质2．血管超声IVUS可以显示冠脉管腔的大小和形态、管壁的解剖结构以及鉴定斑块性质〔图1〕该技术主要从以下三个方面评估斑块性质：〔1〕斑块特征：不稳定斑块一般表现为低回声的软斑块，大的低回声暗区〔脂核〕伴薄薄的高反射亮区〔纤维帽〕；而稳定斑块那么表现为高回声的硬斑块，反射性≥外膜组织的亮区，伴或不伴声影据此，有人提出冠脉不稳定斑块的定量判断标准为：①脂核大小>1mm2；②脂核与斑块比率>20%；③纤维帽厚度<0.7mm另外，不稳定斑块多为偏心性〔2〕斑块的钙化程度：IVUS在检测和反映斑块的钙化程度方面具有高度的敏感性和特异性斑块钙化的分布有助于判断斑块的稳定性，部钙化重而表面钙化轻的斑块易于破裂〔3〕冠脉的重构类型：冠脉重构不仅表现为管腔代偿性增大〔正性重构〕，也可表现为管腔无变化或收缩〔负性重构〕。

正性重构多发生在有不稳定斑块的血管节段，偏心指数和重构指数的增大与斑块的不稳定性高度相关总的来说，IVUS弥补了CAG不足，既能反映血管腔的变化，也能显示含斑块在的血管横断面结构〔图2〕研究证实，IVUS在鉴定斑块性质方面与病理学结果具有良好的相关性，敏感性和特异性分别为81.4%和75.0%，在不稳定斑块的早期识别中具有独特的优势传统的IVUS对AS斑块的诊断只是定性诊断，不能对斑块成分进行实时定量评价血管超声射频数据分析〔IVUS radiofrequency data analysis〕是在传统IVUS基础上发展起来的一项技术，可对冠脉斑块进行实时定量分析传统IVUS只能将斑块定性为软斑块，而射频数据分析那么能更准确地定量评价不稳定斑块的脂质核心及血栓血管超声弹性图〔IVUS elastography〕是通过检测冠脉斑块的机械学特性来评估斑块性质的一种IVUS技术它将血管超声图像和射频测量结果结合起来，分析并测定紧度增加而倾向破裂的区域该方法下，利用IVUS导管收集不同压力作用下冠脉血管壁和斑块的射频回波信号，经局部置换并建立反映组织受牵拉情况的横断面弹性图，进而区分斑块的不同成分。

弹性图中，不稳定斑块的表面为高应力区，与其相邻的两侧为低应力区，应用这种方法检出不稳定斑块的敏感性和特异性分别为88%和89%，较传统IVUS更接近病理结果随着三维弹性图的发展，使识别冠状动脉全长的薄弱点成为可能，这将为评价冠状动脉系统病变提供更详尽的信息图1. 不稳定斑块的IVUS检测图像 黄色曲线为超声所见的低回声区域，红色箭头所指部位为脂质核心图2. 比较冠脉不稳定斑块的CAG显像和IVUS检测图像〔左〕右冠脉血管造影术显示管腔多处狭窄〔右〕〔A〕远端部位见轻微的同心性损伤〔B〕近端部位超声透声区可见显著偏心性损伤，并可见斑块的大部分面积〔箭头所指〕〔C〕动脉更近端也存在偏心性损伤，超声显示密度较高3．光学相干断层显像OCT通过利用波长近似于红外线的光波，对冠状动脉壁的组织结构以高分辨率进行成像〔图3〕OCT系统测量精度高，平均轴向、横向分辨率分别达到10、20μm体外实验说明，OCT不仅可以提供管壁结构和管腔形态的信息，包括管腔直径、斑块、血栓、夹层、组织片和支架地理形态等，还可以精确显示AS斑块的微结构特性OCT检测下，纤维性斑块的影像信号丰富均一；纤维钙化斑块边界清楚，信号较弱；富含脂质的斑块信号弱，边界模糊。

OCT识别上述三种不同斑块的敏感性和特异性均很高临床应用中，OCT在识别不稳定斑块方面明显优于传统IVUS〔图4〕，前者因分辨率和采集率高，可以观察到IVUS检测不到的增厚的膜、弹力板、平滑肌细胞增生和脂质核，并能测量斑块纤维帽的厚度等斑块破裂时，OCT对断裂的高信号薄纤维帽显示清晰〔图5〕由此可见，OCT系统在鉴定不稳定斑块方面具有很大的应用前景，但因其穿透距离有限，深层组织的成像清晰度存在一定问题图3. 正常人冠状动脉的OCT显像 图A示正常冠脉的血管横截面，OCT具有高分辨率，可以清晰地识别血管膜、中膜、外膜〔图B为图A的白框区域放大图像〕图4. 不稳定斑块OCT〔A〕和IVU。