章-拟胆碱药和抗胆碱药药学课件.ppt

拟胆碱拟胆碱(dn jin)药和抗胆药和抗胆碱碱(dn jin)药药 Cholinergic and Anticholinergic Agents 第十章第十章第一页，共四十六页引言引言(ynyn)(ynyn) u 胆碱能神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆胆碱能神经冲动到达神经末梢时，释放出乙酰胆碱（碱（Acetylcholine，ACh），），和效应器细胞膜上的和效应器细胞膜上的胆碱受体结合胆碱受体结合(jih)，产生相应的生理效应产生相应的生理效应第二页，共四十六页胆碱受体：胆碱受体：u位于位于(wiy)副交感神副交感神经节后纤维所支配的效应器经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感，称为毒蕈碱受体（较为敏感，称为毒蕈碱受体（M受体）；受体）；u位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱（对烟碱（Nicotine）比较敏感，称为烟碱受体（）比较敏感，称为烟碱受体（N受体） 第三页，共四十六页uM受体广泛分布于中枢和周围神经系统，受体广泛分布于中枢和周围神经系统，近年来发近年来发现其有不同的亚型现其有不同的亚型（M1M5）。

uM1受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状体受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状体和周围神经节，与传递神经元的兴奋冲动有关和周围神经节，与传递神经元的兴奋冲动有关(yugun)，包含大脑的各种功能，如唤醒、注意、，包含大脑的各种功能，如唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节，特别是能调节情绪激动反应和运动功能的调节，特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程记忆和学习方面的高级认识过程uN受体分为受体分为N1受体和受体和N2受体第四页，共四十六页u拟胆碱药是一类拟胆碱药是一类(y li)(y li)具有与乙酰胆碱相似作用的药具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病u抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病 第五页，共四十六页第一节第一节 拟胆碱拟胆碱(dn jin)(dn jin)药药u胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂u胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂（Cholinergic Agents） 第六页，共四十六页。

一、一、 胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂(Cholinoceptor Agonists)第七页，共四十六页u乙乙酰胆碱对酰胆碱对M受体和受体和N受体都有激动作用，无选择受体都有激动作用，无选择性，副作用多；性，副作用多；u乙酰胆碱为季铵化合物，不易乙酰胆碱为季铵化合物，不易(b y)通过生物膜，因而通过生物膜，因而生物利用度极低；生物利用度极低；u乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活解而失活 乙酰胆碱本身不能成为治疗乙酰胆碱本身不能成为治疗(zhlio)药物药物第八页，共四十六页u胆碱受体激动剂大多胆碱受体激动剂大多(ddu)以乙酰以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出的合胆碱为先导化合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，且对受体有成药物，性质较稳定，且对受体有较高的选择性较高的选择性第九页，共四十六页卡巴胆碱卡巴胆碱(dn jin)(dn jin) （Carbachol Chloride） u对对胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可以口服胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可以口服(kuf)；u为完全拟胆碱药为完全拟胆碱药（既作用于（既作用于M受体，也作用受体，也作用N受体），因而毒副反应较大，临床仅用于青光受体），因而毒副反应较大，临床仅用于青光眼的治疗。

眼的治疗第十页，共四十六页 毛果云香碱毛果云香碱（Pilocarpine ）u具有具有M受体激动作用，受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用特对汗腺、唾液腺的作用特别强，有缩小瞳孔别强，有缩小瞳孔(tngkng)和降低眼压作用；和降低眼压作用；u临床用其硝酸盐制成滴眼液，主要用于缓解临床用其硝酸盐制成滴眼液，主要用于缓解或消除青光眼的各种症状或消除青光眼的各种症状第十一页，共四十六页u早老性痴呆症（又称阿尔茨海默病，早老性痴呆症（又称阿尔茨海默病，Alzheimers disease, AD，）是老年人群中常见，）是老年人群中常见和多发的智能障碍综合症，发病率仅次于心脑和多发的智能障碍综合症，发病率仅次于心脑血管疾病和癌症血管疾病和癌症u早老性痴呆症的认知减退早老性痴呆症的认知减退(jintu)归因于大脑皮层归因于大脑皮层胆碱神经元的变性，使中枢乙酰胆碱的释放明显胆碱神经元的变性，使中枢乙酰胆碱的释放明显降低，突触后降低，突触后M1受体处于刺激不足的状态受体处于刺激不足的状态u选择性选择性M1受体激动剂已被认为是较有前途的抗痴受体激动剂已被认为是较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一呆药物的主要类型之一。

第十二页，共四十六页二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors，AChEIsu进入突触间隙的乙酰胆碱进入突触间隙的乙酰胆碱大部分被神经末梢大部分被神经末梢(shn jn m sho)重摄取，另一小部分会被乙酰胆碱酯酶重摄取，另一小部分会被乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase , AChE）迅速催化水解而）迅速催化水解而失去活性失去活性u乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制AChE，延缓乙酰延缓乙酰胆碱水解的速度，使乙酰胆碱在突触处的浓度增胆碱水解的速度，使乙酰胆碱在突触处的浓度增高，增强并延长了乙酰胆碱的作用高，增强并延长了乙酰胆碱的作用第十三页，共四十六页u属于属于间接拟胆碱药，临床上主要间接拟胆碱药，临床上主要(zhyo)用于治疗青光眼和重症肌无力症，还可用于治疗青光眼和重症肌无力症，还可用于解除有机磷中毒等用于解除有机磷中毒等u近年来开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂主近年来开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂主要用于抗老年性痴呆要用于抗老年性痴呆第十四页，共四十六页乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类(fn li)u可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂（Reversible AChEIs ）u不可逆的胆碱酯酶抑制剂不可逆的胆碱酯酶抑制剂（Irreversible AChEIs ）第十五页，共四十六页。

毒扁豆碱毒扁豆碱Physostigmineu西西非洲出产非洲出产(chchn)的毒扁豆中提取的一种生物碱，的毒扁豆中提取的一种生物碱，为为可逆的胆碱酯酶抑制剂可逆的胆碱酯酶抑制剂 u拟胆碱作用比乙酰胆碱大拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍，曾在临床上倍，曾在临床上使用多年，用于青光眼的治疗使用多年，用于青光眼的治疗u由于天然资源有限、水溶液很不稳定、毒由于天然资源有限、水溶液很不稳定、毒性较大等，现已少用性较大等，现已少用第十六页，共四十六页对毒扁豆碱进行结构改造发现：对毒扁豆碱进行结构改造发现：u 三三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替;u 引入季铵离子引入季铵离子(lz)可以增强其与胆碱酯酶的结可以增强其与胆碱酯酶的结合，同时可降低中枢作用合，同时可降低中枢作用;u 将酯基水解后则失去抑酶活性，因此甲氨基甲酸将酯基水解后则失去抑酶活性，因此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需酯部分是抑酶活性所必需u N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成N，N-二甲基氨基甲酸酯，则稳定性增加，不易水二甲基氨基甲酸酯，则稳定性增加，不易水解。

解第十七页，共四十六页 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide u毒扁豆碱的合成毒扁豆碱的合成(hchng)代用品；代用品；u为可逆性胆碱酯酶抑制剂；为可逆性胆碱酯酶抑制剂；u临床用于重症肌无力及手术后腹气胀及临床用于重症肌无力及手术后腹气胀及尿潴留等尿潴留等 第十八页，共四十六页u 开开发发新新型型(xnxng)的的胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂是是寻寻找抗老年痴呆药的研究热点；找抗老年痴呆药的研究热点；u近近年年来来，相相继继有有许许多多新新型型的的抗抗胆胆碱碱酯酯酶酶药药被被开开发发出出来来，仍仍属属于于可可逆逆性性胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂，用用于于治治疗疗和和减减轻轻阿阿尔尔茨茨海默病的某些症状海默病的某些症状第十九页，共四十六页第二节第二节 抗胆碱抗胆碱(dn jin)(dn jin)药药Anticholinergic Agentsu根根据据药药物物对对胆胆碱碱(dn jin)受受体体亚亚型型选选择择性性的的不不同同，抗抗胆胆碱碱(dn jin)药药可可分分为为M受受体体拮拮抗抗剂、剂、N1受体拮抗剂和受体拮抗剂和N2受体拮抗剂受体拮抗剂 第二十页，共四十六页。

u可可逆逆性性阻阻断断节节后后胆胆碱碱能能神神经经支支配配的的效效应应器器上上的的M受受体体，呈呈现现散散大大瞳瞳孔孔、加加快快心心率率、抑抑制制腺腺体体分分泌泌、松松弛弛支支气气管管和和胃胃肠肠道道平平滑滑肌肌等等作作用用临临床床上上主主要要用用于解痉止痛，也可散瞳于解痉止痛，也可散瞳u按结构可分为：颠茄按结构可分为：颠茄(din qi)生物碱类生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂和合成类和合成类M受体拮抗剂受体拮抗剂一、一、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂（Muscarinic receptor blockers） 第二十一页，共四十六页u颠颠茄茄生生物物碱碱是是一一类类从从茄茄科科植植物物颠颠茄茄(din qi)、曼曼陀陀罗罗、莨莨菪菪、东东莨莨菪菪和和唐唐古特莨菪等植物中提取的生物碱；古特莨菪等植物中提取的生物碱；u在在临临床床上上使使用用的的主主要要有有阿阿托托品品、东东莨菪碱、山莨菪碱等莨菪碱、山莨菪碱等 （一）颠茄（一）颠茄(din qi)生物碱生物碱类类第二十二页，共四十六页 阿托品阿托品 Atropine u为为左左旋旋莨莨菪菪(lng dng)碱碱的的外外消消旋旋体体，现现已已采采用用全全合合成法制备，临床用其硫酸盐。

成法制备，临床用其硫酸盐u含含有有4个个手手性性碳碳原原子子，但但莨莨菪菪醇醇部部分分无无手手性性，整整个个分子的手性来自于莨菪酸部分的分子的手性来自于莨菪酸部分的-碳原子第二十三页，共四十六页u选选择择性性的的M受受体体阻阻断断剂剂，但但对对M1和和M2受受体体缺缺乏乏选选择择性性，具具有有兴兴奋奋中中枢枢神神经经、散散瞳瞳、解解痉痉和和抑抑制制腺腺体分泌等广泛的药理作用，副作用较多体分泌等广泛的药理作用，副作用较多u临临床床上上主主要要(zhyo)用用于于各各种种内内脏脏绞绞痛痛（如如胃胃痛痛、肠肠绞绞痛痛、肾肾绞绞痛痛）和和散散瞳瞳，对对有有机机磷磷的的中中毒毒可可以以迅迅速速解解救阿托品的特点阿托品的特点(tdin)第二十四页，共四十六页阿托品的稳定性阿托品的稳定性分子分子中含有酯键，在弱酸性、近中性条件下较中含有酯键，在弱酸性、近中性条件下较稳定稳定(wndng)，pH 3.54.0时最稳定，而在碱性溶液时最稳定，而在碱性溶液中易被水解生成莨菪醇和消旋中易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸第二十五页，共四十六页 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamineu选选择性择性M1受体阻断剂，其解痉作用和阿托品类似，受体阻断剂，其解痉作用和阿托品类似，但对中枢神经的抑制作用、扩瞳及抑制腺体分泌作但对中枢神经的抑制作用、扩瞳及抑制腺体分泌作用较阿托品强。