经皮冠状动脉介入术后患者中CYP2C19、SLCO1B1和载脂蛋白E基因多态性的差异性分布研究分析.docx

经皮冠状动脉介入术后患者中CYP2C19、SLCO1B1和载脂蛋白E基因多态性的差异性分布研究分析冠心病（CHD）是最常见的慢性疾病之一，发病率逐年上升，成为全球人口死亡的主要病因[1]CHD患者药物治疗主要包括氯吡格雷抗血小板聚集、他汀类药物降脂及稳定斑块等，尤其对于经皮冠状动脉介入术（PCI）后患者，能有效预防冠脉支架内血栓及血管再狭窄，是全球公认的可降低CHD病死率的一线药物两类药物在治疗CHD疗效上均存在个体差异[2,3]，前者是一种前体药物，经细胞色素P450酶系统，尤其是CYP2C12酶代谢后产生的中间产物发挥抗血小板聚集从而起到预防冠脉内血栓的作用[4]，后者又称羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA）还原酶抑制剂，是临床最常使用降脂、稳定斑块的药物，然而不同他汀类药物疗效及不良反应与遗传因素相关，尤其与有机阴离子转运多肽编码基因SLCO1B1及载脂蛋白E(ApoE）基因的单核苷酸多态性紧密相关[5]本研究旨在分析CYP2C19、SLCO1B1和ApoE基因多态性在PCI后患者中的差异性分布情况，参考检测结果调整临床用药，观察患者PCI后支架内再狭窄情况，为PCI后患者临床合理使用氯吡格雷及他汀类药物提供临床参考，现报道如下。

1、资料与方法1.1一般资料选取2016年6月—2018年9月于成都大学附属医院心血管内科行冠状动脉造影确诊为CHD并行PCI的患者189例，均需接受氯吡格雷、他汀类药物治疗，其中男151例，女38例；年龄36～92岁，平均（68.4±11.0）岁；<59岁40例，60～75岁88例，>75岁61例1.2基因检测[6,7]采集患者外周静脉血2ml，采用多重荧光定量PCR技术对患者血液标本检测CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17,SLCO1B1*1b、SLCO1B1*5和ApoE2、ApoE4基因型使用主要仪器为荧光定量PCR仪（ABI,7500），高速冷冻离心机（Thermo,XIR），金属浴（Thermo,Touch），迷你离心机（其林贝尔仪器制造有限公司提供，LX-300）；使用试剂为人类CYP2C19基因检测试剂盒、人类SLCO1B1和ApoE基因检测试剂盒（武汉友芝友生物科技有限公司提供）1.3观察指标分析CYP2C19、SLCO1B1、ApoE基因表型分布情况，根据基因结果调整用药方案，根据随访、门诊、再入院记录等随访患者术后支架内再狭窄发生情况。

1.4统计学方法采用SPSS17.0统计学软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验以P<0.05为差异有统计学意义2、结果2.1CYP2C19基因表型分布及支架内再狭窄发生情况CYP2C19基因表型以中等代谢为主，88例（46.56%）；其次为快/超快代谢型，73例（38.62%）；最后为慢代谢型，28例（14.81%），见表1根据该基因结果调整用药后，快/超快代谢型支架内再狭窄发生率为9.59%(7/73）、中等代谢型为6.82%(6/88）、慢代谢型为3.57%(1/28）表1189例患者CYP2C19基因表型分布2.2SLCO1B1基因表型分布及支架内再狭窄发生情况SLCO1B1基因表型以Ⅰ类为主，157例（83.07%）；其次为Ⅱ类，30例（15.87%）；最后为Ⅲ类，2例（1.06%），见表2根据该基因结果调整用药后，Ⅰ类支架内再狭窄发生率为8.82%(13/157），Ⅱ类为3.33%(1/30），Ⅲ类为02.3ApoE基因表型分布及支架内再狭窄发生情况ApoE基因表型以ApoE3型为主，128例（67.72%）；其次为ApoE4型，31例（16.41%）；最后为ApoE2型，30例（15.87%），见表3。

根据该基因结果调整用药后，ApoE2支架内再狭窄发生率为6.67%(2/30),ApoE3为8.59%(11/128),ApoE4为3.23%(1/31）表2189例患者SLCO1B1基因表型分布表3189例患者ApoE基因表型分布3、讨论氯吡格雷是无活性的前体药物，主要经过CYP2C19代谢活化后发挥抗血小板效应，其疗效存在明显个体差异有大样本对照研究结果显示，CYP2C19功能缺失等位基因患者，氯吡格雷活性代谢产物的血浆药物浓度更低，不良心血管事件发生风险更高，且40%以上患者服用氯吡格雷的剂量不足，因此美国心脏病学会（ACC）和欧洲心脏病学会（ESC）就氯吡格雷进行基因检测做出相应建议[8]，对于CYP2C19基因型对指导氯吡格雷临床使用的文献结果显示有指导意义有一荟萃分析结果显示，CYP2C19功能缺失基因患者采用同样的氢氯吡格雷治疗，发生支架内血栓的风险明显增加本研究结果显示，CYP2C19基因表型以中等代谢为主，88例（46.56%）；其次为快/超快代谢型，73例（38.62%）；最后为慢代谢型，28例（14.81%）；根据该基因结果调整用药后，快/超快代谢型支架内再狭窄发生率为9.59%(7/73）、中等代谢型为6.82%(6/88）、慢代谢型为3.57%(1/28），提示基因型分布具有个体差异，根据基因结果指导临床用药：快/超快代谢型氯吡格雷常规剂量；中等代谢型氯吡格雷增加剂量；慢代谢型换用替格瑞洛。

根据基因型检测结果调整抗血小板聚集药物治疗能明显提高疗效他汀类药物是临床使用最广泛的降脂、稳定斑块药物，其疗效也存在个体差异SLCO1B1基因是他汀类药物导致不良反应的关键因素，突变型SLCO1B1基因可引起肝脏摄取他汀类药物能力下降，引起血药浓度升高，增加横纹肌溶解或肌病的发生风险本研究结果显示，SLCO1B1基因表型以Ⅰ类为主，157例（83.07%）；其次为Ⅱ类，30例（15.87%）；最后为Ⅲ类，2例（1.06%）；根据该基因结果调整用药后，Ⅰ类支架内再狭窄发生率为8.82%(13/157），Ⅱ类为3.33%(1/30），Ⅲ类为0，提示绝大部分患者对他汀类药物耐受剂量可，只有极少数对他汀耐受性较差，临床需要提高警惕，适当减量他汀药物剂量并加强随访ApoE基因是高脂血症及动脉硬化性血管疾病的易感候选基因，突变型ApoE基因会影响他汀类药物疗效，携带ApoE2等位基因的患者服用他汀类药物降脂疗效明显，相反携带ApoE4等位基因的人群降脂疗效最差本研究结果显示，ApoE基因表型以ApoE3型为主，128例（67.72%）；其次为ApoE4型，31例（16.41%）；最后为ApoE2型，30例（15.87%）；根据该基因结果调整用药后，ApoE2支架内再狭窄发生率为6.67%(2/30),ApoE3为8.59%(11/128),ApoE4为3.23%(1/31），提示ApoE基因有明显个体差异，根据基因检测结果指导他汀类药物个体化治疗：ApoE2组低强度他汀类药物治疗；ApoE3组中强度他汀类药物治疗；ApoE4组高强度他汀类药物治疗或联用依折麦布。

SLCO1B1和ApoE基因多态性检测可预先判断患者对他汀类药物的代谢速率类型和药物敏感程度，辅助临床合理调整他汀类药物治疗CYP2C19、SLCO1B1和ApoE基因多态性研究对氯吡格雷、他汀类药物个体化用药从基因层面提供技术支持但关于CYP2C19、SLCO1B1和ApoE基因多态性与氯吡格雷、他汀类药物疗效的相关性还仍然存在争议，且本研究样本量小，因此基因多态性指导临床用药还需进一步大规模临床研究参考文献：[7]张丽娜,王浩然,丁虎,等.氯吡格雷吸收和代谢通路相关基因变异与临床个体化用药实践[J].分子诊断与治疗杂志,2013,5(5):289-294,282.罗莉红,何川,刘俊莹.CYP2C19､SLCO1B1和载脂蛋白E基因多态性在经皮冠状动脉介入术后患者中的差异性分布情况[J].临床合理用药杂志,2020,13(18):147-149.。