2022微卫星高度不稳定结直肠癌的免疫治疗（全文）.docx

2022微卫星高度不稳定结直肠癌的免疫治疗（全文）摘要微卫星高度不稳定（MSI-H ）结直肠癌约占所有结直肠癌患者的 10%~15% ,而晚期患者中MSI-H人群仅占5%既往研究显示，早 中期MSI-H结直肠癌预后佳，但晚期患者预后差，对化疗不敏感程 序性死亡蛋白-1 （ PD-1 ）抗体的出现显著改变了该人群的预后和治疗 格局，不仅在后线治疗获得良好疗效，而且在一线治疗中疗效也显著 优于传统的化疗联合靶向如何克服原发和继发性耐药是提高MSI-H 转移性结直肠癌疗效的关键问题，常用的方法包括更换化疗方案、联 合其他免疫疗法、联合抗血管生成,以及局部治疗（手术、放疗、介 入）等值得注意的是，免疫治疗存在一定的终身毒性甚至致死性毒性反响, 须严格把握新辅助免疫治疗的适应证MSI-H优势人群接受新辅助免 疫治疗后，可获得较高的病理完全缓解率和临床完全缓解（cCR ）率 因此,对有强烈保肛意愿，新辅助免疫治疗后严格评价为cCR的 MSI-H患者，等待观察策略为一局部中低位直肠癌提供了一个保全括约肌功能及改善长期生存质量的机会结直肠癌领域辅助免疫治疗的 研究也正在如火如荼地开展,其结果值得期待自2014年以程序性死亡蛋白-1 （ programmed death-1 , PD-1 ）单抗为代表的免疫治疗被批准上市以来，这种新的治疗手段一路攻城夺 寨，显著地改变了多数恶性肿瘤的治疗格局。

2015年，美国学者Le 等首次报道了免疫检查点抑制剂治疗转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer , mCRC )的突破性进展，从此开启了结直肠癌免 疫治疗的新征程但遗憾的是，在结直肠癌患者中，能够从免疫治疗 获益的人群仍非常有限尽管有为数不多的小样本研究提示，联合治 疗策略有望突破目前的瓶颈，但是这些数据仍然是非常初步的，亟需 要更多的研究来证实本文将就微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high , MSI-H )结直肠癌免疫治疗的相关问题进行讨论 一、免疫治疗效果预测标志物1 .错配修复蛋白(mismatch repair fMMR )或微卫星不稳定(MSI) 状态：与多数实体肿瘤不同的是，程序性死亡蛋白配体-1 ( programmed death ligand-1 , PD-L1 )表达水平并不能有效筛选结直肠癌免疫治 疗获益人群迄今为止，MMR或MSI状态仍然是预测结直肠癌免疫 治疗疗效的最重要的分子标志物KEYNOTE-028研究探索了 PD-L1 表达水平在接受PD-1单抗治疗mCRC患者中的疗效预测价值，研究 入组了 23例经标准治疗失败的mCRC患者,最后仅有1例患者获得 肿瘤应答，进一步的分子特征分析确认该患者分子分型为MSI-HO在 KEYNOTE-016研究中，经标准治疗失败mCRC中的错配修复缺陷 (mismatch repair deficient , dMMR )或 MSI-H 患者使用 PD-1 (帕博禾lj珠单抗)后，客观缓解率(objective response rate , ORR ) 高达 40% ,而错配修复正常(mismatch repair proficient , pMMR ) 患者中无一例有效。

随后的CheckMate-142研究同样也证实了 dMMR或MSI-H人群是 PD-1单抗免疫治疗获益的优势人群由此可见 只有MSI-H或dMMR 患者才可能从PD-1单抗治疗中获益遗憾的是，结直肠癌中MSI-H 人群仅占10%~15% ,而晚期患者中MSI-H人群仅占5%0因此，大 多数mCRC患者并不能从PD-1单抗治疗中获益尽管dMMR或MSI-H结直肠癌患者是PD-1单抗治疗的优势人群， 但是多数研究显示，PD-1抗体单药治疗的有效率为30%~40%研 究显示 局部dMMR患者PD-1单抗治疗疗效欠佳可能与MMR状态 的误判有关另一方面，MSI和MMR状态的一致性也与疗效密切相 关，当MSI与MMR状态不一致时，ORR显著降低2 .肿瘤突变负荷(tumor mutational burden , TMB ):这是一个与肿瘤免疫治疗疗效密切相关的分子标志物在27种不同 肿瘤类型中,抗PD-1或PD-L1治疗的ORR与TMB高度相关虽然 TMB与MSI-H具有高度的一致性，但是仍有一局部患者表现为微卫 星稳定(microsatellite stability , MSS )但高 TMB ( TMB-high , TMB-H )o POLE基因编码的DNA聚合酶£可参与DNA复制和修复， POLE突变会导致DNA复制和修复功能障碍，从而产生大量的突变。

已有研究报道POLE突变的MSS患者能够从PD-1单抗治疗中获益， 但是该类型的突变只占结直肠癌患者的1%值得注意的是，并非所 有POLE突变都会导致TMB-H , POLE突变不伴有TMB-H的患者很 可能不能从免疫治疗中获益还有一局部TMB-H的MSS患者并非 POLE突变所致这类患者能否从PD-1单抗治疗中获益仍需进一步研 究值得注意的是，TMB亦可作为接受PD-1抗体治疗的MSI-H结直肠 癌患者的疗效预测标志物在一项纳入22例（其中19例为帕博利珠 单抗）接受PD-1或PD-L1治疗的mCRC患者研究中，13例TMB-H 患者全部获得客观缓解，而9例低TMB患者中6例治疗出现肿瘤进 展；中位随访时间超过18个月，高TMB患者中位疾病无进展生存 （progression free survival , PFS ）仍未到达，而低 TMB 患者中位 PFS为2个月研究者在18 140例mCRC分子分型数据库中分析认 为，区分MSI-H mCRC的TMB理想界点是35分位数（37.4个突变 /Mb）这项研究的意义在于，使用TMB标志物可以进一步筛选出 能够从PD-1抗体治疗中获益的MSI-H患者。

对于MSI-H但是低TMB 者，需要考虑联合治疗或者其他治疗策略二、MSI-H结直肠癌免疫治疗布局.后线治疗：免疫治疗的疗效与患者自身的免疫状态密切相关在经过多线治疗后, 患者体能状态和免疫状态均受到不同程度的破坏，因此理论上更早使 用免疫治疗可能获得更好的疗效经标准治疗失败的mCRC患者，接 受PD-1单抗治疗的ORR为30%~40%o而在CheckMate-142研究 中，PD-1抗体联合CTLA-4单抗用于标准治疗失败的mCRC的ORR 为55%PD-1抗体联合小剂量CTLA-4单抗用于一线治疗的ORR达 到69%O值得关注的是，NICHE研究发现，早中期的MSI-H患者使 用PD-1单抗联合小剂量CTLA-4单抗新辅助治疗6周后 所有dMMR 患者都得到显著的肿瘤退缩，其中60%为病理完全缓解(pathological complete response , pCR )这些小样本的研究都 提示，免疫治疗早期介入疗效更佳1 .一线治疗：KEYNOTE-177研究在2020年6月的ASCO年会上首次以重磅研究 摘要的形式惊鸿亮相该研究显示,一线帕博利珠单抗相较于标准化 疗显著延长MSI-H或dMMR的mCRC患者的PFS。

KEYNOTE-177 研究给晚期结直肠癌一线治疗的格局带来革命性的改变，首次中期分 析结果公布后即火速获FDA批准KEYNOTE-177研究是一项多中心、随机对照、开放性三期临床研究， 评估了帕博利珠单抗单药比照标准疗法一线治疗分子分型为MSI-H 或dMMR的mCRC的疗效和平安性该研究入组307例218岁、美 国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group ,ECOG ) 评分为或1的MSI-H或dMMR的mCRC患者按1 ： 1的比例将 患者随机分配至帕博利珠单抗组和标准治疗组［包括mFOLFOX6方案 (氟尿嚓咤、亚叶酸钙及奥沙利粕)、mFOLFOX6联合贝伐珠单抗或 联合西妥昔单抗；FOLFIRI方案（伊立替康、亚叶酸钙、氟尿口密咤）、 FOLFIRI联合贝伐珠单抗或联合西妥昔单抗］持续治疗直至疾病进展，或者出现不可耐受的毒性，或由患者或研究 者决定退出治疗或完成35个周期（仅帕博利珠单抗组）的治疗；但 一线接受化疗的患者在确认疾病进展后，可交叉至帕博利珠单抗组主要研究终点是OS和PFS（ RECIST1.1，中心评估），研究结果显示， 经过中位时间为32.4 （ 24.0-48.3 ）个月的随访后，帕博利珠单抗组 的中位PFS为16.5个月（95%CI : 5.4-32.4 ）,化疗组为8.2个月（95%CI :6.1〜10.2 ），研究组较化疗组延长1倍（HR :0.60 ;95%CI :0.45〜0.80 ; P = 0.000 2 ） 0帕博利珠单抗组12个月和24个月的PFS率分别为55.3%和48.3% , 化疗组那么分别为37.3%和18.6%0帕博利珠单抗组患者的总缓解率为 45.1%，化疗组为33.1%。

值得注意的是，帕博利珠单抗组2年持续 缓解率高达83% ,而化疗组仅为35%O在平安性方面，帕博利珠单抗 组治疗相关的不良事件发生率（79.7%比98.6% ）、＞3级的治疗相关 不良事件发生率（21.6%比66.4% ）均明显低于化疗组。