第十四章 抗精神失常药课件.ppt

抗精神失常药,精神失常：由各种原因引起的精神和情感活动障碍的一类疾病, 包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症 临床表现：以精神活动改变为主，突出表现在病人的行为、知觉、思维、情感、智能等方面 抗精神失常药物分类： 抗精神病药或神经安定剂 抗躁狂药 抗抑郁药 抗焦虑药,抗精神病药（神经安定药）,精神分裂症：是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的一类精神病（即所谓“ 分裂”现象）最常见的重型精神病精神分裂症,,,I型：阳性症状（幻觉、妄想、思维紊乱）,II型：阴性症状（情感淡漠、意志缺失、主动性缺乏）,传统抗精神病药大多对I型效果好，对II型效差甚至无效,抗精神病药分类,二甲胺类：氯丙嗪哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪哌啶类：硫利达嗪,吩噻嗪类硫杂蒽类：氯普噻吨（泰尔登）等丁酰苯类：氟哌啶醇、氟哌利多等其他：氯氮平、利培酮等,,,低效价 高效价,典型的 非典型的,,,精神分裂症的发病机制 DA系统功能亢进假说 DA/5-HT平衡失调假说 兴奋性氨基酸功能低下假说 药物作用机制 阻断中脑－边缘系统和中脑－皮质系统D2样受体（ D2 /D4受体） 阻断5-HT受体,抗精神病作用机制,5-HT 假说,二乙麦角酰胺 (LSD) 5-HT2A 受体部分激动剂致幻氯氮平、利培酮等5-HT受体阻断剂治疗,一、吩噻嗪类,二甲胺 哌嗪环 哌啶环,－Cl －CF3 －SCH3,氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵wintermin） 1952年在法国用于治疗兴奋性躁动病人获得成功 （第一个，里程碑，仍为常用的）,主要阻断脑内边缘系统D2样R，也能阻断α1、M受体、H1受体 药理作用非常广泛对中枢神经系统对植物神经系统对内分泌系统,药理作用与机制,阻断中脑－边缘和中脑－皮质通路的D2样受体，但选择性差,小剂量抑制延髓CTZ的 D2－R; 大剂量直接抑制呕吐中枢。

CTZ旁呃逆调节中枢,抑制下丘脑体温调节中枢, 体温调节失灵,1. 对中枢神经系统的作用,镇静、抗精神病作用：正常人可出现安静、淡漠等镇静,有耐受性可迅速控制兴奋躁动，连用能消除幻觉、妄想等症状，无耐受性；,镇吐作用：可抑制呕吐及顽固性呃逆, 不能对抗前庭刺激引起的呕吐对体温调节的作用：干扰机体正常产热和散热机制,降低正常和发热者体温氯丙嗪抗精神病作用机制,脑内DA神经系统及其功能 脑内DA受体及其亚型 精神分裂症的DA假说：中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体功能亢进所致 作用机制：氯丙嗪阻断脑内D2样受体而发挥中枢效应，其中主要通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统D2样受体而发挥抗精神病作用 抗精神病作用机制：经典；非经典（氯氮平，利培酮等）主要阻断5-HT受体,脑内DA神经系统及其功能,黑质-纹状体系统：锥体外系运动功能高级中枢减弱可致帕金森病；亢进可出现多动症 中脑-边缘系统：主要调控情绪反应 中脑-皮质系统：主经参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控 结节-漏斗系统：主经调控垂体激素的分泌,脑内DA能神经通路DA受体亚型分布黑质－纹状体系统D1样（D1，D5 亚型）；D2样（D2，D3 亚型） 中脑－边缘系统D2样（D2、D3、D4 亚型） 中脑－皮质系统D2样（D2、D3、D4 亚型） 结节－漏斗系统 D2样（D2 亚型）,氯丙嗪药理作用机制,脑内DA神经系统及其功能 脑内DA受体及其亚型 精神分裂症的DA假说：中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体功能亢进所致 作用机制：氯丙嗪阻断脑内D2样受体而发挥中枢效应，其中主要通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统D2样受体而发挥抗精神病作用 抗精神病作用机制：经典；非经典（氯氮平，利培酮等）主要阻断5-HT受体,药理作用与机制,阻断中脑－边缘和中脑－皮质通路的D2样受体，但选择性差,小剂量抑制延髓CTZ的 D2－R; 大剂量直接抑制呕吐中枢。

CTZ旁呃逆调节中枢,抑制下丘脑体温调节中枢, 体温调节失灵,1. 对中枢神经系统的作用,镇静、抗精神病作用：正常人可出现安静、淡漠等镇静,有耐受性可迅速控制兴奋躁动，连用能消除幻觉、妄想等症状，无耐受性；,镇吐作用：可抑制呕吐及顽固性呃逆, 不能对抗前庭刺激引起的呕吐对体温调节的作用：干扰机体正常产热和散热机制,降低正常和发热者体温2. 对植物神经系统的影响 阻断α受体：血压下降，但连续应用易耐受 阻断M－R较弱 3. 对内分泌的影响：阻断结节－漏斗系统D2 亚型受体 减少下丘脑释放催乳素抑制因子，使催乳素分泌增加，乳房肿大、泌乳 减少下丘脑多种释放因子，抑制垂体促性腺激素、促皮质激素、生长激素的分泌,氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵wintermin）,体内过程口服吸收慢而不规则，受食物、抗胆碱药影响 血浆蛋白结合率高（90%以上），易通过BBB，脑内药物浓度可达血浆的10倍，不同个体口服相同剂量血药浓度也可相差10倍 肝代谢，代谢产物7－羟氯丙嗪仍具药理活性 肾排泄，脂溶性高，蓄积于脂肪组织，停药2～6周，甚至6个月，尿中仍可检出 老年患者须减量,临床应用精神分裂症：临床使用60多年，证明安全有效，国内仍列为首选药之一。

用于I型精神分裂症，显著缓解进攻、亢进、幻觉、 妄想等阳性症状， 对II型无效甚至加重对急性患者疗效显著，但不能根治；对慢性较差. 临床常用于急诊或急性期治疗对其他精神病伴有兴奋、躁动、幻觉、妄想也有显效呕吐和顽固性呃逆 对多种药物和疾病引起的呕吐有效 对顽固性呃逆有效 对晕动症无效低温麻醉和人工冬眠 配合物理降温用于低温麻醉 与度冷丁、异丙嗪合用，体温、基础代谢和组织耗氧量均降低，用于人工冬眠,不良反应1、一般不良反应中枢抑制症状自主神经系统方面: M受体阻断及α1受体阻断症状局部刺激较强，可深部肌注；静注可致血栓性静脉炎，应以NS或G溶液稀释后缓慢注射1) 急性可逆性反应表现产生机制：阻断黑质-纹状体通路DA受体 药物治疗：中枢性抗胆碱药如苯海索等 2) 慢性锥体外系反应(迟发性运动障碍/迟发性多动症) 表现为不自主、有节律的口面部刻板运动 产生机制不明，可能与DA受体向上调节有关 停药后难以消失，抗胆碱药反而加重，可用氯氮平,2、锥体外系反应,,3、神经阻断药恶性综合征：致命反应多见高效价药物或多药合用表现：高烧、高血压、肌强直、意识障碍和自主神经功能紊乱，甚至死亡处理措施：停用所有抗精神病药，除一般支持疗法外，可用溴隐亭、金刚烷胺等。

4. 精神异常： 氯丙嗪本身可引起精神失常，如意识障碍、淡漠、兴奋、幻觉、妄想等，应与原有疾病加以鉴别 5. 惊厥与癫痫： 可见于少数患者，加用抗癫痫药 6.过敏反应：皮疹、接触性皮炎 7.心血管和内分泌系统反应 8. 急性中毒：昏迷、休克、心肌损害等，应对症治疗,,药物相互作用↑乙醇、镇静催眠药、镇痛药的作用↓DA受体激动剂、左旋多巴的作用↓呱乙啶被神经末梢摄取苯妥英钠、卡马西平等诱导氯丙嗪代谢,禁忌证严重肝肾疾病、严重中枢抑制或昏迷惊厥或癫痫史者青光眼乳腺癌、乳腺增生症严重心血管疾病（心力衰竭、重症高血压）；冠心病患者可见猝死，慎用氯丙嗪 优点：经典，疗效确切，价格便宜 缺点：副作用多，尤为锥体外系和植物神经系统常用吩噻嗪类药物比较,二、 硫杂蒽类,作用特点 抗幻觉、妄想的作用比氯丙嗪弱，但调整情绪、控制焦虑和抑郁作用较之强 抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻锥体外系症状少 临床应用 伴有强迫状态或焦虑、抑郁症状的精神分裂症 焦虑性神经官能症 更年期抑郁症同类药物：氯哌噻吨；氟哌噻吨（具有特殊的激动效应，禁用于躁狂症）氯普噻吨（chlorprothixene ，泰尔登 tardan）,三. 丁酰苯类,,氟哌啶醇,氟哌利多（氟哌啶）,选择性抑制D2-样受体，抗精神病作用、镇吐作用较氯丙嗪强，几无镇静作用。

对精神兴奋症状效果较好，适用于I型精神分裂症和躁狂症、顽固性呃逆、呕吐等 锥体外系副作用发生率高且严重，心血管系统的副作用较轻，对肝功能影响小同类药有氟哌利多, 匹莫齐特氟哌啶醇（haloperidol）,四、其他抗精神病药物五氟利多(penfluridol)—— 二苯基丁酰哌啶类D2受体阻断药有较强的抗精神病作用，也具有镇吐作用 口服长效，一次用药可维持一周，因存储于脂肪组织缓慢释放入血 适用于急、慢性精神分裂症，尤其适用于慢性患者的维持和巩固疗法 锥体外系副作用最常见舒必利(sulpliride)—— 苯甲酰胺类选择性阻断中脑－边缘系统D2－R，对纹状体的亲和力较低，锥体外系反应轻 对紧张型精神分裂症疗效好、奏效快，有“ 药物电休克”之称 可控制阳性症状，改善阴性症状，抗抑郁作用 可用于治疗急、慢性精神分裂症，疗效较好；对长期用其他药物无效的难治性病例有效 强镇吐作用，比氯丙嗪强50倍，又称止呕灵 禁用：高血压、嗜铬细胞瘤；躁狂症氯氮平clozapine机制：新型广谱抗精神病药，选择性阻断D4亚型受体，阻断5－HT2A，协调5-HT与DA系统的相互作用和平衡非典型类的第二代的。

作用：抗精神病作用强，对精神分裂症疗效与氯丙嗪相似，但起效快（多在1周内见效）；对阳性和阴性症状都有效 临床应用：首选药之一；也可用于其他抗精神病药无效或锥体外系反应过强的病人；可改善长期给予氯丙嗪引起的迟发运动障碍 不良反应：抗胆碱、抗组胺和抗α肾上腺素能作用；几乎无锥体外系反应和内分泌方面的不良反应 2％发生粒细胞缺乏症（缺点）机制：阻断5-HT2A受体、D2受体 对阳性和阴性症状都有效，作用持久 应用：精神分裂症急性期和维持期的治疗，尤其典型抗精神病药治疗无效又对氯氮平有严重不良反应的 不良反应少，主要为嗜睡和体重增加锥体外系反应轻不引起粒细胞缺乏症奥氮平olanzapine,5-HT2A受体、D2受体都有较强的阻断作用 对精神分裂症阳性、阴性症状均有良效尚具有对精神分裂症患者的认知功能障碍和继发性抑郁也具有治疗作用的特点 由于有效剂量小、用药方便、见效快、锥体外系反应轻，抗胆碱和镇静作用弱，90年代来，已成为一线药物利培酮 risperidone,其他新型非典型抗精神病药物,喹硫平（quetiapine;Seroquel思瑞康）： 对5-HT2受体，D1、D2受体都有较强的阻断作用。

对老年患者的精神障碍或精神异常有更多的优点 洛沙平(loxapine):对精神分裂症阳性、阴性症状均有良效; 5-HT2A受体、D2受体都有较强的阻断作用. 齐拉西酮（ziprasidone):对5-HT2受体，D2受体都有较强的阻断作用耐受性好，使用过程未见患者体重增加 阿立哌唑(aripiprazole):对D2和D3受体、 5-HT1A和 5-HT2A受体都有高亲和力，具有独特的作用机制长期应用还可降低精神分裂症的复发率，改善情绪和认知功能障碍新一代抗精神病药物临床研究进展 文献,,躁狂抑郁症又称情感性精神障碍(affective disorders)，是一种以情感病态变化为主要症状的精神病躁狂或抑郁两者之一反复发作——单相型躁狂和抑郁两者交替发作——双相型,躁狂抑郁症,发病机制假说,单胺学说 可能与脑内单胺类功能失衡有关NA↑——躁狂（情绪高涨，联想敏捷，活动增多）NA↓——抑郁（情绪低落，言语减少，精神运动迟缓，常自责，甚至自杀）,5-HT ↓ （共同基础）,药物治疗学基础,按单胺学说理论 凡能提高中枢5-HT功能，降低NA功能——抗躁狂症 凡能提高中枢5-HT功能，提高NA功能——抗抑郁症,抗躁狂症药躁狂症特征： 情绪高涨、思维言语不能自制 烦躁不安、活动过度 幻觉、妄想常不存在抗躁狂症药 抗精神病药 抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸钠 钙通道阻断药：微拉帕米等 碳酸锂: 最常用的药物,碳酸锂药理作用与临床应用 抗躁狂作用，主要用于躁狂症治疗，特别对急性躁狂和轻度躁狂疗效显著，有效率为80%。

对精神分裂症的兴奋躁动也有效 有时对抑郁症也有效，有情绪稳定药(mood-stabilizing)之称可用于治疗躁狂抑郁症，用来稳定情绪，防止情绪波动，长期重复使用可减少躁狂复发，预防抑郁复发。