MIC基因与溃疡性结肠炎相关性的研究进展.doc

1MIC 基因与溃疡性结肠炎相关性的研究 进展【关键词】 结肠炎，溃疡性；基因；综述文献炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）是一组原因未明的慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohn's disease, CD）大约 10％的结肠炎症尚不能区分是 CD 或 UC，在西方国家称为不明确的结肠炎（indeterminate colitis）随访研究发现这些患者大多数发展成为 UC, 其临床症状多样化, 但以腹痛、腹泻为主要肠道症状，病变可累及胃肠道任一部位，但结肠被侵犯最多［1］炎症性肠病的病因、发病机制目前仍不明确, 认为与免疫、环境、感染及遗传等多因素相互作用有关近年来，随着分子生物学的研究，在 IBD 患者体内检测出多种与免疫功能有关的遗传标记物，主要包括人类主要组织相容性复合体（MHC），即人类白细胞抗原（HLA)系统等最近发现了一些新的 MHC 相关基因, 如:MIC、DMA、DMB, 以及非 MHC 编码的 CD1 家族等其中最引人瞩目的是MIC（MHC class Ⅰchainrelated gene）基因。

1 MHC 与 MIC 基因的概述MHC 位于 6p21. 3, 跨越 4MbDNA 区域, 它编码的糖蛋白在抗原肽的产生、运输和递呈等环节起重要作用传统上从着丝粒到端粒方向将 MHC 分为三类区域, 依次为Ⅱ类, Ⅲ类和Ⅰ类区HLAⅠ类基因区占 MHC2Mb［2］ , 其中经典型(Ⅰa 类) 基因有 HLAA , HLAB 和 HLAC, 它们编码的蛋白质具有高度多态性, 表达几乎所有有核细胞膜上, 与 β2 微球蛋白非共价结合［3］ , 递呈内源性抗原2给 CD8+ T 淋巴细胞非经典型(Ⅰb 类)基因有 HLAE、HLAF 和 HLAG, 它们没有经典Ⅰa 类基因所具有的丰富多态性, 分子表达也仅限于少数特定组织MIC 基因与 MHCⅠ类基因相连锁，同源性很高，但分子结构和功能有差异MIC 基因具有高度多态性［4］其基因座位有 7 个成员基因，其中只有MICA、MICB 编码、转录和表达产物，但功能尚不清楚MICA 和 MICB 蛋白主要分布在上皮细胞系中，尤其是胃肠道上皮细胞，通过与细胞膜上 NKG2D 受体的结合，为 γδT 细胞、CD8+αβT 细胞和 NK 细胞的活化提供共刺激信号，使这些细胞在黏膜防御中发挥天然免疫功能。

MICA 和 MICB 蛋白表达受热休克反应的正调节，可能说明上皮细胞系存在免疫系统反应中的一种新的分子机制［5］同时，MICA 等位基因与 HLAB 基因的紧密连锁，提示 MICA 可能为某些 MHC 相关的自身免疫性疾病的候选基因，如强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、寻常银屑病、Addison 病、Behcet's 病、胰岛素依赖性糖尿病、乳糜泻病及 IBD 等［610］2 MIC 基因的结构与多态性MICA 和 MICB 基因包含长而紧密开放的阅读框, 编码 MIC 分子MICC、MICD 和 MICE 基因由于若干点突变或核苷酸缺失而成为假基因MICA基因是 HLAB 最近的邻居, 距 HLAB 着丝粒端仅 40 kbMICA 基因全长 11工 722 bp，编码 1 382 bp 的转录子,有 6 个外显子, 外显子 1 编码 L前导肽, 外显子 2～6 则分别编码胞膜外 a1、a2 和 a3 结构域、跨膜区(TM 区)和胞质区MICB 是 MIC 基因家族的第 2 位成员,位于 HLAB 位点着丝粒端约 141.2 kb，基因全长 12 930 bp，编码 2 376 bp 的转录子［11］。

这 2 个基因的编码区有 90%以上的同源序列, 但与其他 MHCI 类基因差异很大, 与 MHCⅠ类基因中编码胞外3a1、a2 和 a3 的序列比较, 约有 19%、25%、和 35%的同源性MICA 和 MICB 基因的前导肽和 a1 外显子之间均由一个大内含子隔开, 分别长 6 840 bp 和 7 352 bp另外它们的胞质尾与 3′非翻译顺序融合在一个外显子中,MICA 和 MICB 的该外显子分别长 302 bp 和 1 338 bpMIC 的这 2 个结构特点不同于所有已知的MHCI 类基因MICBmRNA 较 MICA 长是由于它的 3′非翻译区较长MICA 和 MICB 基因的多态性虽不如经典的 HLAI 类基因丰富，但亦很高，现发现有 54 个 MICA 等位基因和 17 个 MICB 等位基因［12］Fodil 等在 MICA 基因外显子 2～4（编码胞外结构域 a1～a3)的核苷酸序列中共发现有 27 个核苷酸变异, 其中 22 个是非同义改变(4/6 在 a1，10/10 在 a2，8/11 在 a3)，在 a1～a3 中共有 16 个 MICA 等位基因的变异体［2］。

MICA 分子多态残基分布在整个分子的胞外部分, 但在 a2 结构域中略有优势此外,日本学者在 MICA 基因外显子 5（编码跨膜区）发现了三核苷酸重复顺序（GCT）n 微卫星多态性目前为止检测到该微卫星顺序 5 个独特的等位基因，分别被称为 MICA 的﹡A4、﹡A5、﹡A6、﹡A9 和﹡A5.1 等位基因［13］前 4 个分别代表（GCT）的重复拷贝数为 4、5、6、9，﹡A5.1 则是在﹡A5的基础插入 1 个 G，即(GCT) 4GGCT这个（GGCT）序列导致移码突变，在 TM 区产生一个早现的终止密码子，编码一个可溶性的分泌型的 MICA 分子MICB 基因序列中亦发现了多态现象如: A1 结构域中有 3 个非同义核苷酸变异, 在 α2 中1 个，α3 中 2 个，TM 区 1 个但没有一个与 MICA 多态残基一致［14］MICB 基因第 1 内含子有 1 个二核苷酸重复序列的微卫星多态位点(CA/TG)，即CA14、CA15、CA16 等等位基因, 分别表示 CA 的拷贝数为 14、15、16，依次类推3 MIC 基因的功能研究与展望4MICA 和 MICB 的表达产物出现在上皮细胞系、胃肠道上皮细胞、角化细胞、内皮细胞和单核细胞，但在小肠上皮细胞中高表达。

有文献表明，在氧化应激条件下，热休克反应元件可在启动子区上调 MICA 和 MICB 表达，说明该蛋白可在应激条件下诱导表达但 MIC 基因的表达不受干扰素 IFNγ 的影响［15］也有研究显示 NFκB 可诱导活化的 T 细胞 MICA 的表达［16］而当结合于细胞表面的 MIC分子进行肿瘤免疫监视时，上皮肿瘤衍生的可溶性 MIC，可削弱 NKG2D 在CD8+αβ 上的表达［17］推测 MIC 可作为宿主防御反应中的一个新成员，通过NK 细胞和 T 细胞介导的细胞毒作用在胃肠道黏膜的炎症反应中发挥作用［18］存在有 MICB 无效基因的人群中，MICB 糖蛋白在细胞表面表达的总量比不存在MICB 无效基因的人群将近减少了一半，这样一来就减低了其作为肿瘤标志物的功能说明其在慢性炎症和肿瘤免疫中占有举足轻重的地位［19］ 张彩虹.MIC基因与溃疡性结肠炎相关性的研究进展 近年来研究显示 UC 具有遗传易感性，主要表现在家族聚集现象、单卵双生子同患率高于双卵双生子发病率和患病率在不同人种中差别很大,如在同一社区中(相近的生活环境) ，犹太人发病率明显高于其他人种［20］目前，德国和英国学者有报道显示 MICA 基因多态性与 UC无关［12, 21］。

但日本报道 MICA 基因多态性与 UC 相关［22, 23］我们已有的研究也显示有关［24］日本人群 HLAB5、HLADR2(HLADRBI*1502)与 UC 相关白种人研究显示部分人群 HLADR2 (HLADRBI*1501)与 UC 相关我们的研究也提示 HLA2DRB1 与中国汉族人群的 UC 发病无显著相关，但与其临床表型有关［25］，同时也显示我国 UC 的遗传易感性与西方国家存在种族差异［26］鉴于 UC 亦属于自身免疫性疾病，遗传免疫机制在其发病和病程中起重要作用，5并且第 6 号染色体 HLA 是 UC 的易感区域，研究 MICA 和 MICB 基因在 UC 发病中的功能具有重要意义参考文献】1 郑家驹，史肖华，褚行琦.克罗恩病临床特征以及诊断和治疗选择［J］.中华内科杂志，2002,41(9):581584.2 Fodil N, Laloux L, Wanner V et al. Allelic repertoire of the human MHC class I MICA gene［J］. Immunogenetics，1996,44(5):351357. 3 Bahram S, Bresnahan M, Geraghty DE, et al. A second lineage of mammalian major histocompatibility complex class I genes［J］. Proc Natl Acad Sci USA，1994,91(14): 62596263.4 Fodil N, Pellet P, Laloux L, et al. MICA haplotypic diversity［J］. Immunogenetics,1999,49(7):557560.5 Steinle A, Groh V, Spies T. Diversification, expression, and γδ T cell recognition of evolutionarily distant members of the MIC family of major histocompatibility complex class Irelated molecules［J］. Proc Natl Acad Sci USA,1998, 95(9):1251012515.6 Rlle A, MousaviJazi M, Eriksson M, et al. Effects of human cytomegalovirus infection on ligands for the activating NKG2D receptor of NK cells: upregulation of UL16binding protein (ULBP)1 and ULBP2 is counteracted by the viral UL16 protein［J］. J Immunol,2003,171(2):902908.7 Romphruk AV, Romphruk A, Choonhakarn C, et al. Major histocompatibility complex class I chainrelated gene A in Thai psoriasis patients: MICA association as a part of human leukocyte antigenBCw haplotypes［J］. Tissue Antigens,2004, 63(6):547554.8 Grubic Z, Peric P, EeèukJelicic E, et al. The MICAA4 triplet repeats polymorphism in the transmembrane region confers additional risk for development of psoriatic arthritis in the Croatian population［J］. Eur J Immunogenet,20。