平喘药(PPT34页).ppt

平喘药信号转导与平喘药的研发 1. 平喘药：平喘药： 凡能缓解或消除喘息症状的药物称平喘药主要凡能缓解或消除喘息症状的药物称平喘药主要 用于支气管哮喘的治疗用于支气管哮喘的治疗2. 哮喘：哮喘： 支气管哮喘是一种由免疫性和非免疫性刺激引起支气管哮喘是一种由免疫性和非免疫性刺激引起 的气道炎症和气道高反应性病变，由各种炎症细的气道炎症和气道高反应性病变，由各种炎症细 胞、炎症介质、气道固有组织和炎症细胞之间相胞、炎症介质、气道固有组织和炎症细胞之间相 互作用引起的极为复杂的病理过程互作用引起的极为复杂的病理过程病理特征 在免疫性或非免疫性刺激后，引起在免疫性或非免疫性刺激后，引起炎症细胞炎症细胞如嗜如嗜酸性粒细胞和淋巴细胞酸性粒细胞和淋巴细胞浸润浸润，并导致组胺、，并导致组胺、5-5-羟色胺羟色胺(5-HT)(5-HT)、白三烯、白三烯(LT)(LT)、前列腺素、前列腺素E(PGE)E(PGE)、血栓素、血栓素(TXA(TXA2 2) )等等炎性介质释放炎性介质释放，致呼吸道壁炎症、支气管平，致呼吸道壁炎症、支气管平滑肌痉挛性收缩、支气管粘膜充血水肿、微血管通透滑肌痉挛性收缩、支气管粘膜充血水肿、微血管通透性增加、呼吸道腺体分泌亢进、气道阻力增高等。

性增加、呼吸道腺体分泌亢进、气道阻力增高等 哮喘发病机哮喘发病机制示意图制示意图炎症细胞、炎症细胞、炎症介质、细胞因子炎症介质、细胞因子的相互作用的相互作用遗传因素遗传因素环境因素环境因素神经调节神经调节失衡以及气道平滑失衡以及气道平滑肌功能异常肌功能异常气道炎症气道炎症气道高反应性气道高反应性支气管哮喘支气管哮喘平滑肌痉挛平滑肌痉挛3. 喘息的病理生理变化喘息的病理生理变化 支气管平滑肌受交感神经和副交感神经双重支气管平滑肌受交感神经和副交感神经双重 支配当交感神经交感神经兴奋时，其末梢释放的递质兴奋时，其末梢释放的递质NA 与细胞膜上与细胞膜上β受体结合，激活腺苷酸环化酶，使受体结合，激活腺苷酸环化酶，使 细胞内细胞内cAMP增加增加，游离，游离Ca2+减少，使支气管平减少，使支气管平 滑肌松弛，抑制组胺等过敏介质的释放，增加纤滑肌松弛，抑制组胺等过敏介质的释放，增加纤 毛运动，发挥平喘作用毛运动，发挥平喘作用 当当副交感神经副交感神经兴奋时，神经末梢释放的递质兴奋时，神经末梢释放的递质 （（Ach）与细胞膜上）与细胞膜上M受体相结合，激活鸟苷酸环受体相结合，激活鸟苷酸环 化酶，使化酶，使细胞内细胞内 cGMP增加增加，支气管收缩，组胺，支气管收缩，组胺 等过敏物质释放增加。

等过敏物质释放增加 正常情况下交感神经与副交感神经保持动态平正常情况下交感神经与副交感神经保持动态平衡，使衡，使cAMP/cGMP维持一定比值，使支气管平滑维持一定比值，使支气管平滑肌维持一定张力肌维持一定张力 目前认为，目前认为，细胞内细胞内cAMP/cGMP的比值决定支气的比值决定支气管的功能状态管的功能状态CAMP/cGMP的比值的比值↑可使支气管平可使支气管平滑肌松弛、肥大细胞膜稳定、过敏介质释放减少，滑肌松弛、肥大细胞膜稳定、过敏介质释放减少，有利于哮喘的缓解；有利于哮喘的缓解；反之，则引起哮喘发作反之，则引起哮喘发作根据以上情况提出哮喘发病的有关学说：根据以上情况提出哮喘发病的有关学说：（（1））β受体功能低下学说受体功能低下学说 发现哮喘病人血清中存在发现哮喘病人血清中存在β2受体抗体，使受体抗体，使 β2受体密度下降（肺部），认为这是哮喘受体密度下降（肺部），认为这是哮喘 病人病人β肾上腺素能神经低反应的根本原因肾上腺素能神经低反应的根本原因2））M受体功能亢进学说受体功能亢进学说 发现哮喘病人呼吸道对发现哮喘病人呼吸道对Ach的反应性增高，的反应性增高， 导致导致cAMP/cGMP比值明显降低。

比值明显降低（（3）变态反应学说）变态反应学说 当抗原再次进入体内，便与肺部致敏肥大细当抗原再次进入体内，便与肺部致敏肥大细 胞上的胞上的 IgE 抗体结合，释放一系列炎性抗体结合，释放一系列炎性介介质质 （组胺、白三烯、嗜酸性粒细胞趣化因子、（组胺、白三烯、嗜酸性粒细胞趣化因子、 嗜中性粒细胞趣化因子、血小板激活因子嗜中性粒细胞趣化因子、血小板激活因子 等），使支气管黏膜上皮等反应性增高等），使支气管黏膜上皮等反应性增高4）其他：如药物性哮喘，运动性哮喘等其他：如药物性哮喘，运动性哮喘等 这些哮喘虽与过敏反应无关，但这些因素可这些哮喘虽与过敏反应无关，但这些因素可 能直接刺激肥大细胞释放炎性介质，导致与能直接刺激肥大细胞释放炎性介质，导致与 过敏反应相似的病理生理变化过程过敏反应相似的病理生理变化过程平喘药分类平喘药分类 （（1））支气管支气管扩张药扩张药 a. 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药 b. 茶碱类茶碱类 c. 抗胆碱药（抗胆碱药（M受体阻断药）受体阻断药） （（2）抗炎性平喘药）抗炎性平喘药 a. 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物 b. 白三烯白三烯受体拮抗受体拮抗药药 （（3）抗过敏平喘药）抗过敏平喘药 1.肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药 这类药物主要通过兴奋这类药物主要通过兴奋β受体，激活腺苷酸环化受体，激活腺苷酸环化 酶，提高细胞内酶，提高细胞内cAMP水平，使水平，使cAMP/cGMP比值比值 增加，游离增加，游离Ca2+下降，支气管平滑肌松弛。

抑制下降，支气管平滑肌松弛抑制 过敏介质释放，增加纤毛运动，降低血管通透性过敏介质释放，增加纤毛运动，降低血管通透性 发挥平喘作用发挥平喘作用 常用药物有：常用药物有： 肾上腺素肾上腺素 麻黄碱麻黄碱 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 β2受体激动剂受体激动剂 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药1. 非选择性非选择性β受体激动药受体激动药 Ø肾上腺素肾上腺素(adrenaline )Ø异丙肾上腺素异丙肾上腺素(isoprenaline)Ø麻黄碱麻黄碱(ephedrine)2.选择性β2受体激动药 Ø特布他林(terbutaline) // 硫酸特布他林Ø克仑特罗(clenbuterol，氨哮素) // 盐酸克仑特罗（“瘦肉精”）Ø 沙丁胺醇 (salbutamol，舒喘灵) // 硫酸沙丁胺醇农业部分别下发文件禁止食品动物禁止使用农业部分别下发文件禁止食品动物禁止使用β激动剂类药物作为饲料添加剂（农激动剂类药物作为饲料添加剂（农业部业部176号、号、193号公告、号公告、1519号条例）。

号条例） 肾上腺素（肾上腺素（adrenaline ,Ad）） 盐酸肾上腺素注射液盐酸肾上腺素注射液 1. 兴奋支气管平滑肌兴奋支气管平滑肌β2受体作用强受体作用强 2. 平喘作用快、强主要用于平喘作用快、强主要用于哮喘急性发作哮喘急性发作 3. 不良反应：对不良反应：对β1及及β2 受体选择性不强，易引受体选择性不强，易引 起心率加快，血压升高等起心率加快，血压升高等 麻黄碱麻黄碱（（ephedrine）） 盐酸麻黄碱片，盐酸麻黄碱注射液盐酸麻黄碱片，盐酸麻黄碱注射液 促进去甲肾上腺素的释放，并可直接作用于促进去甲肾上腺素的释放，并可直接作用于α和和β受体 1. 作用与肾上腺素相似作用与肾上腺素相似 特点：特点： （（1）作用温和而持久）作用温和而持久 （（2）口服有效）口服有效 2. 主要用于主要用于哮喘轻症和预防发作哮喘轻症和预防发作 异丙肾上腺素异丙肾上腺素（（isopronaline）） 1. 平喘作用快、强、短（吸入平喘作用快、强、短（吸入0.5-1分钟作用明分钟作用明 显，维持显，维持1小时）小时） 2. 主要用于控制哮喘急性发作主要用于控制哮喘急性发作 3. 缺点：（缺点：（1）口服无效）口服无效 （（2）对）对β1、、β2受体选择性不强，易受体选择性不强，易 引起心律失常引起心律失常 （（3）作用时间短）作用时间短*为了克服异丙肾上腺素等药为了克服异丙肾上腺素等药对对β2受体选择性不受体选择性不 强强，， 作用时间短，口服无效的缺点，找到了一类作用时间短，口服无效的缺点，找到了一类 对对β2 受体选择性高的药物受体选择性高的药物——β2受体激动药。

受体激动药临床常用的临床常用的 2 2受体激动剂：受体激动剂：1.1.中效中效 2 2受体激动剂（作用受体激动剂（作用4-8h4-8h））沙丁胺醇沙丁胺醇 salbutamol salbutamol（舒喘灵）（舒喘灵） 克伦特罗克伦特罗 clenbuterol clenbuterol 作用强作用强特布他林特布他林 terbutaline terbutaline（博力康尼）（博力康尼）2.2.长效长效 2 2受体激动剂（作用受体激动剂（作用8-12h8-12h））福莫特罗福莫特罗（（formoterolformoterol）） （人用）（人用）班布特罗班布特罗：特布他林前体，可：特布他林前体，可popo的长效药的长效药 （人用）（人用）ββ1β2α肾上腺素肾上腺素√√√ 特特 点点仅用于急性发作，易耐受，易致心律失常仅用于急性发作，易耐受，易致心律失常麻黄碱麻黄碱√√√用于轻症哮喘、预防哮喘发作，可引起中枢兴奋用于轻症哮喘、预防哮喘发作，可引起中枢兴奋而致失眠而致失眠异丙肾上腺异丙肾上腺素素√√用于急性发作，可引进严重的心脏副作用，甚用于急性发作，可引进严重的心脏副作用，甚至猝死至猝死非选择性非选择性β受体激动药特点比较受体激动药特点比较ββ1β2α 沙丁胺醇（舒沙丁胺醇（舒喘灵）喘灵）√ 特特 点点急性哮喘发作用气雾剂，预防发急性哮喘发作用气雾剂，预防发作用控释片作用控释片特布他林特布他林（博利（博利 康尼）康尼）√主要用于预防哮喘发作主要用于预防哮喘发作福莫特罗福莫特罗√作用时间长，用于哮喘的长期维作用时间长，用于哮喘的长期维持治疗，持治疗，特别适用于夜间哮喘特别适用于夜间哮喘 选择性选择性β2受体激动药特点比较受体激动药特点比较不良反应不良反应1.大剂量：心悸大剂量：心悸2.手指震颤手指震颤 3. 代谢紊乱：如代谢紊乱：如 血糖、乳酸升血糖、乳酸升 高，血钾降低高，血钾降低4.耐受性耐受性本类药宜小剂量、气雾吸入、短期应用本类药宜小剂量、气雾吸入、短期应用•药物药物 给药途径给药途径 主要不良反应主要不良反应 应应 用用肾上肾上 皮下，静皮下，静 心悸，升压，肌颤，心悸，升压，肌颤， 哮喘急性哮喘急性腺素腺素 滴滴 头痛，不安头痛，不安 发作发作麻黄麻黄 口服，皮口服，皮 失眠，心悸，升压失眠，心悸，升压 轻症和预轻症和预碱碱 下肌内下肌内 快速耐受快速耐受 防哮喘发作防哮喘发作异丙肾异丙肾 舌下含片舌下含片 心悸，肌颤，耐受心悸，肌颤，耐受 哮喘急性哮喘急性上腺素上腺素 气雾气雾 性，过量室颤性，过量室颤 发作发作沙丁沙丁 口服，吸口服，吸 手指震颤手指震颤 哮喘急哮喘急胺醇胺醇 入入 性发作性发作克仑克仑 口服，气口服，气 手指震颤手指震颤 （气雾剂）预（气雾剂）预特罗特罗 雾吸入雾吸入 防发作防发作（口服）（口服） 2.2.茶碱类 茶碱类为甲基黄嘌呤类的衍生物，具有茶碱茶碱类为甲基黄嘌呤类的衍生物，具有茶碱(theophylline)(theophylline)的共同药理作用：松弛支气管平滑肌、的共同药理作用：松弛支气管平滑肌、利尿、强心、兴奋中枢及促进胃酸分泌等作用。

利尿、强心、兴奋中枢及促进胃酸分泌等作用 茶碱类水溶性小，口服吸收差，且胃肠道刺激性大，茶碱类水溶性小，口服吸收差，且胃肠道刺激性大，已少用，现多采用水溶性衍生物已少用，现多采用水溶性衍生物 【作用特点】【作用特点】 广、平喘、强心、利尿、扩血管、中枢兴奋等广、平喘、强心、利尿、扩血管、中枢兴奋等 平喘机理平喘机理 （（1）抑制磷酸二酯酶，使细胞内）抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP增加，支增加，支 气管平滑肌松弛此作用不强气管平滑肌松弛此作用不强 （（2）阻断腺苷受体，对抗内源性腺苷诱发的支气）阻断腺苷受体，对抗内源性腺苷诱发的支气 管收缩作用管收缩作用 （（3）促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺（）促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺（NA与与Ad），）， 间接发挥拟肾上腺素的作用间接发挥拟肾上腺素的作用 （（4）抑制）抑制 Ca2+由平滑肌内质网的释放，使细胞内由平滑肌内质网的释放，使细胞内 Ca2+降低。

降低 （（5）近年来研究发现有抗炎作用近年来研究发现有抗炎作用 （（6）增强呼吸肌收缩力，促进气道纤毛运动）增强呼吸肌收缩力，促进气道纤毛运动 茶碱类茶碱类普通制剂：普通制剂：氨茶碱氨茶碱、、 二羟丙茶碱（喘定）二羟丙茶碱（喘定） 缓释制剂：葆乐辉缓释制剂：葆乐辉 （人用）（人用）控释制剂：舒弗美控释制剂：舒弗美 （人用）（人用）1、作用、作用（（1）扩张支气管）扩张支气管（（2）抗炎作用）抗炎作用（（3）免疫调节作用）免疫调节作用（（4）其它：强心利尿、兴奋）其它：强心利尿、兴奋呼吸呼吸中枢中枢氨茶碱氨茶碱 2、用途、用途　　 （（1）支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎）支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎 口服：慢性、预防口服：慢性、预防 （氨茶碱片）（氨茶碱片）　　　　 静脉：急性、重症；静脉：急性、重症； （氨茶碱注射液）（氨茶碱注射液） 持续状态（与持续状态（与β β2 2受体激动受体激动受体激动受体激动药合用）药合用） （（2）心源性哮喘）心源性哮喘注意：注意： 安全范围小安全范围小—静脉注射过快静脉注射过快—心律失常、血压骤降、惊厥，严心律失常、血压骤降、惊厥，严格掌握用药量及给药速度。

格掌握用药量及给药速度葆乐辉和舒弗美葆乐辉和舒弗美缓释制剂：葆乐辉缓释制剂：葆乐辉(protheo，优喘平，优喘平) 适用于慢性病例，适用于慢性病例， 特别是夜间频繁发作的病例特别是夜间频繁发作的病例控释制剂：舒弗美控释制剂：舒弗美 用于预防哮喘的发作用于预防哮喘的发作 3.3.抗胆碱药 •胆碱能神经胆碱能神经( (主要指迷走神经部分主要指迷走神经部分) )在调节呼吸道在调节呼吸道平滑肌张力方面起着主要作用平滑肌张力方面起着主要作用•当胆碱受体兴奋时，可使支气管平滑肌细胞内当胆碱受体兴奋时，可使支气管平滑肌细胞内cGMPcGMP含量含量 ，导致支气管痉挛及腺体分泌增多导致支气管痉挛及腺体分泌增多抗胆碱药可阻断这一环节，呈现平喘作用抗胆碱药可阻断这一环节，呈现平喘作用 M M胆碱受体阻断药作用机制作用机制 •1.1.阻断支气管平滑肌上阻断支气管平滑肌上M M受体受体 cGMP↓ cGMP↓ 支气支气管平滑肌松弛管平滑肌松弛 2.2.降低迷走神经张力降低迷走神经张力 •阿托品：选择性低阿托品：选择性低 竞争竞争M M受体，阻止乙酰胆碱和拟胆碱药结合，受体，阻止乙酰胆碱和拟胆碱药结合，本身无内在活性。

兽用本身无内在活性兽用为硫酸阿托品片和硫酸阿托品注射液为硫酸阿托品片和硫酸阿托品注射液•异丙托溴铵异丙托溴铵：对支气管平滑肌有：对支气管平滑肌有高度选择性高度选择性•目前常用的目前常用的M M胆碱受体阻断药有异丙托溴铵胆碱受体阻断药有异丙托溴铵( (异丙阿托品异丙阿托品) )、氧阿托品、氧阿托品( (氧托溴铵氧托溴铵) )和溴化泰乌托品和溴化泰乌托品 异丙托溴铵（异丙阿托品） 能选择性阻断支气管平滑肌的能选择性阻断支气管平滑肌的M M1 1胆碱受体，其胆碱受体，其气雾剂气雾剂有强大的扩张支气管作用有强大的扩张支气管作用 该药由于含有季铵基团，为极性化合物，不该药由于含有季铵基团，为极性化合物，不易吸收，气雾吸入后在易吸收，气雾吸入后在局部局部发挥平喘作用，对腺发挥平喘作用，对腺体分泌和心率影响小，无中枢兴奋作用，也无明体分泌和心率影响小，无中枢兴奋作用，也无明显的全身性不良反应吸入后显的全身性不良反应吸入后5 5分钟起效，作用维分钟起效，作用维持持4 4～～6 6小时 过敏过敏反应反应过敏过敏介质介质支气管收缩支气管收缩毛细血管毛细血管扩张扩张AchAchM胆碱受体胆碱受体cGMPcGMP（（-））（（LT、组胺、、组胺、 5HT））ATPcAMP5’AMP（（-））（（-））（（-））腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶磷磷 酸酸二酯酶二酯酶 受体受体A，，NA3 3. 抗胆碱药抗胆碱药（（-））4. 4. 皮质激素皮质激素2. 茶碱类茶碱类喘喘1. 受体激动药受体激动药5.5. 抗过敏药抗过敏药抗原抗原迷走神经兴奋迷走神经兴奋。