内科主治医师辅导：胰腺炎病程中程序性的细胞死亡.docx

内科主治医师：胰腺炎病程中程序性的细胞死亡1、PCD在胰腺炎中的表现　　用末端脱氧核苷酸转移酶介导的duTP生物素缺口末端标记法，可在慢性胰腺炎患者的胰液中检测出典型的PCD细胞； 胰管结扎、注射蛙皮素、无胆碱乙硫胺酸饮食，酒精及高脂饮食所诱发胰腺炎动物模型的不同阶段均可见PCD，胰腺腺泡细胞对PCD敏感，在胰管堵塞、胰腺短暂缺血及功能紊乱时，只有胰腺腺泡细胞发生PCD，而胰管细胞反而增生不同种属动物的胰腺对PCD的敏感程度亦不同用同样方法结扎大鼠和负鼠的胰管诱发急性胰腺炎，胰腺组织中细胞坏死和PCD并存，但是PCD和细胞坏死的比率却明显不同，大鼠以持续PCD为主，而负鼠则以组织坏死为主众多动物胰腺炎模型均说明，胰腺炎的严峻程度和PCD的进展程度成反比，即重型胰腺炎坏死明显而PCD稍微； 轻型胰腺炎则以PCD为主　　2、PCD在胰腺炎病程中的发生气理　　2.1基因在PCD中的作用　　bcl-2族的一些基因： bcl-xL、mcl-1、AI、Nr13、ced-9、BHRF-1对PCD有抑制作用；而另一些基因：Bax、bcl-xs、BaK、BiK、Bad对PCD则有促进作用。

亦有试验证明bcl-2与Bax的比值打算细胞的存活Bag-1基因能增加bcl-2基因的表达，并协同bcl-2的表达产物抗PCD，其机理不详胰腺腺泡细胞不含bcl-2基因，胰管细胞含有bcl-2基因，且在胰腺炎时过分表达，故胰腺腺泡细胞易死于PCD，而胰管细胞则增生p53基因定位于第17对染色体上，野生型p53是抑癌基因，该基因在细胞对DNA损伤的反响中起重要作用当DNA损伤时，p53基因促使细胞生长停顿及发生PCD胰腺炎时炎症及氧自由基均造成DNA损伤，从而诱导p53基因过分表达，促使细胞发生PCD　　2.2氧自由基对PCD的影响　　胰腺炎病程中，因黄嘌呤氧化酶作用于次黄嘌呤以及通过吞噬细胞的呼吸爆发途径、磷脂-花生四烯酸途径和线粒体及微粒体途径产生大量氧自由基OFR是胰腺炎病因之一，并影响其病程进展及愈后OFR去除剂和黄嘌呤氧化酶抑制剂能明显减轻胰腺炎的病变程度及削减细胞死亡甲萘醌能通过氧化复原反响链增加超氧阴离子，Sata等人用甲萘醌作用于胰腺细胞系AR42J，结果诱发DNA裂解及PCD.目前认为OFR是PCD的激活因子或参加了PCD的信号传递　2.3ICE类半胱氨酸蛋白酶在PCD中的作用　　白细胞介素β转换酶类半胱氨酸蛋白酶参加了PCD的发生。

该酶主要分解细胞核的基底蛋白，基底蛋白破裂是PCD的早期转变在体外阻挡ICE类半胱氨酸蛋白酶，可在肯定程度上阻挡PCD，说明尚有其它因素参加了PCD的发生现已发觉一组编码ICE类半胱氨酸蛋白酶的基因：nedd-2/ich-1、TX/ich-2/ICErel-Ⅱ、ICErel-Ⅲ、CPP32.由于ICE族基因表达过剩，所以缺少其中一种，并不能对PCD产生明显影响；bcl-2对ICE半胱氨酸蛋白酶有抑制作用　　2.4血液及细胞中活性物质在PCD中的作用　　肿瘤坏死因子是胰腺炎病程中造成PCD及胰腺细胞损伤的重要中介物质，用特异性抗体中和TNF后，能在肯定程度上阻挡PCD及减轻细胞损伤肿瘤坏死因子FasL、TNFα分别与肿瘤坏死因子受体Fas、TNFR1结合后，会导致受体所在细胞的PCDFas、TNFR1含有的特定区域称“死区”，与PCD的激活及信号传递有关还有一些细胞外表蛋白含有死区，如FADD、MORT-1、TRADD、RIP、FAF-1，这些蛋白的死区与Fas、TNFR1的死区相互作用，共同诱导PCD的发生，其具体生化过程尚不清晰胰腺炎的原始损伤，坏死或PCD均可导致细胞因子的表达，进而促使中性粒细胞的激活及浸润。

试验说明，在胰腺炎病程中，血小板活化因子能直接诱导PCD，并能趋化中性粒细胞；中性粒细胞则能促使胰腺细胞由PCD向坏死进展内源性糖皮质激素能维持胰腺腺泡细胞的存活，防止其发生PCD.另有试验说明，除去内源性糖皮质激素后，胰腺腺泡细胞PCD增加6倍另外，PCD时胰腺腺泡细胞染色质的分解，是依靠激活一种Ca2+、Mg2+依靠性核酸内切酶来完成的，因此该酶的含量及活性亦影响PCD的程度　　2.5其它　　在胰腺炎病程中还有一些机理参加了PCD，其原理目前不明胰腺凋亡细胞中SGP-2基因的RNA表达，该基因常与PCD的发生有关；急性胰腺炎后，凋亡的腺泡细胞中消失β-转移生长因子，在非凋亡细胞中不消失；胰腺炎模型中可见细胞构造微管蛋白错乱，可能是PCD的早期转变上述现象有待进一步讨论3展望随着对胰腺炎中PCD讨论的不断深入，全都认为PCD与细胞坏死在胰腺炎中同时存在PCD的相对含量与胰腺炎的严峻程度呈反比Kaiser等和Bhatia等用5种不同的动物胰腺炎模型证明，胰腺损伤特殊是急性胰腺炎，PCD相对增多对胰腺腺泡细胞是有利的，坏死相对增多是不利的尽管动物试验存在种属敏感性的差异，但是使我们对胰腺炎的发病、病程进展及转归有了更深刻的熟悉，为查找新的治疗方法开拓了途径。

多种基因参加了PCD过程，也为转基因治疗供应了可能总之，进一步深入讨论胰腺炎病程中的PCD，将对更合理、更有效地治疗胰腺炎具有乐观意义。