获得性血友病的诊断和治疗课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,获得性血友病的,诊断和治疗,上海交通大学医学院,附属瑞金医院,王鸿利,获得性血友病（,acquired hemophilia,AH,）,是指由于体内产生针对,FVIII,的特异性自身抗体,而引起的一种出血病血友病,A,抑制物（,factor VIII inhibitor,）是,指由于血友病患者长期应用同种血浆制品而产,生的同种免疫抗体所引起的一种出血并发症AH,的年发病率约为,2.019/10,万人口据汇,总文献报道的六组,854,例的统计：,AH,可见于任何年龄（,289,岁），主要见于,6080,岁老年人（平均,6067,岁），其中,46%52%,为健康老年人；其次见于,2050,岁,的中壮年，儿童少见男性和女性的发病率分别为,45%,和,55%,获得性血友病抗体多属多克隆抗体，以,IgG,1,和,IgG,4,为主,少数为,IgM,、,IgA,或混合型其中,IgG,4,主要抑制,FVIII,，结合位点为,FVIII,A2,区（,454509,位,AA,）、,A3,区（,18041819AA,）、,C2,区（,21732332AA,）。

抗,A2,区抗体阻止,FVIII,与,FIX,结合；,抗,A3,区抗体阻止内源途径,FX,复合物形；,抗,C2,区抗体抑制,FVIII,与磷脂结合和,FVIII,与,vWF,结合，从而影响,FVIII,的活性0,3,6,9,12,15,1,10,100,残,余,的,FVIII,活,性,(%),孵育时间（,h,）,图,1,FVIII,抑制物,I,型与,II,型的动力学模式,I,型抑制物，产生于血友病,A,患者，属同种,异体抗体，可以完全灭活,FVIII,活性，无残余,FVIII,活性II,型抑制物，产生于获得性血友病，属自,身抗体，有一个快速灭活期，随后为平衡期，有,剩余的,FVIII,活性获得性血友病的诊断,（一）病因诊断,无明显病因者占,47%58%,；,有明显病因者占,42%53%,常见的病因是：自身免疫病、产后妇女和,恶性肿瘤等1,、自身免疫病,据六组,854,例统计，,占,6.6%21.5%,，,平均为,17%18%,，见表,1,表,1,体,FVIII,自身抗体的自身免疫病,疾病类型,疾,病,全身性自身免疫性,疾病,类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、,Sjogrens,综合征、溃疡性结肠炎、皮肌炎、,同种骨髓移植后移植物抗宿主病,器官特异性自身免,疫性疾病,重症肌无力、多发性硬化、突眼性甲状腺,肿、自身免疫性溶血贫血、自身免疫性甲,状腺功能减退、天疱疮、局限性大疱性类,天疱疮、多形性红斑、疱疹样皮炎、,GoodPasture,综合征、,sicca,综合征（干燥,综合征）、巨细胞动脉炎、哮喘、单克隆,免疫球蛋白血症、冷球蛋白性贫血,?,抗体产生机制：免疫病相关炎性反应会导致,急性相反应蛋白（,IL-6,、,CRP,）被抗原提呈,细胞提呈给免疫系统，免疫系统细胞产生自,身抗体。

FVIII,就是这样一种蛋白，可以部分,解释获得性,FVIII,抗体的产生2,、妊娠,/,分娩后出现,FVIII,自身抗体,据六组,854,例的统计,占,6.0%21%,表现为分娩后,1,个月,1,年内出现出血症状预后良好,97%,患者可以治愈抗体产生机制,胎儿的,FVIII,进入母体，导致母,体产生针对,FVIII,的抗体；或是母体自身免疫病,出现的先兆；或与胎盘分泌的因子有关3,、恶性肿瘤,据六组,854,例的统计,占,5.5%18%,见表,2,表,2,体,FVIII,抗体的恶性肿瘤,实体瘤,血液肿瘤,前列腺癌、肺癌、,乳腺癌、结肠癌、,肝癌、胰腺癌、,颅内肿瘤、肾癌等,CLL,、红白血病、淋巴病、,多发性骨髓瘤、,MDS,、,Castheman,病等,?,抗体产生机制：细胞对未知抗原,/B,细,胞与,T,细胞之间相互作用产生异常反应导,致免疫功能失调例如，,CLL,患者,CD,+,5,的,B,细胞亚群扩增导致针对,FVIII,的抗体,产生增加4,、药物,据六组,854,例的统计，占,3%6%,（平均为,5.6%,）见于青霉素族及其衍生物、磺胺,类药、喹诺酮类、氯霉素、苯妥英钠等5,、皮肤病,据六组,854,例的统计，占,4.5%6.0%,。

主,要见于银屑病、大疱性天疱疮、剥削性皮,炎、多型性红斑狼疮、非特异性皮炎等6,、其他,例如外科手术、哮喘、结节病、活动性,肝炎、真性红细胞增多症、感染、糖尿,病等二）临床诊断,常见的出血：自发性出血占,73%,，介入性创伤出,血占,27%,皮肤瘀斑、粘膜出血、肌肉出血、内,脏出血、手术创面、注射部位渗血不止；危险出,血部位是颅内出血、腹膜后出血和咽壁出血等，,病死率为,8%22%,据三组,90,例报道的出血部位见表,3,表,3 AH,的出血部位及发生率（,%,）,作者,例数,软组织,皮肤,关节,腹膜后,泌尿道,中枢,神经,消化道,Huang,等,15,46,18,10,4,4,Bossi,等,34,94,9,21,*,29,24,Sallah,等,41,21,21,5,22,13,注,:,包括软组织及皮肤；,*,包括腹膜后及咽壁血肿,?,（三）实验诊断,1,、筛选试验,（,1,）选用,APTT,、,PT,、,TT,和血小板计数,（,PLT,）若,APTT,，,PT,和,PLT,正常时，,提示有获得性血友病的可能性2,）混合血浆试验（正常血浆纠正试验）见图,1,延长,APTT,，而,PT,和,PLT,正常,TT,排除肝素类药物和,DIC,等量正常血浆与病人血浆在,37,温育,2h,重测,APTT,APTT,（未纠正）,测,FVIII:C,、,FIX:C,、,FXI:C,、,FXII:C,APTT,正常（被纠正）,FVIII,活性,多因子活性,Bethesda,抗体测定,加磷脂,被纠正,FVIII,抗体存在,狼疮抗凝物存在,正常,测,FVIII:C/,、,FIX:C,、,FXI:C,、,FXII:C,缺乏,FVIII:C/,、,FIX:C,、,FXI:C,、,FXII:C,图,1,混合血浆试验示意图,凝血因子缺乏,?,2,、诊断试验,（,1,）,Bethesda,试验：检测患者血浆中的抗体灭活正,常人血浆中的,FVIII,的能力。

一个,Bethesda,单位定义,为检测系列中，剩余的,FVIII:C,为,50%,时的患者血浆,稀释度本试验对血友病,A,出现抑制物较为敏感，,对,AH,不甚敏感，尤其对,AH,抗体滴度低时2,）改良,Bethesda,试验：即将患者血浆用缓冲液,稀释后，与正常人血浆混合，共同温育测,Bethesda,单位；同时将正常人血浆和乏,FVIII,血浆用缓冲液稀,释后，也同共温育测,Bethesda,单位为对照本法提,高了敏感度，较为理想的方法3,）,ELISA,试验：用,rFVIII,包被，,4,过夜；鱼胶封闭,非特异位点，加入经稀释的患者血浆，37 温育；再,加入辣根过氧化物酶标记的免抗人,Ig,四甲基二氢氧化,联苯胺,(TMB),作为发色底物,盐酸终止反应,450nm,处测,吸光度,(A),该法能测定所有抗,FVIII,抗体（包括自身,抗体和同种抗体）其敏感度是,Bethesda,法的,10,倍4,）免疫沉淀（,IP,）试验：解释患者血浆与,125,I,标记的,FVIII,分子的,A1,、,A2,、,C2,和轻链片段共同,温育后，再加入蛋白,G-Sephrose,结合的磁珠；用,r,计数仪测定结合的反射活性；结果用免疫沉淀,单位,/ml,表示。

本法与,ELISA,相同5,）二期法,FVIII:C,测定：该法可以区别,FVIII,减低是由于,FVIII,自身抗体抑或狼疮抗凝物质,所引起因为狼疮抗凝物质存在时,FVIII:C,的,水平正常或增加四）鉴别诊断,1,、与血友病,A/B,和其他遗传性凝血因子缺陷症,通过临床诊断、家系调查、实验检测，甚至基,因诊断，鉴别不难2,、与狼疮抗凝物质鉴别,若延长的,APTT,不能,被正常血浆所纠正，而可被外源性磷脂所纠正，,提示有狼疮抗凝物质存在此时应进一步检查,稀释的蝰蛇毒试验（,dRWT,）、组织凝血活酶,抑制试验、高岭土凝血时间等分别延长，可以,证实获得性血友病的治疗,?,主要包括治疗出血和清除抗体两方面，可按图,2,进行治疗证实抗,FVIII,Ab,存在,IVIg,泼尼松龙,CTX,泼尼松龙,血浆透析,/,免疫吸附环,孢素,A,口服,FVIII,制品,20Bu,（重度出血）,10Bu,DDA,VP,或,FVIII,制品,FVIII,制品,无效,rFVIII,制品,APCC,或,PFVIII,制品,无效,图,2,获得性血友病的治疗流程图,?,（一）治疗出血,1,、,DDAVP,提高内源性,FVIII,和,vWF,水平，中,和自身抗体。

剂量：,0.3ug/kg,，静脉注射对,抗体滴度,0.3Bu,的患者有效,尚难达到止血的,目的2,、人,FVIII,制品,包括人血浆纯化和重组人,FVIII,制品对抗体,5Bu,单位有效剂量：,200,300u/kg,继以,4,14,u/kg,h持续静滴期望,FVIII:C,水平达,30%,50%,3,、猪,FVIII,制品（,PFVIII,）和猪,VIII,B,区缺失（,OBI-1,，,Octagen,）,与人,FVIII,制品相似剂量：抗体滴度,30Bu,），且对泼尼松龙治疗无效或有危及,生命的大出血患者有效该法应与免疫抑制,剂联合应用以获得长期缓解和防止抗体再度,出现3,、免疫抑制剂,多数采用泼尼松,+CTX,方案剂量：泼尼,松1mg/kg,d+CTX1,2mg/kg,d对抗体滴度,5Bu,，可联合应,用泼尼松和,CTX,，有效率,60%,70%,另外免疫抑制剂方案：泼尼松,+CTX+VCR,，或泼尼松,+,硫唑嘌呤，或泼尼松,+,环孢素,A,（,200300mg/d,），都,有一定效果4,、利妥昔单抗（,CD20,、美罗华）,CD20,与,B,细,胞结合，抑制,B,细胞产生抗体。

CD20,单抗每周,375mg/m,2,4,周或,8,12,周用后第一周,FVIII,水,平升高，抗体降低，以后持续变化，直至缓解,（,80%,）和部分缓解（,20%,），有应用前景5,、口服,FVIII,制品,剂量：,1250u/d,3,个月患者,抗体滴度从,228Bu,降至,0.4Bu,，,FVIII:C,从,0.01u/mL,升至,0.17u/mL,，出血症状改善另有口服,FVIII,制品剂量：第,1,周30u/kg,d，第,2,周,20u/kg,d，第,3,周15u/kg,d，合并,CTX,和泼尼松结果抗体被清除，有效率,93%,三）影响预后因素,Delgado,（,2003,）分析,234,例,AH,患者的预后，发现,与预后相关的因素：（,1,）是否伴相关疾病（恶性,肿瘤、产后或其他疾病）；（,2,）是否取得完全缓,解；（,3,）诊断时患者年龄（,65,岁）；,（,4,）抗体滴度谢,谢,指,导,。