汉邦培训2009年上市产品特性探讨.doc

12009 年培训资料一、国内当前已经开发的杀菌剂农用杀菌剂 1800 年开始应用于农业病害防治，至 1821 年石灰硫磺合剂以及 1882 年波尔多液的应用，已经开创了杀菌剂混剂应用的先河最早合成的有机杀菌剂为有机硫类（福美类、代森类） 、有机金属类和有机磷类的杀菌剂，这些都是多作用点位的杀菌剂，不少品种的抗性已经很严重，同时用药量比较大但代森锰锌类含重金属离子的杀菌剂，一般不容易产生抗性，这可能和含重金属的杀菌剂容易和病菌中含巯基的氨基酸螯合，破坏病菌的新陈代谢有关部分杀菌剂品种的简单分类：1、 苯并咪唑类、 （ 多菌灵、甲基硫菌灵） 20 世纪 60 年代内吸性杀菌剂取得了突破性进展，该类杀菌剂系列产品先后问世由于具内吸并向顶输 导性能，故以喷雾为主要施药方式，也可用于拌种或土壤处理，杀菌谱广，除卵菌外，对葡萄孢菌、镰刀菌、核盘菌、轮枝孢菌、丝核菌等效果较好，但多种病原菌小麦赤霉病、水稻恶苗病、把 果蔬菜灰霉病及甜菜、花生叶斑病对其已产生抗药性这类杀菌剂仍在发展中，我国也合成不少类似物，我国已成功地将医用丙硫咪唑开发为农药作用机制为影响病原菌细胞有丝分裂过程随着三唑类、吗啉类、甲氧丙烯酸酯类、嘧啶胺类等新类型的杀菌剂的涌现，抗性大、用药量相对2较高的苯并咪唑类杀菌剂将越来越走下坡路。

2、 三唑类杀菌剂：一般都具有保护、治疗和铲除活性，不仅对白粉病、锈病、黑星病等具有活性，而且对灰霉、眼纹并也有效苯醚甲环唑、氟硅唑、腈菌唑、粉唑醇、氟环唑、戊唑醇、三唑醇、己唑醇、丙环唑3、 咪唑、恶唑和噻唑类：咪鲜胺、恶霉灵、恶霜灵（ 恶霜灵国内尚无单用药剂，主要与保护性杀菌剂复配使用）4、 吗啉类杀菌剂：和三唑类杀菌剂一样，也是甾醇生物合成抑制剂， （十三吗林、烯酰吗啉）5、 二羧酰亚胺类（是 20 世纪 70 年代发展的一类保护性杀菌剂，对灰霉孢属和核盘菌属 病原真菌所致的病害有特效，对卵菌病害无效该类化合物中的腐霉利、异菌脲为近年来国产重要的和新的杀菌剂品种 6、 苯基酰胺类、 （是鞭毛菌亚门卵菌纲病原真菌专性药剂，1973 年由瑞士发现其杀菌活性这类杀菌剂的特点，具内吸性及向基传导性能，具有保护、治疗和铲除作用药效，对人畜低毒性我国目前有甲霜灵和苯霜灵等该类药剂易诱发病原菌产生抗药性，故施药方式多为拌种、根施，以 及混剂喷雾7、甲氧基丙烯酸酯类：嘧菌酯、烯肟菌酯、醚菌酯8、嘧啶类杀菌剂：嘧霉胺、氟嘧菌胺8、喹（唑）啉（酮）类杀菌剂：二氰蒽醌9、氨基甲酸酯类杀菌剂:乙霉威、霜霉威310、有机磷类杀菌剂:异稻瘟净、甲基立枯磷11、抗生素类杀菌剂:多抗霉素、春雷霉素、宁南霉素、井冈霉素12、其他类杀菌剂（杀细菌剂、杀病毒剂）霜脲氰、盐酸吗啉胍、链霉素13、无机杀菌剂：硫磺二、杀菌剂的混配概况及展望甲氧基丙烯酸酯类的开发成功以及在农业病害防治中的大量应用，使得病原菌的抗性问题日益严重，杀菌剂混剂的研制和开发，正是适应这种形势的发展，提高杀菌剂的使用技术和充分利用杀菌剂资源的需要而发展起来的，它可以起到延缓抗性的发展，提高防效，扩大防治谱和降低用药成本的目的。

杀菌剂混剂的研制和开发，国际上以日本最为活跃，我国在杀菌剂混剂的研究领域起步较晚，但近年来来发展很快，每年都有若干新品上市，到 2000 年底，我国的杀菌剂混剂就已超过 400 余个，其中绝大多数为内吸性杀菌剂与保护性杀菌剂的混剂，如烯酰吗啉与代森锰锌、三环唑与硫等；但也有保护性杀菌剂相混的，如福美双与百菌清、福美双与硫磺等；还有内吸性杀菌剂相混的，如三唑醇与十三吗啉、甲基硫菌灵与乙霉威、多菌灵与三唑酮等，不过这些类型的混剂数量都不多另据统计，混剂中使用最多的是多菌灵，其次是甲基硫菌灵、代森锰锌、福美双、硫、三唑酮等，而且有的品种配伍中还出现了相同有效成分的不同配比的情况，比如多菌灵与三唑酮、多菌灵与硫磺的混剂4等1 杀菌剂混剂概况 1.1 防治同时发生的多种病害的杀菌剂混剂 科学合理的杀菌剂混剂可防治同时并存的病害在田间可能同时发生两种或两种以上的病害，而某些药剂只对其中一种有效，对其它病害不能起控制作用，通过两种或两种以上的杀菌剂混配，可以实现一次施药同时防治多种并存病害的问题比如水稻上的稻瘟病和纹枯病往往同时发生，用三环唑和井冈霉素混剂进行防治，能达到很好的防治效果对于水稻苗期的苗床综合症(由镰孢霉属、腐霉属、木霉属和丝核菌属等引起水稻猝倒、立枯和烂秧)，用以下混剂(恶霉灵 +甲霜灵、苯菌灵+百菌清、甲霜灵 +福美双)也能起到很好的防治效果。

小麦赤霉病、白粉病、纹枯病的防治适期基本一致，用多菌灵、硫、三唑酮混剂防治能达到理想效果又如保护地栽培的蔬菜地、葡萄地，往往灰霉病、霜霉病并发，杀菌剂中的苯并咪唑类药剂虽广谱但不能防治卵菌纲病害，而对卵菌纲高效的苯基酰胺类、丙烯酰胺类杀菌剂对子囊菌、半知菌及担子菌无效，将它们分别与广谱性的二硫代氨基甲酸酯类杀菌剂混配，往往能达到扩大防治对象的目的 1.2 控制病害不同侵染阶段的杀菌剂混剂 目前开发的内吸选择性杀菌剂往往只作用于真菌细胞的某一特定部位乃至一个基因片断，独特的作用机理导致了单一作用位点的内吸剂只有极短的杀菌有效期，所以其有效的应用时间是颇为有限5的比如在水稻稻瘟病防治中，三环唑是黑色素生物合成抑制剂，通过抑制附着于寄主植物表面上的附着胞细胞壁中的黑色素的生物合成，从而降低附着胞的物理刚性来抑制病菌侵入寄主植物中去，因此，这类药剂仅在病菌侵入前施用是有效的另一方面，蛋白质生物合成抑制剂(如春雷霉素)和磷脂生物合成抑制剂(如稻瘟净、异稻瘟净、克瘟散等)抑制病菌侵入寄主后生长的最活跃阶段的病菌细胞必不可少的组成部分的产生，从而达到防治病害的效果在水稻稻瘟病田间发病情况下，经常会观察到病害发生的各阶段，在这种情况下，黑色素生物合成抑制剂与蛋白质或磷脂生物合成抑制剂混用是十分有效的，这类混剂主要有三环唑+异稻瘟净、三环唑+稻瘟净、三环唑+ 克瘟散、三环唑+ 春雷霉素等。

1.3 克抗的杀菌剂混剂 随着单一作用位点的内吸选择性杀菌剂的大量使用，使得病原菌的抗药性问题日益严重，内吸性杀菌剂与非内吸性杀菌剂的混用是目前延缓和克服抗性的混剂的主要趋势，其理由主要在于两类杀菌剂对病原菌的作用方式不同，内吸性杀菌剂大多为生物合成抑制剂，它针对病原菌的某一代谢过程起抑制或干扰作用，作用点单一，而非内吸性杀菌剂则作用机制比较复杂，作用位点较多，病原菌的简单变异不足以适应这种具有多作用位点的混剂的作用，因而这种混剂具有延缓或克服抗性产生的特点目前国内登记的杀菌剂混剂中大多都属于这一类比如苯并咪唑类、二甲酰亚胺类、苯基酰胺类、麦角甾醇生物合成抑制剂类、甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂与保护6性杀菌剂(代森类、福美类、硫、灭菌丹、克菌丹、百菌清、铜制剂) 的混剂另外，具有负交互抗性的杀菌剂混用，也有利于克服抗性如多菌灵和乙霉威存在负交互抗性，即对多菌灵有抗性的病原菌反而对乙霉威更敏感，二者混用可以防治对多菌灵产生抗性的植物病害，二者混用的比例可以根据田间抗性程度而定，比如在田间抗性测定中，多菌灵的敏感菌株与抗性菌株的数量比是二比一，则在混剂中多菌灵与乙霉威的有效成分之比也以二比一为宜。

为此，乙霉威已在我国生产并应用于抗苯并咪唑类以及二甲酰亚胺类杀菌剂的灰霉病的防治，如多菌灵、苯菌灵、甲基硫菌灵、速克灵与乙霉威的混剂等 增效的杀菌剂混剂 杀菌剂混用后防病效果的提高是通过增效作用来实现的关于增效作用，是由于混剂中一种药剂干扰了病原菌对另一种药剂的代谢或解毒作用作用位点不同的杀菌剂混合最能增强药剂对病菌生长的干扰，具有增效作用的混剂有很多，比如，丙烯酰胺类杀菌剂(烯酰吗啉、氟吗啉)为麦角甾醇生物合成抑制剂，而代森锰锌为乙撑双二硫代氨基甲酸盐类杀菌剂，属于真菌呼吸抑制剂，为多位点保护性杀菌剂，两者混用具有明显的增效作用另外，霜脲氰、甲霜灵、恶霜灵、乙磷铝与代森锰锌的混剂对霜霉病、疫霉病也有明显的增效作用 杀菌剂混剂的发展前景 近年来随着保护地种植面积的不断扩大，温、湿度条件极适宜7病菌的滋生和蔓延，引起病害在寄主植物上不断侵染而造成周年发病，导致农业生产遭受严重损失从目前田间发病情况来看，卵菌纲病害(霜霉病、疫病)、灰霉病及白粉病已成为危害农业生产的最严重的病害，因此，研制和开发防治这三种病害的杀菌剂混剂应是今后杀菌剂混剂开发的重点 2.1 防治卵菌病害的杀菌剂混剂 目前市场上防治卵菌病害的药剂主要有甲霜灵、恶霜灵锰锌、甲霜锰锌、代森锰锌、百菌清、烯酰吗啉、可杀得、乙磷铝、霜霉威、霜脲锰锌等，防治药剂种类虽然很多，但这类病害的特点是极易对某一单一药剂产生抗药性，因此，常年使用的一些老品种已基本上失去了生命力，今后重点开发丙烯酰胺类化合物(烯酰吗啉、氟吗啉)、恶(咪)唑类化合物(恶唑菌酮、Cyamidazosulfamid、咪唑菌酮) 、氨基酸类衍生物 Iprovalicarb、酰胺类化合物(Zoxamide、 Ethaboxam、Flumetorver)、甲氧基丙烯酸酯类化合物(嘧菌酯、苯氧菌酯、Trifloxystrobin、苯氧菌胺、 SYP-Z071)与多位点保护性杀菌剂(代森锰锌、福美双、百菌清、铜制剂) 的混剂，缓解内吸性杀菌剂的抗性问题，延长药剂的使用寿命。

2.2 防治灰霉病的杀菌剂混剂 近年来随着保护地种植面积的不断扩大，灰霉病已从次要病害上升为当今作物中最重要的病害之一由于灰葡萄孢属真菌产孢量大，繁殖速度快，发病周期短，因此极易对单一药剂产生抗药性1980 年代以前开发的用于防治灰霉病的杀菌剂(苯并咪唑类、硫代氨8基甲酸酯类、二甲酰亚胺类、三嗪胺类)，由于多年连续使用，都已产生了比较严重的抗药性1980 年代以后特别是 1990 年代开发的杀菌剂，氨基甲酸酯类(乙霉威)，三唑类( 环庚唑、环菌唑) ，吡咯类(拌种咯、氟咯菌晴) ，嘧啶胺类( 嘧菌胺、甲基嘧菌胺、环丙嘧菌胺) ，吡啶胺类(氟啶胺、环啶酰胺、PEIP)，甲氧基丙烯酸酯类化合物(SSF-126、SYP-Z071)，环已酰胺类化合物 Fenhexamid，吲哚羧酸酯OK-9601，天然产物 Zopfiellin，都是对灰霉病非常有效的药剂，在这些药剂尚未产生抗药性之前选择与多位点保护性杀菌剂(代森锰锌、福美双、百菌清、铜制剂)制成混剂，无论是对杀菌剂品种的保护，还是对杀菌剂的抗性治理都有积极的意义 2.3 防治白粉病的杀菌剂混剂 白粉病是麦类和蔬菜病害中最重要的病害之一，由于白粉病菌繁殖率高，生活周期短且一个季节可繁殖多代，因此其病菌群体数量惊人，再加上产生的粉孢子可借助空气大范围传播，并可多次重复侵染寄主植物，一旦条件适宜，很容易引起白粉病的发生流行。

在白粉病的防治上，一直以来基本上都依赖三唑类杀菌剂粉锈宁，由于多年来连续单一使用该药剂在我国大部分地区都已发现了三唑酮抗性菌株，不过抗性基本上还处于发生初期，因此尽快研制开发三唑类杀菌剂混剂已是当务之急，将三唑类杀菌剂与多位点保护性杀菌剂(硫磺、代森锰锌、福美双)混配，可有效地延缓抗药性的发展另外，1990 年代中期刚推出的两类杀菌剂(甲氧基丙烯酸酯类、苯氧基喹啉类)是防治白粉病的高效药剂，因此我们在引进或开发这9类新药的同时应抓紧其与多位点保护性杀菌剂的混剂的开发，以延续抗性的发展，延长药剂的使用寿命 杀菌剂混剂开发中应注意的问题 3.1 混剂的物理性状和化学稳定性要达到相关剂型的标准 3.2 混剂中主要活性成分作用机制不同，没有交互抗性 3.3 混剂中各单剂之间有增效作用，有增效作用的混剂可以提高淘汰有抗性基因个体的能力，从而有效抑制抗性的发展 3.4 混剂中单剂之间如是负交互抗性关系则最理想，理论上讲，这种混剂可以控制病原菌对混剂不产生抗性 3.5 混剂中各单剂持效期应尽可能相近 3.6 混剂中各单剂对防治对象都应是相对敏感的，否则起不到抑制抗。