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第十章 中枢神经系统脱髓鞘疾病Demyelinating Diseases of the Central Nervous System1◙ 髓鞘: 包绕在有髓神经轴索外面的细胞膜◙ 周围神经髓鞘: 来源于雪旺细胞◙ 中枢神经髓鞘: 来源于少突胶质细胞◙ 保护轴索◙ 传导冲动◙ 绝缘作用髓鞘组成&生理功能髓鞘的生理功能2p 脱髓鞘疾病(demyelinative diseases):Ø 一组脑&脊髓髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要 特征的疾病, 脱髓鞘是特征性病理表现①神经纤维髓鞘破坏, 病灶呈多发性播散性②分布于CNS白质, 沿小静脉周围炎症细胞浸润③神经细胞\轴突&支持组织保持相对完整病理特点脱髓鞘疾病概念 3n Schilder病n 坏死性出血性白质脑炎 Ø 轴突&髓鞘损害均严重, 仍在本组讨论神经脱髓鞘示意图4破坏的神经髓鞘神经纤维损伤的髓鞘神经细胞正常的神经神经脱髓鞘示意图5n 正常髓鞘的脱髓鞘病原发性继发性• 多发性硬化• 视神经脊髓炎• 同心圆硬化• 播散性脑脊髓炎• 缺血性卒中• CO中毒• 脑桥髓鞘中央溶解症• 其他因素(脑外伤\肿瘤等)n 髓鞘形成障碍性疾病• 异染性脑白质营养不良• 肾上腺脑白质营养不良免疫介导的炎细胞浸润中枢神经系统脱髓鞘病分类6多发性硬化Multiple Sclerosis, MS7† 发病率较高† 呈慢性病程† 倾向于年轻人罹患† 估计全球年轻 MS患者约100万MS主要临床特点MS是以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变为特点, 遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病 † CNS散在分布的多数 病灶† 病程中缓解复发† 症状\体征空间多发性 &病程时间多发性概念8n 流行病学: MS与儿童期病毒感染有关, 如嗜神经 病毒(麻疹病毒), 但MS脑组织未分离出病毒n 迄今不明, MS可能是T细胞介导的自身免疫病n 用髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫Lewis 大鼠, 造成MS 实验动物模型--实验性自身免疫性脑脊髓炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)n 将MBP多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠, 也可 引起EAE1. 病毒感染&自身免疫病因&发病机制9分子模拟学说(molecular mimicry)p 感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白&少突胶质细胞 存在共同抗原p 病毒氨基酸序列与MBP等髓鞘组分多肽氨基酸 序列相同或极相近p T细胞激活&生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段 发生交叉反应→脱髓鞘病变1. 病毒感染&自身免疫病因&发病机制10MS发病机制自身免疫与MS的脱髓鞘过程11n MS有明显家族倾向n 两同胞可同时罹患n 约15%的MS患者有一患病亲属n 患者一级亲属患病风险较一般人群大12~15倍n MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用, 决定MS发病风险2. 遗传因素病因&发病机制12n MS发病率随纬度增高而呈增加趋势n MS在高社会经济地位群体较常见 提示与贫穷无关3. 环境因素病因&发病机制发病率: 北欧\北美\澳洲温带约100:10万(1:1000),亚洲&非洲约5:10万中国预测为2:10万, 面对较大的人口基数, MS仍是严峻问题13n MS与6号染色体HLA-DR位点相关n 表达最强的是HLA-DR2n MS流行病学受人种遗传影响n 爱斯基摩人\西伯利亚雅库特人\非洲班图人 \吉普赛人不罹患MS流行病学1415q 脑&脊髓冠状切面: 粉灰色 分散的形态各异脱髓鞘病 灶, 直径1~20mm, 半卵圆中 心&脑室周围, 侧脑室前角 最多见q 早期: 缺乏炎性细胞反应, 病灶色淡\边界不清, 称影斑 (shadow plaque)q 我国急性病例多见软化坏 死灶, 呈海绵状空洞, 与欧 美典型硬化斑不同n 大脑白质\脊髓\脑干 \小脑\视神经&视交叉病理16局灶性\散在髓鞘脱失, 伴淋巴细胞等炎细胞浸润,反应性少突胶质细胞增生, 轴突相对完好髓鞘脱失胶质细胞增生淋巴细胞套病理17临床特点nMS急性\亚急性&慢性起病n我国急性\亚急性较多nMS临床表现复杂临床表现18n≥1个肢体无力\麻木\刺痛感n单眼突发视力丧失\视物模糊&复视, 平衡障碍n膀胱功能障碍(尿急或不畅)n急性&逐渐进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失n持续数d\数w消失, 缓解期数mon\数y1. 首发症状临床表现192. 复发³ 感染可引起复发³ 女性分娩后3个月易复发³ 体温升高能使稳定的病情暂时恶化³ 复发次数可多达10余次或更多, 多次复发后无 力\僵硬\感觉障碍\肢体不稳\视觉损害&尿失禁 可愈来愈重 临床表现20(3) 眼震多水平或水平+旋转, 复视约占1/3Ø病变侵犯内侧纵束→核间性眼肌麻痹Ø脑桥旁正中网状结构(PPRF)→一个半综合征Ø少见: 中枢性&周围性面瘫\耳聋\耳鸣\眩晕 \构音障碍\吞咽困难3. 常见的症状体征临床表现(1) 常见不对称痉挛性轻截瘫, 下肢无力&沉重感(2) 视力障碍自一侧, 再侵犯另侧; 或两眼先后受累 发病较急, 常缓解-复发, 数周后可恢复213. 常见的症状体征临床表现(5) 半数病例共济失调, Charcot三主征(眼震\意向 震颤\吟诗样语言), 仅见于部分晚期患者 (4) 半数患者感觉障碍, 包括深感觉障碍& Romberg征(6) 神经电生理证实, MS可合并周围N损害, 如PN \多发性单N病(P1与CNS-MBP为同一组分)(7) 可出现欣快\兴奋\抑郁\易怒\淡漠\嗜睡\强哭强笑\反应迟钝\重复语言\猜疑\\迫害妄想等223. 常见的症状体征临床表现n失语症n偏盲n锥体外系运动障碍n严重肌萎缩&肌束颤动MS极罕见的症状, 可作为除外标准23nLhermitte征Ø颈部过度前屈, 异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱 放散→大腿&足(颈髓受累征象)n 年轻患者典型三叉神经痛, 双侧应高度怀疑4. MS发作性症状n球后视神经炎&横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表现n常见单肢痛性痉挛发作\眼前闪光\强直性发作\阵发性瘙痒\广泛面肌痉挛\构音障碍&共济失调等, 但极少以首发症状出现 临床表现24◙不对称性痉挛性轻截瘫◙视力下降: 视神经可与脊髓先后或同时受累◙眼肌麻痹:特别是核间性眼肌麻痹◙眼球震颤◙感觉障碍:不对称性或杂乱性◙束带感,Lhermitte征,痛性肌痉挛◙共济失调◙Charcot三联征临床表现MS特征性症状&体征(8点)25表10-1 MS与治疗决策有关的临床病程分型病程分型病程分型临床表现临床表现复发复发-缓解缓解(R-R)型型MS临床最常见，约占85%，疾病早期出现多次复发和缓解, 可急性发病或病情恶化, 之后可以恢复, 两次复发间病情稳定继发进展继发进展(SP)型型MSR-R型患者经过一段时间可转为此型，患病25年后80%的患者转为此型，病情进行性加重不再缓解，伴或不伴急性复发原发进展型MS约占10%, 起病年龄偏大(40~60岁), 发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展, 发病后神经功能障碍逐渐进展，出现小脑或脑干症状，MRI显示造影剂钆增强病灶较继发进展型少，CSF炎性改变较少进展复发型MS临床罕见，在原发进展型病程基础上同时伴急性复发良性型MS约占10%, 病程呈现自发缓解临床分型: 根据病程分为五型, 与治疗决策有关临床表现26(1)CSF单个核细胞(MNC)轻度增多(pleocytosis)(2) &正常(一般<15×106/L)n约1/3急性起病&恶化病例 可轻~中度增多, 通常不>50×106/Ln>此值应考虑其他疾病而非MSn约40%MS病例CSF-Pr轻度增高n 可为MS临床诊断提供重要证据n 为其他方法无法取代1. 脑脊液(CSF)检查辅助检查27(2) IgG鞘内合成检测n MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成①CSF-IgG指数(IgG鞘内合成定量指标)n [CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb]n IgG指数>0.7提示鞘内合成, 约>70%MS患者(+)n CNS 24小时IgG合成率意义与IgG指数相似1. 脑脊液(CSF)检查辅助检查28②CSF-IgG寡克隆带(OB) (IgG鞘内合成定性指标)n 琼脂糖等电聚焦&免疫印迹(immunoblot)技术 OB阳性率达95%↑(2) IgG鞘内合成检测n CSF-OB并非MS特有n Lyme 病\神经梅毒\SSPE\HIV感染&多种结缔组 织病CSF也可检出1. 脑脊液(CSF)检查辅助检查29n 同时检测CSF & S CSF-OB(+), S-OB(－) 才支持MS诊断(2) IgG鞘内合成检测1. 脑脊液(CSF)检查辅助检查30n 视觉诱发电位(VEP)n 脑干听觉诱发电位(BAEP)n 体感诱发电位(SEP)n 50%~90%的MS患者可有一&多项异常n MS脱髓鞘病变使 神经传导速度减慢 潜伏期延长, 波幅降低2. 诱发电位辅助检查31n 大小不一类圆形 T1WI低信号\T2WI 高信号n 多位于侧脑室体部 \前角&后角周围 \半卵圆中心\胼胝体, 或为融合斑n 可有强化3. MRI检查图10-1 MS患者MRI显示脑室周围白质多发斑块并强化 辅助检查32图10-1 MS患者脊髓MRI的T2W像多发斑块\ 增强后强化3. MRI检查辅助检查33T2DWIFLAIRFLAIRFLAIRFLAIRMS患者MRI脑干\脑室旁\丘脑\颞叶\半卵圆中心\皮质下多发病灶辅助检查3. MRI检查34n 目前国内尚无MS诊断标准n Poser(1983)MS诊断标准可简化如表10-2:1. 诊断诊断&鉴别诊断n 确诊MS准则Ø 缓解-复发病史Ø 症状体征提示CNS一个以上分离病灶35表10-2 Poser(1983)的MS诊断标准诊断分类诊断分类诊断标准诊断标准(符合其中符合其中1条条)1．临床确诊MS (clinical definite MS, CDMS)① 病程中两次发作和两个分离病灶临床证据 ②病程中两次发作, 一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据2．实验室检查支持确诊MS(laboratory-supported definite MS, LSDMS)①病程中两次发作, 一个临床或亚临床病变证据, CSF OB/ IgG ②病程中一次发作, 两个分离病灶临床证据, CSF OB/ IgG ③病程中一次发作, 一处病变临床证据和另一病变亚临床证据, CSF OB/ IgG3．临床可能MS(clinical probable MS, CPMS)①病程中两次发作, 一处病变的临床证据 ②病程中一次发作, 两个不同部位病变临床证据 ③病程中一次发作, 一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据4．实验室检查支持可能MS(laboratory-supported probable MS, LSPMS)病程中两次发作, CSF OB/IgG，两次发作须累及CNS不同部位, 须间隔至少一个月, 每次发作须持续24小时诊断&鉴别诊断1. 诊断36n 脑动脉炎n 系统性红斑狼疮n Sjögren综合征n 神经白塞病等Ø 可通过病史\MRI&DSA鉴别诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断(1) 复发性疾病37n 颇似亚急性进展的 脑干脱髓鞘病变n MRI可鉴别进展缓慢的脑干胶质瘤CTT1强T1T2诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断(2) 脑干胶质瘤38n →脊髓压迫症n 进行性痉挛性截瘫, 伴后索损害n 与脊髓型MS鉴别n 脊髓MRI可确诊诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断(3) 颈椎病39n 35~45岁多发, 女性稍多n 痉挛性截瘫颇似MS脊髓型n CSF-MNC可 , 可出现OBn VEP\BAEP\SEP异常n S & CSF中HTLV-Ⅰ抗体(放免法& ELISA)诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断(4) 热带痉挛性截瘫(TSP)40n CNS多灶复发病损n 类固醇治疗反应好n MRI脑室旁病损 类似MS斑块n 但CSF无OBn 病情不缓解2例淋巴瘤的MRI影像T1T2T2T1强诊断&鉴别诊断2. 鉴别诊断(5) 大脑淋巴瘤411. 药物治疗 E 抑制炎性脱髓鞘病变进展E 防止急性期病变恶化&缓解期复发E 晚期对症&支持疗法, 减轻神经功能障碍带 来痛苦治疗目的42◙ 抗炎&免疫调节作用◙ MS急性发作&复发◙ 加速急性复发恢复◙ 缩短复发期病程◙ 不能预防复发◙ 可出现严重副作用①甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法成人中~重症复发病例, 1g/d + 5%葡萄糖500ml, i.v 滴注, 3~5d一疗程, 泼尼松1mg/(kg.d)\p.o, 4-6周逐渐减量②泼尼松 80mg/d\p.o, 1w; 60mg/d, 40mg/d, 各5d, 每5d减10mg, 1疗程4~6w(发作较轻病人)(1) 皮质类固醇治疗1. 药物治疗复发-缓解(R-R)型MS43ØIFN-b1b & IFN-b1a对急性恶化效果明显ØIFN-b1a对维持病情稳定有效nIFN- b1a & IFN- b1b重组制剂已作为RR-MS推荐用 药批准在美国&欧洲上市nIFN- b1a与人类生理性IFN-b结构基本无差异nIFN-b1b缺少一个糖基, 17位由丝氨酸取代半胱氨酸Ø免疫调节作用Ø抑制细胞免疫(2) b-干扰素疗法治疗1. 药物治疗复发-缓解(R-R)型MS44p 耐受性较好p 发生残疾较轻n IFN-b1a (Rebif)治疗首次发作MS: Ø 22mg & 44mg, 皮下注射, 1~2次/wn IFN-b1a (Rebif)确诊的RRMS:Ø 22mg, 2~3次/w(2) b-干扰素疗法治疗1. 药物治疗复发-缓解(R-R)型MS45n IFN-b1b可引起注射部位红肿\触痛, 偶引起局部坏死\ 血清转氨酶轻度↑\白细胞减少&贫血, 妊娠应立即停药n IFN-b1a & IFN-b1bn 通常需持续用药2年以上n 用药3年疗效下降n IFN-b1a可引起注射部位红肿\疼痛\肝功能损害, 严重过敏反应如呼吸困难Ø 常见副作用: 流感样症状 持续24~48h, 2~3mon后通常不再发生(2) b-干扰素疗法治疗1. 药物治疗复发-缓解(R-R)型MS46国际MS协会推荐(3) 醋酸格拉太咪尔(Glatiramer acetate)n 是人工合成的亲&力>天然MBP的无毒类似物n 可作为IFN-b治疗RR-MS的替代疗法Ø 20mg/次/d, 皮下注射n 注射部位可产生红斑, 约15%病人注射后出现 暂时性面红\呼吸困难\胸闷\心悸&焦虑等治疗1. 药物治疗复发-缓解(R-R)型MSGlatiramer acetate & IFN-b作为MS复发期首选治疗47n 2~3mg/(kg·d)\p.on 可降低MS复发率n 不影响残疾的进展(4) 硫唑嘌呤(azathioprine)治疗1. 药物治疗复发-缓解(R-R)型MS48n 0.4g/(kg·d)\3~5dn 降低RRMS复发率疗效肯定n 宜复发早期应用n 根据病情加强治疗1次/mon, 0.4g/(kg·d), n 连续3~6mon(5) 大剂量免疫球蛋白静脉输注(IVIg)治疗1. 药物治疗复发-缓解(R-R)型MS49n治疗方法尚不成熟, 皮质类固醇无效n可显著减轻病情恶化, 继发进展型疗效尤佳n临床中等疗效时毒性很小n可抑制细胞&体液免疫, 具有抗炎作用n慢性进展型+中-重度残疾MS患者ØMTX 7.5mg/w, po, 治疗2年(1) 氨甲蝶呤(methotrexate, MTX)治疗1. 药物治疗继发进展(SP)型MS50p 是强细胞毒及免疫抑制药n 宜用于MTX治疗无效的快速进展型MS(2) 环磷酰胺(cyclophosphamide)治疗1. 药物治疗继发进展(SP)型MS51Ø 剂量2.5mg/(kg·d)之内, >5mg/(kg·d)易发生肾中毒, Ø 需监测血清肌酐水平(<1.3mg/dl), 分2~3次, p.oØ 84%的患者出现肾脏毒性, 高血压常见(3) 环孢霉素A (cyclosporine A)n 强力免疫抑制药, 可延迟完全致残时间治疗1. 药物治疗继发进展(SP)型MS52n最近临床及MRI研究提示 可降低SP型MS病情进展(4) IFN-b1b(及可能IFN-b1a)n 确诊SPMS 可用IFN-b1a(Rebif)44mg, 2~3次/w, 皮下注射治疗1. 药物治疗继发进展(SP)型MS53Ø 血浆置换对暴发病例有用Ø 随机对照试验显示, 慢性病例疗效不佳特异性免疫调节治疗无效主要是对症治疗治疗1. 药物治疗原发进展型MS54Ø疲劳是常见主诉, 金刚烷胺(100mg, 晨&午po)Ø选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(氟西汀\西酞普兰)(1) 运动&物理治疗n 保证足够的卧床休息n 避免过劳, 尤其急性复发期治疗2. 对症治疗55n 氯化氨基甲酰甲基胆碱(bethanechol chloride) 对尿潴留可能有用(2) 严重膀胱\直肠功能障碍n 监测残余尿量是预防感染的重要措施治疗2. 对症治疗56(3) 严重痉挛性截瘫&大腿痛性屈肌痉挛n 可用氯苯氨丁酸(baclofen), pon 安置微型泵&内置导管鞘内注射p 姿势性震颤: n 异烟肼300mg/d, po, 每周增300mg, 直至1200mg/dn 合用吡哆醇100mg/dn 卡马西平&氯硝西泮可能有效治疗2. 对症治疗57n 大多数MS患者预后较乐观n 约半数患者发病10年只遗留轻&中度功能障碍, 存活期长达20~30年n 少数可于数年内死亡预后n 急性发作后可部分恢复, 但无法预测复发的时间n 女性\40岁前发病, 视觉\体感障碍等, 预后良好n 锥体系&小脑功能障碍提示预后较差5859。