涂家生药用辅料收载分析.ppt

中国药典中国药典20102010年版二部附录年版二部附录药用辅料收载解析药用辅料收载解析涂家生，中国药科大学教授涂家生，中国药科大学教授国家药典委员会委员国家药典委员会委员国家药品审评中心专家国家药品审评中心专家2010.4中国药典附录中国药典附录中国药典附录中国药典附录《《《《药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料》》》》的解析的解析的解析的解析 主要内容主要内容主要内容主要内容前前前前 言言言言 2010201020102010年版中国药典收载药用辅料的过程年版中国药典收载药用辅料的过程年版中国药典收载药用辅料的过程年版中国药典收载药用辅料的过程 展展展展 望望望望 1 12 23 34 4我我国国药药用用辅辅料料现现状状一、前言药药用用辅辅料料也也称称为为赋赋形形剂剂，，诚诚如如药药物物离离不不开开剂剂型型，，制制剂剂同同样样离离不不开开辅辅料料目目前前，，药药物物制制剂剂正正向向以以““定定时时、、定定量量、、定定位位””为为目目标标的的给给药药系系统统发发展展，，新型给药系统的产生、发展、成熟无不与新型辅料的出现有关。

新型给药系统的产生、发展、成熟无不与新型辅料的出现有关1、、目前我国药用辅料的来源、生产、质量尚存在管理不理想的目前我国药用辅料的来源、生产、质量尚存在管理不理想的状况，药用辅料的质量影响和制约了我国制剂的水平状况，药用辅料的质量影响和制约了我国制剂的水平2、、另一方面，尽管辅料被认为应该生理惰性、化学惰性，但有另一方面，尽管辅料被认为应该生理惰性、化学惰性，但有很多药物不良事件是与药用辅料有关的，例如很多药物不良事件是与药用辅料有关的，例如1930年的磺胺酏年的磺胺酏剂事件和我国广东去年的剂事件和我国广东去年的“齐二药齐二药”事件，皆因利益驱使假冒辅事件，皆因利益驱使假冒辅料（料（economic-motivated adulteration, EMA）二甘醇导致二甘醇导致3、、很很多多辅辅料料具具有有生生物物活活性性，，或或会会改改变变药药物物的的作作用用，，例例如如三三聚聚氰氰胺等 据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约543543543543种，但具有药用质量标准种，但具有药用质量标准种，但具有药用质量标准种，但具有药用质量标准的占少数，尤其在药典中收载较少，表的占少数，尤其在药典中收载较少，表的占少数，尤其在药典中收载较少，表的占少数，尤其在药典中收载较少，表1 1 1 1为我国药用辅料的质量标准统计情况。

为我国药用辅料的质量标准统计情况为我国药用辅料的质量标准统计情况为我国药用辅料的质量标准统计情况表表1 我国药用辅料的质量标准统计情况我国药用辅料的质量标准统计情况标准标准品种数品种数占总数的比例占总数的比例药典标准（2010年版）13224.31%部颁标准336.1%地方标准315.7%USP和EP标准275.0%国标、化工和企业标准34162.8%总计543       可以看出，我国药用辅料质量标准符合药用标准的为少数，尤其收载于药典的可以看出，我国药用辅料质量标准符合药用标准的为少数，尤其收载于药典的仅为少数其它标准的材料作药用辅料的现象严重与之不同的是，美国大约有仅为少数其它标准的材料作药用辅料的现象严重与之不同的是，美国大约有1500种辅料，大约种辅料，大约50%已经收载于已经收载于USP/NF，欧洲有药用辅料约，欧洲有药用辅料约3000种，在各种药种，在各种药典中收载也已经达到典中收载也已经达到50%因此，加大药用辅料收载于中国药典具有重要意义因此，加大药用辅料收载于中国药典具有重要意义国际上药用辅料的管理国际上药用辅料的管理国际上药用辅料的管理国际上药用辅料的管理•防止防止EMA,确保供应链的安全：加强各国协确保供应链的安全：加强各国协调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用辅料生产的自律（辅料生产的自律（IPEC呼吁会员实行呼吁会员实行GMP）；加强销售的管理（）；加强销售的管理（COA、、GDP）；）；加强用户审计。

加强用户审计•新辅料、注射用辅料实行注册管理新辅料、注射用辅料实行注册管理•已有辅料已有辅料DMF管理管理•质量标准加强安全性和功能性指标的设置质量标准加强安全性和功能性指标的设置为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味剂、口为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味剂、口感改善感改善( (爽滑爽滑) )、口崩片（针对吞咽困难）、体积应、口崩片（针对吞咽困难）、体积应小、剂量应易于调整、防腐剂的问题小、剂量应易于调整、防腐剂的问题儿童用制剂辅料的安全性应引起关注儿童用制剂辅料的安全性应引起关注•丙二醇、甘油造假丙二醇、甘油造假•乙醇使用：乙醇使用：6岁以下儿童岁以下儿童<0.5% ；；6-12岁岁<5% ；大于；大于12岁儿童岁儿童<10% •花生油毒性：过敏，谨慎使用花生油毒性：过敏，谨慎使用•糖精：禁用（后味不佳、过敏、肝肾毒性等）糖精：禁用（后味不佳、过敏、肝肾毒性等）•阿斯巴甜：慎用，可导致阿斯巴甜：慎用，可导致苯丙酮酸尿症苯丙酮酸尿症、过敏、过敏•山梨醇：可致腹泻山梨醇：可致腹泻•乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用•色素滥用：合成色素很多有毒，慎选色素滥用：合成色素很多有毒，慎选•防腐剂超量防腐剂超量儿童用辅料常见问题儿童用辅料常见问题中国药典中国药典中国药典中国药典20102010年版有关药用辅料的年版有关药用辅料的年版有关药用辅料的年版有关药用辅料的修、增订目标、原则修、增订目标、原则修、增订目标、原则修、增订目标、原则•目标：附录中增加药用辅料章节（以指导目标：附录中增加药用辅料章节（以指导药用辅料的生产、应用、管理），正文增药用辅料的生产、应用、管理），正文增加药用辅料的收载（收载常用辅料）加药用辅料的收载（收载常用辅料）•品种收载原则：国内有生产和药用注册批品种收载原则：国内有生产和药用注册批文，有使用；国内有生产、应用，无注册文，有使用；国内有生产、应用，无注册批文，有国家标准、化工标准、食品标准，批文，有国家标准、化工标准、食品标准，外药典收载；外药典收载，国内应用前景外药典收载；外药典收载，国内应用前景大的新辅料；等大的新辅料；等 二、二、2010年版中国药典收载药用辅料的过程年版中国药典收载药用辅料的过程200多个候选品种多个候选品种药检所对其标准进行梳理、起草、复核药检所对其标准进行梳理、起草、复核召开专家会议，对上报品种逐一审评召开专家会议，对上报品种逐一审评根据生产、使用、根据生产、使用、质量的成熟情况质量的成熟情况新增近新增近40个品种收载个品种收载这样这样2010年版药典共收载年版药典共收载132个药用辅料！个药用辅料！药用辅料具有一定的统一要求，因此，在发达国家的药典中有药用辅料通则，针对2005年版及之前中国药典缺乏药用辅料的通则，2010年版组织了药用辅料通则的增订工作，但因为第一次出现，暂定作为附录的一个章节，在适当时候修订后作为通则。

2010年版中国药典中药用辅料正文尽可能增加了对辅料来源的叙述，对杂质的要求有所提高药用辅料的概念药用辅料的概念三、中国药典附录三、中国药典附录《《药用辅料药用辅料》》解析解析 20102010年年版版中中国国药药典典首首次次在在附附录录收收载载了了药药用用辅辅料料，，和和制制药药用用水水一一样样成成为为独独立立的的章节，该增订符合国际发达国家药典的体例章节，该增订符合国际发达国家药典的体例 药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分药用辅料在《药品管理法》中的定义：除了主要药物活性成分以外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成成分国际药用辅料协会（IPEC）将辅料定义：药物制剂中经过合理的安全评价的不包括有效成分或前体的组分，它的作用包括：在药物制剂制备过程中有利于成品的加工；提高药物制剂的稳定性，生物利用度和病人的顺应性；有助于从外观上鉴别药物制剂；改善药物制剂在贮藏或应用时的安全性和有效性。

““辅料辅料””一词的来源一词的来源辅料这个词汇来自于拉丁语excipiens,是动词excipere的现在分词，意为接受，结合，去除在1957年，辅料被定义为“一种用作给药媒介的物质”，这说明辅料的作用仅仅是主药的一种惰性载体在1974年，辅料被形容为“任何为了使药物达到合适的强度或形状而添加进入处方的惰性物质：一种载体”1994年美国药典定义辅料是除有效成分外所有有意加入的成分，或者说是处方中除有效成分外的所有物质副词“有意地”说明了辅料在现代药物剂型中必须起着多重作用，这些作用包括了保证药物稳定性、剂量的准确性、提高感官特性和病人顺应性等现代制剂技术要求研究制剂中辅料的物理状态，以便药物生产和控制药品质量、保证药物生物利用度、提高药效和对药物的耐受限度Technology作为必需的赋形剂作为必需的赋形剂作为附加剂或填充剂作为附加剂或填充剂药用辅料的作用药用辅料的作用药用辅料的作用药用辅料的作用 例如片剂的粘合剂，乳剂的乳化剂，混悬剂的助悬剂，脂质体的磷脂，气雾剂的抛射剂等等，在药物制剂中是必需的，其在制剂中的存在是不可或缺的 原则上不改变药物剂型的性能，可以选择的余地较大，但要充分考虑填充剂对药物的影响，例如，乳糖是一个常用的填充剂，在片剂（特别可溶片中应用广泛，但糖类特别是乳糖、甘露醇可以和伯氨药物发生Millard反应，导致药物降解、变色），可以采用其他填充剂如甘露醇、微晶纤维素等替代；另外，着色剂作为旨在改善患者的顺应性的物质，在很多剂型中有广泛应用，同样一种颜色，可以采用天然色素、合成色素等，应根据用途选择色素。

例例例例1 1：包衣的选择和材料的应用：包衣的选择和材料的应用：包衣的选择和材料的应用：包衣的选择和材料的应用•药物制剂包衣：糖衣、薄膜衣（有机溶剂药物制剂包衣：糖衣、薄膜衣（有机溶剂和水分散）、压制包衣和水分散）、压制包衣糖衣糖衣 6. Printing 5. Polishing 4. Colouring 3. Smoothing 2. Sub coating 1. Seal tablet core •传统包衣，逐渐被取代：使用的辅料蔗糖、滑石粉、石蜡等传统包衣，逐渐被取代：使用的辅料蔗糖、滑石粉、石蜡等薄膜包衣薄膜包衣薄膜包衣薄膜包衣•科科学学：：安安全全、、有有效效、、功功能能强强大大可可用用于于片片剂剂、、胶胶囊囊、、颗颗粒粒、、微粉等微粉等   •功能：隔离、定位释药•包衣材料：聚合物（如隔离衣HPMC；丙烯酸树脂可以用于胃溶、肠溶；缓释包衣可以选择乙基纤维素、醋酸纤维素等等）、溶剂（水、有机溶剂）、增塑剂（如DEP、三醋酯等）、致孔剂、遮光剂（二氧化钛）、着色剂（如氧化铁色素和铝色素）等薄膜衣应注意的问题薄膜衣应注意的问题薄膜衣应注意的问题薄膜衣应注意的问题•1、有机溶剂：如使用，必须检查残留。

生、有机溶剂：如使用，必须检查残留生产应注意防火、防爆和劳动保护产应注意防火、防爆和劳动保护•2、聚合物和增塑剂：应注意有毒相关物质，、聚合物和增塑剂：应注意有毒相关物质，如聚合物单体、以如聚合物单体、以PEG为增塑剂时注意残为增塑剂时注意残留留DEG等等•3、老化：研究不同的增塑条件下老化的条、老化：研究不同的增塑条件下老化的条件件药用辅料对药物有效性、安全性的影响药用辅料对药物有效性、安全性的影响药用辅料对药物有效性、安全性的影响药用辅料对药物有效性、安全性的影响 药用辅料可以影响药物的药效，例如，采用水溶性药用辅料聚乙二醇6000与灰黄霉素制备的固体分散体可以显著提高灰黄霉素的生物利用度和提高疗效 同样，药用辅料还可以改变药物的安全性，例如紫杉醇是一种重要的抗癌药，其注射剂含增溶剂聚氧乙烯蓖麻油，该表面活性剂可以通过增溶提高紫杉醇的溶解度，但也极大增加了药品的过敏性因此，药用辅料的选择应充分考虑药品的安全性和有效性 药用辅料的安全性不仅来自其本身，还可能来自其供应链以利益驱动的增加（Economic-motivated adulteration, EMA）已经威胁药用辅料安全性，较为典型的是二甘醇假冒甘油、丙二醇、聚乙二醇引发的多国药物事件（表2）。

国家年事件美国1937磺胺酏剂 – 107人死亡南非1969用DEG调配镇静药 – 7人死亡意大利1985用DEG调配从澳大利亚的酒 – 死亡数不详印度1986用DEG勾兑药用甘油 – 14人死亡尼日利亚1990扑热息痛糖浆含DEG – 40至200人死亡 孟加拉国1990-2扑热息痛糖浆含DEG – 339人死亡海地1995/6镇咳药含DEG – 85人死亡中国2005齐二药事件– 7人死亡巴拿马2006镇咳药和抗过敏糖浆含– 46至365人死亡美国2006/7牙膏含 DEG – 未报道死亡巴拿马2007牙膏含 DEG – 未报道死亡尼日利亚2008/9牙科药中的丙二醇受 DEG污染– 84人死亡表2 二甘醇（DEG）引发的药物（食物）事件例例例例2 2 以环氧乙烷为起始原料的药用辅料以环氧乙烷为起始原料的药用辅料以环氧乙烷为起始原料的药用辅料以环氧乙烷为起始原料的药用辅料•1、包括多种溶剂（如乙二醇、甘油、、包括多种溶剂（如乙二醇、甘油、PEG）、表面活性剂（如吐温、司盘系列））、表面活性剂（如吐温、司盘系列）•2、使用范围广、用量大、使用范围广、用量大•3、应关注、应关注EMA, DEG残留等残留等例例例例3 3：聚山梨酯：聚山梨酯：聚山梨酯：聚山梨酯8080：：：：四国药典质量标四国药典质量标四国药典质量标四国药典质量标准和准和准和准和20102010年版标准的比较年版标准的比较年版标准的比较年版标准的比较   关注点：关注点：关注点：关注点：•1、未收录供注射用标准；、未收录供注射用标准；•2、对安全性要求更高：环氧乙烷、二氧六、对安全性要求更高：环氧乙烷、二氧六环等环等•3、存在改进：游离脂肪酸、脂肪酸组成、存在改进：游离脂肪酸、脂肪酸组成•4、注射用：增加细菌内毒素和无菌、注射用：增加细菌内毒素和无菌药用辅料对药物稳定性的影响药用辅料对药物稳定性的影响          一般来说药物经包合，由于隔离了水分、氧气、光线，其稳定性可以一般来说药物经包合，由于隔离了水分、氧气、光线，其稳定性可以得到提高。

但是有时也可以降低药物的稳定性，例如固体制剂中药用辅料对得到提高但是有时也可以降低药物的稳定性，例如固体制剂中药用辅料对稳药物稳定性产生影响的机制主要有以下几种稳药物稳定性产生影响的机制主要有以下几种（（1）起表面催化作用；（）起表面催化作用；（2））改变了液层中的改变了液层中的PH；（；（3）直接与药物产生相互作用）直接与药物产生相互作用        处方中的基质及赋形剂对处方的稳定性也将产生影响，例如硬脂处方中的基质及赋形剂对处方的稳定性也将产生影响，例如硬脂酸镁是一种常用的润滑剂，与阿司匹林共存时可加速阿司匹林的水解，酸镁是一种常用的润滑剂，与阿司匹林共存时可加速阿司匹林的水解，其原因有两个：硬脂酸镁能与阿司匹林形成相应的乙酰水杨酸镁，溶其原因有两个：硬脂酸镁能与阿司匹林形成相应的乙酰水杨酸镁，溶解度增加；硬脂酸镁具弱碱性而有催化作用有研究表明阿司匹林单解度增加；硬脂酸镁具弱碱性而有催化作用有研究表明阿司匹林单独的水解机制异于阿司匹林和硬脂酸镁一起的水解所以选用阿司匹独的水解机制异于阿司匹林和硬脂酸镁一起的水解所以选用阿司匹林片的润滑剂时，就考虑到主药的稳定性，故而选用滑石粉或硬脂酸。

林片的润滑剂时，就考虑到主药的稳定性，故而选用滑石粉或硬脂酸因此，药用辅料的选择应考虑对药物的稳定性的影响因此，药用辅料的选择应考虑对药物的稳定性的影响药用辅料与性能相关的指标药用辅料与性能相关的指标药用辅料与性能相关的指标药用辅料与性能相关的指标FRCFRC•原子、分子性质：分子组成、分子间作用原子、分子性质：分子组成、分子间作用力、分子量、分子大小、极性、真密度、力、分子量、分子大小、极性、真密度、离子强度、晶型等离子强度、晶型等•颗粒性质：颗粒形状、孔隙率、粒径及其颗粒性质：颗粒形状、孔隙率、粒径及其分布；分布；•粉体学特性：比表面积、电荷、流动性、粉体学特性：比表面积、电荷、流动性、堆密度、粒密度、水分等堆密度、粒密度、水分等药用辅料功能相关指标取决于用途药用辅料功能相关指标取决于用途药用辅料功能相关指标取决于用途药用辅料功能相关指标取决于用途•MCC：可以作为片剂的填充剂，以增加可：可以作为片剂的填充剂，以增加可压性；也可以作为挤出滚圆法的赋形剂；压性；也可以作为挤出滚圆法的赋形剂；•乳糖：可以作为片剂填充剂；胶囊的填充乳糖：可以作为片剂填充剂；胶囊的填充剂；干粉吸入剂填充剂；口崩片的填充剂剂；干粉吸入剂填充剂；口崩片的填充剂QbDQbD：从辅料到处方设计：从辅料到处方设计：从辅料到处方设计：从辅料到处方设计•质量源于设计是国际的共识质量源于设计是国际的共识•可以使用软件：可以使用软件：Design Expert, JMP•设计是序贯的：因素筛选试验、效应面设设计是序贯的：因素筛选试验、效应面设计、优化技术计、优化技术影响因素筛选试验设计影响因素筛选试验设计影响因素筛选试验设计影响因素筛选试验设计•因素多：可以采用析因设计（比如因素多：可以采用析因设计（比如24）、分）、分式析因式析因 （（ 如如24-1 ）设计）设计•我国特有正交设计（如我国特有正交设计（如L934）和均匀设计）和均匀设计•国外流行国外流行Placket-Burman设计设计例例 微丸泛制微丸泛制•本例为一种湿法制粒、流化床滚动造粒的本例为一种湿法制粒、流化床滚动造粒的工艺的研究。

筛选了滚动速度、喷雾水量、工艺的研究筛选了滚动速度、喷雾水量、以及喷雾压力对微丸粒径及其分布的影响，以及喷雾压力对微丸粒径及其分布的影响，采用了无重复的采用了无重复的23析因设计法微丸的制备析因设计法微丸的制备工艺如下：取等量微晶纤维素和乳糖混匀工艺如下：取等量微晶纤维素和乳糖混匀后置于流化床中，开启流化床（进气口后置于流化床中，开启流化床（进气口27 ± 1°C、气压、气压0.3-0.5 巴）喷入适量水，喷巴）喷入适量水，喷雾结束后继续在雾结束后继续在40 oC下干燥下干燥15分钟 实验因素及水平表实验因素及水平表因素因素-1+1A：滚动速度：滚动速度 (rpm)10001400B：喷入水量：喷入水量 （（ml））12501750C：雾化压力：雾化压力 （巴）（巴）1.53DX表表效应效应-概率图概率图23析因设计的方差分析结果析因设计的方差分析结果来源来源平方和平方和自由度自由度均方均方F值值Prob > FModel1.025E+00661.708E+0052675.810.0148A79680.32179680.321248.030.0180B2.324E+00512.324E+0053639.400.0106C4032.0214032.0263.150.0797AB48578.45148578.45760.880.0231AC4.958E+00514.958E+0057765.820.0072BC1.646E+00511.646E+0052577.580.0125Residual63.84163.84Cor Total1.025E+0067 各效应系数的拟合结果及置信限各效应系数的拟合结果及置信限因素因素系数估算系数估算值值DF标准差标准差95% CI Low95% CI HighVIF Intercept731.4012.82695.50767.30 A-A-99.8012.82-135.70 -63.901.00 B-B170.4312.82134.53206.32 1.00 C-C-22.4512.82-58.3513.451.00 AB77.9212.8242.03113.821.00 AC248.9512.82213.05284.85 1.00 BC143.4312.82107.53179.32 1.00Plackett-Burman设计设计•1946年提出，适合于年提出，适合于N次试验研究次试验研究K=N-1个个变量的二水平分式析因设计，其中变量的二水平分式析因设计，其中N为为4的的倍数。

如果倍数如果N是是2的幂，这些设计就是前面的幂，这些设计就是前面的设计一般的设计一般N=4, 8, 12，，16, 20，，24，，28，，36….1、、N=4、、8、、12、、16、、20、、24的的Plackett-Burman设计设计•可以将下表中的行作为第一行或列，第二行可以将下表中的行作为第一行或列，第二行或列的产生是将前一行或列的第一个元素后或列的产生是将前一行或列的第一个元素后移至最后，其它元素上移一格移至最后，其它元素上移一格•N小于小于8意义不大意义不大N第一行（或列）第一行（或列）4++-8+++-+--12 ++-+++---+-16 ++++-+-++--+---20 ++--++-+-+-+----++-24 +++++-+-++--++--+-+----         11因素因素12次试验次试验可以考察11个因素，即数学模型：挤出挤出-滚圆法制备微丸滚圆法制备微丸•产品应为圆形或椭圆形产品应为圆形或椭圆形1mm数量级的光滑颗粒数量级的光滑颗粒•其处方中通常含稀释剂、粘合剂、水等（有时可其处方中通常含稀释剂、粘合剂、水等（有时可以加入其它物料）以加入其它物料）•其制备过程是先制备软材（其制备过程是先制备软材（A wet plastic mass），继而从很多小孔中挤出，得到长度不超），继而从很多小孔中挤出，得到长度不超过过3mm的条状物，最后在一个盘中快速滚圆的条状物，最后在一个盘中快速滚圆•因此，要筛选的因素既包括处方因素（粘合剂、因此，要筛选的因素既包括处方因素（粘合剂、稀释剂、水量），也包括工艺因素（造粒时间、稀释剂、水量），也包括工艺因素（造粒时间、挤出速度、滚圆投量、滚圆时间、滚圆速度等）挤出速度、滚圆投量、滚圆时间、滚圆速度等）挤出挤出-滚圆法因素水平表滚圆法因素水平表因素因素单位单位低限低限 中间值中间值高限高限粘合剂用量粘合剂用量X1 %0.50.751水量水量  X2%404550造粒时间造粒时间X3分分11.52滚圆加量滚圆加量X4公斤公斤12.54滚圆速度滚圆速度X5转转/分分7509001100挤出速度挤出速度X6转转/分分1537.560滚圆时间滚圆时间X7分分23.55Plackett-Burman设计设计编号编号 X1X2X3X4X5X6X7Y%1---+-++55.92+---+-+51.73++---+-78.14-++---+61.95+-++---76.16-+-++--59.17--+-++-50.88+++++++62.1结果处理结果处理•通过对应的对照通过对应的对照/8可以获得各项系数。

可以获得各项系数处理结果处理结果•b0=62;b1=5;b2=3.3;b3=0.8;b4=1.3;b5=-4.1;b6=-0.2;b7=-6•方差分析表明：方差分析表明：b1,b7有统计学意义，其余没有意义有统计学意义，其余没有意义•可以采用中心对照法检验如在中心点重复可以采用中心对照法检验如在中心点重复4次实验，次实验，其其Y分别测定为分别测定为64.3,67.9,66,63.8%计算得平均值为计算得平均值为65.5，标准差为，标准差为1.86%，每个系数的标准差估算为，每个系数的标准差估算为1.86/80.5=0.66%根据中心对照点的自由度为根据中心对照点的自由度为3，查，查t-检验临界值表得检验临界值表得95%置信限为置信限为3.18,故各参数的临界值故各参数的临界值为为0.66*3.18=2.09，因此，，因此，b1,b2,b5,b7有显著意义有显著意义•本实验设计的目的在于发现影响得率的显著性因素，本实验设计的目的在于发现影响得率的显著性因素，而不是为了发现产率的变化趋势如果实验结果表明而不是为了发现产率的变化趋势如果实验结果表明因素自低向高水平变化对结果的影响呈线性，则可以因素自低向高水平变化对结果的影响呈线性，则可以用线性方程推导结果。

用线性方程推导结果•本实验的中心对照点的均值为本实验的中心对照点的均值为65.5与与b0=62相比有显相比有显著差异，说明线性关系不显著，有弯曲著差异，说明线性关系不显著，有弯曲效应面设计法效应面设计法效应面设计法效应面设计法•1）优化的需要；）优化的需要；2）进行模型方程模拟的）进行模型方程模拟的需要；需要；3）为放大工艺、处方时设计各参数）为放大工艺、处方时设计各参数作准备；作准备；4）可以描绘效应面可以描绘效应面•处于第二阶段处于第二阶段常用响应面设计方法常用响应面设计方法常用响应面设计方法常用响应面设计方法•如何通过一定的实验设计使获得的试验结如何通过一定的实验设计使获得的试验结果可以有效地使响应面数学模型近似真实果可以有效地使响应面数学模型近似真实的设计方法的设计方法•序贯法：爬山或落底法，分为数步走，先序贯法：爬山或落底法，分为数步走，先找出最优区域，然后进一步找出该区域的找出最优区域，然后进一步找出该区域的响应面曲线，直至优化响应面曲线，直至优化•分别按数学模型是线性或二次多项式而分分别按数学模型是线性或二次多项式而分常用响应面设计方法常用响应面设计方法常用响应面设计方法常用响应面设计方法•必须是可以旋转的：可以保证各方向的精度必须是可以旋转的：可以保证各方向的精度•拟合一阶模型的设计拟合一阶模型的设计          析因设计析因设计          单纯形设计单纯形设计•拟合二阶模型的设计拟合二阶模型的设计           中心复合设计中心复合设计           Box-Behnken设计设计RSMRSM设计的策略设计的策略设计的策略设计的策略•数学模型的推论：线性模型比二次模型简数学模型的推论：线性模型比二次模型简单，需要的试验次数少，所以一般可以先单，需要的试验次数少，所以一般可以先假设为线性，如果出现弯曲再用二次多项假设为线性，如果出现弯曲再用二次多项式式RSM设计。

设计•实验范围：实验范围：RSM设计的边界可以是球形、设计的边界可以是球形、正方体或混合（圆柱体）的；正方体或混合（圆柱体）的；RSM水平数：水平数：可以根据实际情况选择可以根据实际情况选择优化技术优化技术优化技术优化技术优化过程优化过程•单效应（指标）优化单效应（指标）优化•多效应（指标）优化多效应（指标）优化优化方法的选择：效应面图形、最速上升或优化方法的选择：效应面图形、最速上升或下降法、单纯形优化下降法、单纯形优化效应面的图形效应面的图形效应面的图形效应面的图形•通常为二次多项式模型（通常为二次多项式模型（conic functions））•2因素模型可以是椭圆形或双曲线型因素模型可以是椭圆形或双曲线型•所有方程均可以转化为：所有方程均可以转化为：多指标效应面分析多指标效应面分析多指标效应面分析多指标效应面分析•对于效应面，可以直接通过图形分析对于效应面，可以直接通过图形分析获得优化获得优化•这种方法直观、易行这种方法直观、易行•但如果因素多则不易进行但如果因素多则不易进行1 1、、、、   2 2因素因素因素因素2 2反向指标的效应面反向指标的效应面反向指标的效应面反向指标的效应面通过俯视图通过俯视图(contour)交汇区获得。

交汇区获得线性模型：最速上升法或下降法线性模型：最速上升法或下降法线性模型：最速上升法或下降法线性模型：最速上升法或下降法•沿着相应值有最大增量或减量的方向逐步移动的沿着相应值有最大增量或减量的方向逐步移动的方法•例如，序贯法第一步得到的为一阶函数，其等高例如，序贯法第一步得到的为一阶函数，其等高线为一系列平行线线为一系列平行线•最速上升法是从设计中心沿着平行线的法线的途最速上升法是从设计中心沿着平行线的法线的途径直至不增加直至不增加•以此为中心，重新设计一系列试验，重新找出响以此为中心，重新设计一系列试验，重新找出响应面，继而按最速上升法找出新的中心点应面，继而按最速上升法找出新的中心点…..最速上升（或下降）法步骤最速上升（或下降）法步骤最速上升（或下降）法步骤最速上升（或下降）法步骤•确定优化区域确定优化区域：：x1（（x1i，，x1j））,….. xn（（xni，，xnj））•将自变量范围规范在（将自变量范围规范在（-1，，1）之间）之间•根据试验（如析因设计）结果确定线性模型根据试验（如析因设计）结果确定线性模型•假定假定x1=x2=…..=xn=0为原点或基点为原点或基点•选取一个过程变量的步长选取一个过程变量的步长△△xj，，通常以回归系数绝对值最通常以回归系数绝对值最大者大者•计算其它自变量的步长：计算其它自变量的步长：•将规范变量转化为自然变量，进行实验将规范变量转化为自然变量，进行实验某药物毫微球包封率的优化某药物毫微球包封率的优化某药物毫微球包封率的优化某药物毫微球包封率的优化•已知在已知在155F下蒸发下蒸发35分钟，得到的包封率分钟，得到的包封率是是40%。

•设首次优化区间为（设首次优化区间为（150，，160F）、（）、（30，，40分）分）•自变量规范化：自变量规范化：•采用采用22析因设计（加析因设计（加5个中心对照点）个中心对照点）•通过中心对照点检验弯曲性，拟合一阶方通过中心对照点检验弯曲性，拟合一阶方程，对模型进行统计检验程，对模型进行统计检验表表表表1 1 首次析因设计试验结果首次析因设计试验结果首次析因设计试验结果首次析因设计试验结果表表表表2 2 回归分析模型的方差分析回归分析模型的方差分析回归分析模型的方差分析回归分析模型的方差分析最速上升路线的确定最速上升路线的确定最速上升路线的确定最速上升路线的确定•以以时间为基本步长时间为基本步长△△X1=1•则则△△X2=(0.325/0.775) △ △X1 =0.42最速上升实验结果最速上升实验结果最速上升实验结果最速上升实验结果•可以看到最优点在可以看到最优点在85，，175附近附近•因此在因此在[80，，90]和和[170，，180]范围内范围内再做一次再做一次22析因设析因设计加计加5个中心个中心点点第二次析因设计结果第二次析因设计结果第二次析因设计结果第二次析因设计结果第二次方差分析第二次方差分析第二次方差分析第二次方差分析单纯形优化单纯形优化单纯形优化单纯形优化双因素基本单纯形法双因素基本单纯形法如果我们有一个试验设计，只选有两个影响因素，如果我们有一个试验设计，只选有两个影响因素，即因素数为即因素数为2。

分别取分别取值值a1和和a2作为试验的初点作为试验的初点记为记为A(a1,a2)对其余两个点分别设为对其余两个点分别设为B和和C，，再再设三角形的边设三角形的边长为长为 (步长步长)那么B、、C点就可以点就可以计算出来计算出来图解图解图解图解a2+pa2+qa2a1+pa1+qa1因素2因素1ABCDEo•假设假设AB、、 AC、、BC间距均为间距均为 ，，等边三角形可以等边三角形可以算出算出B点为：点为：•                           B=(a1+p, a2+q)•根据对称性可知：根据对称性可知：•                          C=(a1+q, a2+p)•可以根据等边三角形性质解得可以根据等边三角形性质解得：：§由由A、、B、、C三点构成得单纯形称为初始三点构成得单纯形称为初始单纯形单纯形§首先在首先在A、、B、、C三点下分别试验，得出三个三点下分别试验，得出三个响应值，比较其大小，找出最坏响应值的点响应值，比较其大小，找出最坏响应值的点称为坏点称为坏点§此处此处设设A为坏点，去掉为坏点，去掉A点并取点并取A的对称点的对称点D点作为新试验点，比较点作为新试验点，比较B、、C、、D三点响应值三点响应值的好坏的好坏§此处此处设设C为坏点，为坏点，去点去点C点，取其反点点，取其反点E，，此此时时C、、D、、E三点又构成新的单纯形三点又构成新的单纯形§…………§重复以上结果，最终达到优化试验的目的重复以上结果，最终达到优化试验的目的新试验点的计算方法新试验点的计算方法新试验点的计算方法新试验点的计算方法•以初始单纯形以初始单纯形A、、B、、C为例，设为例，设A为为坏坏点，点，A应该去掉，求其反射点应该去掉，求其反射点D，，此时此时•A(a1,a2)、、B=(a1+p, a2+q)、、C=(a1+q, a2+p)•D=B+C-A=(a1+p+q,a2+p+q)•E=B+D-C=(a1+2p,a2+2q)•即：即：[新试验点新试验点]＝＝[留下各点之和留下各点之和]－－[去掉去掉点点]按给药途径分按给药途径分按给药途径分按给药途径分药用辅料的分类药用辅料的分类按来源分按来源分按来源分按来源分 按作用和用途分按作用和用途分按作用和用途分按作用和用途分 1 12 23 3药用辅料的分类药用辅料的分类药用辅料的分类药用辅料的分类————按来源按来源按来源按来源     按来源分类按来源分类 可分为天然物、半合成物和全合成物。

可分为天然物、半合成物和全合成物 辅料的来源很广泛：从动物（如乳糖，明胶，硬脂酸等）、植物（如淀粉，糊精，纤维素，精氨酸等）、矿物质（如磷酸钙，硅胶等）到合成物（如聚乙二醇、聚山梨酯80、聚维酮等）          药用辅料数在不同国家、地区的使用有较大的区别，欧盟据称有药用辅料数在不同国家、地区的使用有较大的区别，欧盟据称有3000种、美国有种、美国有1500种，我国约种，我国约543种药用辅料用于制剂中它们是种药用辅料用于制剂中它们是不同种类的化合物，从简单分子（水）到复杂的天然产品，半合成产不同种类的化合物，从简单分子（水）到复杂的天然产品，半合成产品或合成产品的混合物，大致可被分为三类第一类为被认可的辅料：品或合成产品的混合物，大致可被分为三类第一类为被认可的辅料：源于食品工业（通常被认为是安全的：美国源于食品工业（通常被认为是安全的：美国FDA列入列入GRAS）或者应）或者应用于制药工中已经有相当长的时间；第二类：新辅料，包括通过对已用于制药工中已经有相当长的时间；第二类：新辅料，包括通过对已证实或已用于食品或化妆品工业的辅料进行结构修饰得来的材料；第证实或已用于食品或化妆品工业的辅料进行结构修饰得来的材料；第三类：为新化合物，它们从未被用于制药领域。

三类：为新化合物，它们从未被用于制药领域关注来源关注来源关注来源关注来源•辅料往往是混合物：特别是天然产物辅料往往是混合物：特别是天然产物•合成和半合成辅料合成和半合成辅料: 关注其合成工艺关注其合成工艺例例例例4 4、、、、倍他环糊精倍他环糊精倍他环糊精倍他环糊精的来源的来源的来源的来源•两条工艺：两条工艺：•（（1）工艺流程：酶液）工艺流程：酶液+淀粉淀粉 反应转化反应转化→一次结晶一次结晶→离心分离离心分离→溶解溶解水洗水洗→二次结晶二次结晶→离心分离离心分离→脱色脱色→三次结晶三次结晶→离心分离离心分离→干燥干燥→粉粉碎碎→过筛过筛→包装包装      生产中没有使用一类有机溶剂生产中没有使用一类有机溶剂      生产中后三步工艺没有使用有机溶剂生产中后三步工艺没有使用有机溶剂•（（2）工艺流程：木薯淀粉调浆）工艺流程：木薯淀粉调浆→酶液化酶液化→酶络合反应酶络合反应→除去络合剂除去络合剂→脱色过滤脱色过滤→浓缩结晶浓缩结晶→固液分离固液分离→干燥干燥→灭菌灭菌→包装包装→检验出厂检验出厂•在生产过程中前工序的络合反应使用适量环己烷有机溶剂在生产过程中前工序的络合反应使用适量环己烷有机溶剂2010年版：年版： 本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄个葡萄糖以糖以α-1，，4糖苷键结合的环状低聚糖。

按干燥品计算，含糖苷键结合的环状低聚糖按干燥品计算，含(C6H10O5)7应应为为98．．0%～～102．．0%药用辅料的分类药用辅料的分类药用辅料的分类药用辅料的分类————按作用与用途按作用与用途按作用与用途按作用与用途 可分为溶媒、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH 调节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂等目前，药典目前，药典2010年版正文中收载类别一般未年版正文中收载类别一般未超过两类超过两类药用辅料的分类药用辅料的分类药用辅料的分类药用辅料的分类————按给药途径按给药途径按给药途径按给药途径    按给药途径分类 可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等 同一药用辅料可用于不同给药途径,且有不同的作用和用途高危制剂中药用辅料的关注点高危制剂中药用辅料的关注点高危制剂中药用辅料的关注点高危制剂中药用辅料的关注点•1、人体直接暴露：如注射、粘膜给药（如、人体直接暴露：如注射、粘膜给药（如眼用、鼻用等）眼用、鼻用等）•2、过敏性：油酸、某些表面活性剂、溶剂、过敏性：油酸、某些表面活性剂、溶剂•3、溶血性（静脉注射）：某些表面活性剂、、溶血性（静脉注射）：某些表面活性剂、溶剂溶剂•4、刺激性：对粘膜、血管、肌肉、皮下。

刺激性：对粘膜、血管、肌肉、皮下有些无法恢复例如某些防腐剂有些无法恢复例如某些防腐剂•5、敏感物质应查找是否适用，如果加入应、敏感物质应查找是否适用，如果加入应定量检查：定量检查：FDA IIG、日本药用添加剂事典、日本药用添加剂事典药用辅料在生产、贮存和应用中应符合下列规定：生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求；注射剂用药用辅料应符合注射用质量要求 药用辅料应经安全性评估对人体无毒害作用；化学性质稳定，不易受温度、pH 值、保存时间等的影响；与主药及辅料之间无配伍禁忌，不影响制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响，且尽可能用较小的用量发挥较大的作用药用辅料的安全性应对人体无毒害作用，是指在制剂中的用量下，须进行安全性评估近年来，越来越多的资料表明，药用辅料不是完全生理惰性的，具有一定的生理活性药用辅料的安全性问题药用辅料的安全性问题食品添加剂作为药用辅料的接受问食品添加剂作为药用辅料的接受问食品添加剂作为药用辅料的接受问食品添加剂作为药用辅料的接受问题题题题•由于大量食品规格的辅料可以用于制药工由于大量食品规格的辅料可以用于制药工业，如何设定指标以决定是否接受业，如何设定指标以决定是否接受•经过正规审批的食品添加剂：由于经过正规审批的食品添加剂：由于FDA对对食品添加剂均要进行化学、安全性、环境食品添加剂均要进行化学、安全性、环境评价，故批准的食品添加剂可以作为药用评价，故批准的食品添加剂可以作为药用辅料使用。

但药厂应提供相应的使用依据辅料使用但药厂应提供相应的使用依据•GRAS食品物质：食品物质：1958年前已经作为食品年前已经作为食品添加剂的；经过添加剂的；经过FDA的的GRAS审评的食品添审评的食品添加剂中国对于食品添加剂作药用辅料的中国对于食品添加剂作药用辅料的中国对于食品添加剂作药用辅料的中国对于食品添加剂作药用辅料的问题问题问题问题•食品添加剂很乱食品添加剂很乱•无严格审批制度，存在隐患无严格审批制度，存在隐患•量小、口服、外用等尚可量小、口服、外用等尚可•注射剂不认可注射剂不认可•是否制订合理的标准是关键是否制订合理的标准是关键例例例例5 5 食品规格与药用要求：琼脂食品规格与药用要求：琼脂食品规格与药用要求：琼脂食品规格与药用要求：琼脂•GB1987-85(食品标准)：淀粉含量应符合规定；干燥失重<22%；灰分<5%；水不溶物<1%；吸水力应符合规定;砷<1ppm；重金属<40ppm20102010年版标准年版标准年版标准年版标准•本品系自石花菜本品系自石花菜Gelidium amansii Lamx 或其他数种红藻床植物中浸出并或其他数种红藻床植物中浸出并经脱水干燥的黏液质。

经脱水干燥的黏液质•【【制法制法】】 取干海藻原料，经碱处理－水洗－酸处理－水洗－热水浸提－过取干海藻原料，经碱处理－水洗－酸处理－水洗－热水浸提－过滤－冷却凝胶－脱水－干燥等工艺制成线形或粉状琼脂成品滤－冷却凝胶－脱水－干燥等工艺制成线形或粉状琼脂成品•【【性状性状】】 线形琼脂呈细长条状，类白色至淡黄色；半透明，表面皱缩，微线形琼脂呈细长条状，类白色至淡黄色；半透明，表面皱缩，微有光泽，质轻软而韧，不易折断；完全干燥后，则脆而易碎；无臭有光泽，质轻软而韧，不易折断；完全干燥后，则脆而易碎；无臭•粉状琼脂为细颗粒状或鳞片状粉末，无色至淡黄色；用冷水装置，在显微粉状琼脂为细颗粒状或鳞片状粉末，无色至淡黄色；用冷水装置，在显微镜下观察，为无色的不规则多角形黏液质碎片；无臭镜下观察，为无色的不规则多角形黏液质碎片；无臭•本品在沸水中溶解，在冷水中不溶，但能膨胀成胶块状；水溶液显中性反本品在沸水中溶解，在冷水中不溶，但能膨胀成胶块状；水溶液显中性反应•【【鉴别鉴别】】 （（1）取本品约）取本品约1 g，加水，加水65ml，煮沸，不断搅拌使溶解，用热水，煮沸，不断搅拌使溶解，用热水补足蒸散的水分，放冷至补足蒸散的水分，放冷至32~39℃℃，即凝结成半透明有弹性的凝胶状物，，即凝结成半透明有弹性的凝胶状物，热至热至85℃℃时复融化。

时复融化•（（2）取本品（如为条状，应剪碎），浸入）取本品（如为条状，应剪碎），浸入0.02 mol/L碘溶液中，数分钟后，碘溶液中，数分钟后，染成棕黑色，取出，加水浸渍后渐变紫色染成棕黑色，取出，加水浸渍后渐变紫色•（（3）取本品约）取本品约0.1 g，加水，加水20 ml，加热使溶解；取，加热使溶解；取4 ml ，加盐酸，加盐酸0.5 ml ，置水浴上加热，置水浴上加热30分钟，加入氢氧化钠试液分钟，加入氢氧化钠试液3 ml与碱性酒石酸铜试液与碱性酒石酸铜试液6 ml，置水浴加热中，即生成红色沉淀置水浴加热中，即生成红色沉淀•【【检查检查】】 淀粉淀粉 取本品取本品0.10 g，加水，加水100 ml，煮沸溶解后，放冷，加碘试液，煮沸溶解后，放冷，加碘试液2滴，不得显蓝色滴，不得显蓝色•干燥失重干燥失重  取本品（如为条状，应剪碎），在取本品（如为条状，应剪碎），在105℃℃干燥干燥5小时，减失重量小时，减失重量不得过不得过20.0%（附录（附录ⅧⅧ L）•灰分灰分  取本品约取本品约1.0 g，置炽灼至恒重的坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化时，，置炽灼至恒重的坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化时，逐渐升高温度至逐渐升高温度至650±25℃℃，使完全炭化并恒重，遗留灰分不得过，使完全炭化并恒重，遗留灰分不得过5.0%。

•酸不溶性灰分酸不溶性灰分  取灰分项下的遗留灰分，在坩埚中加取灰分项下的遗留灰分，在坩埚中加3mol/L盐酸溶液盐酸溶液25ml，煮沸，煮沸5分钟，用无灰滤纸滤过，坩埚内的残渣用水洗于滤纸上，滤渣连同滤纸移置同一坩分钟，用无灰滤纸滤过，坩埚内的残渣用水洗于滤纸上，滤渣连同滤纸移置同一坩埚中，缓慢升温，按灰分项下方法炽灼至恒重遗留酸不溶性灰分的量不得过埚中，缓慢升温，按灰分项下方法炽灼至恒重遗留酸不溶性灰分的量不得过0.5％•水中不溶物水中不溶物  取本品取本品1.5 g，置烧杯中，加水使成，置烧杯中，加水使成200 ml，煮沸，边煮边搅拌，至琼，煮沸，边煮边搅拌，至琼脂完全溶解，趁热用脂完全溶解，趁热用105℃℃恒重的恒重的3号垂熔玻璃坩锅滤过，烧杯用热水分数次洗涤，号垂熔玻璃坩锅滤过，烧杯用热水分数次洗涤，滤过，滤渣在滤过，滤渣在105℃℃干燥至恒重，遗留残渣不得过干燥至恒重，遗留残渣不得过15mg（（1%）•吸水力吸水力  取本品取本品5.0g，置，置100 ml量筒中，加水使成量筒中，加水使成100 ml搅匀，在搅匀，在25℃℃静置静置24小小时，经湿润的玻璃棉滤入另一量筒中，滤液的总量不得过时，经湿润的玻璃棉滤入另一量筒中，滤液的总量不得过75ml。

•凝胶凝胶  取本品取本品1.0 g ，置烧杯中，加，置烧杯中，加 水水100 ml置水浴上加热至溶解，置水浴上加热至溶解， 放冷至放冷至50 ℃℃，，作为供试液，取供试液作为供试液，取供试液5 ml加加0.2mol/L重铬酸钾溶液和重铬酸钾溶液和3mol/L盐酸溶液的混合溶盐酸溶液的混合溶液（液（4：：1））2～～3滴，不得出现黄色沉淀滴，不得出现黄色沉淀•砷盐砷盐  取本品取本品1.0g，加硫酸，加硫酸5ml充分润湿（可适当增加硫酸加入量，但不得超过充分润湿（可适当增加硫酸加入量，但不得超过10ml））,缓慢加热，控制加热温度不超过缓慢加热，控制加热温度不超过120℃℃，小心地逐滴加入，小心地逐滴加入30％过氧化氢溶％过氧化氢溶液，终止加热，分次振摇使混合均匀，待反应平静后再次加热，重复上述实验，使液，终止加热，分次振摇使混合均匀，待反应平静后再次加热，重复上述实验，使过氧化氢量始终保持在稍过量状态，至混合物变成棕色或者黑色时，再加入少量的过氧化氢量始终保持在稍过量状态，至混合物变成棕色或者黑色时，再加入少量的30％过氧化氢溶液，继续消化并逐渐地升高加热板的温度，直至三氧化二硫被完全％过氧化氢溶液，继续消化并逐渐地升高加热板的温度，直至三氧化二硫被完全蒸发掉，溶液变成无色或淡黄色；放冷，缓缓加入水蒸发掉，溶液变成无色或淡黄色；放冷，缓缓加入水10ml，混合，继续加热蒸发，混合，继续加热蒸发掉浓烟，重复数次至过氧化氢全部被除去；放冷，加水掉浓烟，重复数次至过氧化氢全部被除去；放冷，加水10ml，用水冲洗容器的边，用水冲洗容器的边沿和内壁使成沿和内壁使成35ml，即得供试品溶液。

移取标准砷溶液，即得供试品溶液移取标准砷溶液3.0ml（附录（附录ⅧⅧ J）同法处）同法处理，即得标准对照溶液理，即得标准对照溶液•分别取上述两种溶液，依法检查（附录分别取上述两种溶液，依法检查（附录ⅧⅧ J第二法），应符合规定（第二法），应符合规定（0.0003％）•重金属重金属  取本品取本品0.5g，依法检查（附录，依法检查（附录ⅧⅧ H 第二法），含重金属不得过百万分之四第二法），含重金属不得过百万分之四十•【【类别类别】】药用辅料药用辅料•【【贮藏贮藏】】密闭，在干燥处保存密闭，在干燥处保存         药用辅料的质量标准应建立在经主管部门确认的生产条药用辅料的质量标准应建立在经主管部门确认的生产条件、生产工艺以及原材料的来源等基础上，上述影响因素任何件、生产工艺以及原材料的来源等基础上，上述影响因素任何之一发生变化，均应重新确认药用辅料质量标准的适用性；药之一发生变化，均应重新确认药用辅料质量标准的适用性；药用辅料可用于多种给药途径，同一药用辅料用于给药途径不同用辅料可用于多种给药途径，同一药用辅料用于给药途径不同的制剂时，其用量和质量要求亦不相同，应根据实际情况在安的制剂时，其用量和质量要求亦不相同，应根据实际情况在安全用量范围内确定用量，并根据临床用药要求制定相应的质量全用量范围内确定用量，并根据临床用药要求制定相应的质量控制项目，质量标准的项目设置需重点考察安全性指标。

控制项目，质量标准的项目设置需重点考察安全性指标药用辅料的质量标准药用辅料的质量标准        在制定药用辅料质量标准时既要考虑药用辅料自身的安全性，也要考虑在制定药用辅料质量标准时既要考虑药用辅料自身的安全性，也要考虑影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质药用辅料质量标准的内容主影响制剂生产、质量、安全性和有效性的性质药用辅料质量标准的内容主要包括两部分：（要包括两部分：（1）与生产工艺及安全性有关的常规试验，如性状、鉴别、）与生产工艺及安全性有关的常规试验，如性状、鉴别、检查、含量测定等项目；（检查、含量测定等项目；（2）影响制剂性能的功能性试验，如粘度等影响制剂性能的功能性试验，如粘度等     根据不同的生产工艺及用途，药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌根据不同的生产工艺及用途，药用辅料的残留溶剂、微生物限度或无菌应符合要求；注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求应符合要求；注射用药用辅料的热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求             药用辅料的包装上应注明为药用辅料的包装上应注明为“药用辅料药用辅料”，且药用辅料的适用，且药用辅料的适用范围（给药途径）、包装规格及贮藏要求应在包装上予以明确。

范围（给药途径）、包装规格及贮藏要求应在包装上予以明确常见药用辅料有关物质常见药用辅料有关物质常见药用辅料有关物质常见药用辅料有关物质Technology    2010年版中国药典在药用辅料方面做了前所未有的改革，年版中国药典在药用辅料方面做了前所未有的改革，对于我国药用辅料的研究、生产、使用和管理具有重要意对于我国药用辅料的研究、生产、使用和管理具有重要意义然而，本版药典在辅料的以下方面尚有待改进：然而，本版药典在辅料的以下方面尚有待改进：四、展望四、展望四、展望四、展望 1、附录中药用辅料GMP指南的增订这样有助于药用辅料生产企业对药用辅料的生产建立其质量体系2、附录中药用辅料流通质量管理规范（GDP）指南的增订这样可以防止劣质辅料进入药品中3、药用辅料的质量标准中药品功效相关性指标（FRCs）的设立。