塞来昔布作用机理.ppt

塞来昔布塞来昔布（（西乐葆西乐葆) )作用机理作用机理L疼痛疼痛(pain)(pain)是一种复杂的生是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常理心理活动，是临床上最常见的症状之一见的症状之一L会引起精神、情绪、心血管、会引起精神、情绪、心血管、呼吸系统等一系列反应呼吸系统等一系列反应疼痛疼痛J 非甾类抗炎药（非甾类抗炎药（NSAIDs）是目前世界上应用）是目前世界上应用最广泛最广泛的的 药物之一，在治疗药物之一，在治疗急、慢性疼痛和炎性骨髂肌肉症状方面取得了极大成功急、慢性疼痛和炎性骨髂肌肉症状方面取得了极大成功非甾类抗炎药（非甾类抗炎药（NSAIDs））L 但这类药物存在潜在的危险但这类药物存在潜在的危险—严重的严重的胃肠道不良反应胃肠道不良反应 和和心血管疾病心血管疾病等风等风险显著增加，这种危险对部分患者来说可能是致命的险显著增加，这种危险对部分患者来说可能是致命的NSAIDs的作用机制塞来昔布：塞来昔布：COX-2COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂塞来昔布塞来昔布为一种新型为一种新型选择性环氧化酶选择性环氧化酶-2-2 （（COX-2COX-2））抑制剂，抑制剂，可有效治疗急性疼痛、可有效治疗急性疼痛、原发性痛经与关节炎。

原发性痛经与关节炎 塞来昔布作用机理塞来昔布作用机理花生四烯酸塞来昔布COX-2（-）前列腺素（（- -））缓解关节炎（+）缓解类风湿性关节炎（+）保护胃十二指肠溃疡（-）临床研究举例一临床研究举例一塞来昔布塞来昔布( (西乐葆西乐葆) )对比萘普生治疗髋关节骨对比萘普生治疗髋关节骨关节炎的疗效与安全性关节炎的疗效与安全性临床研究举例临床研究举例Comparative Efficacy and Safety of Celecoxib and Naproxen in the Treatment of Osteoarthritis of the Hip塞来昔布塞来昔布(西乐葆西乐葆)对比萘普生治疗髋关节骨关节炎的疗效与安全性对比萘普生治疗髋关节骨关节炎的疗效与安全性The Journal of International Medical Research 2001; 29: 467 – 479研究背景研究背景在美国老年人群中，在美国老年人群中，骨关节炎所致的下肢残疾比其他疾病更为常见骨关节炎所致的下肢残疾比其他疾病更为常见在这些患者中骨关节炎所引发在这些患者中骨关节炎所引发的疼痛是导致患者功能丧失的主要原因。

的疼痛是导致患者功能丧失的主要原因目前，目前，ACRACR指南推荐对乙酰氨基酚用于治疗轻、中度疼痛指南推荐对乙酰氨基酚用于治疗轻、中度疼痛和传统和传统NSAIDsNSAIDs或选择性或选择性COX-2COX-2抑制剂治疗中、度重度疼痛抑制剂治疗中、度重度疼痛研究研究目的目的本研究旨在比较塞来昔布，萘普生与本研究旨在比较塞来昔布，萘普生与安慰剂用于安慰剂用于髋关节炎髋关节炎治疗的治疗的疗效与安全性疗效与安全性塞来昔布塞来昔布选择性COX-2抑制剂萘普生萘普生传统NSAIDs研究设计研究设计 10611061例髋关节炎的患者例髋关节炎的患者研究对象：研究对象：多中心、随机双盲、安慰剂对照研究多中心、随机双盲、安慰剂对照研究研究方法：研究方法：研究设计研究设计西乐葆西乐葆100mg/d,西乐葆西乐葆200mg/d,西乐葆西乐葆400mg/d萘普生1000mg/d安慰剂研究分组：研究分组：评估应用研究药物治疗2、6、12周后对比基线(停止之前服用的NSAIDs或应用的其他治疗方法后2-4天)的疗效各组病人治疗前基线（基本病情）无显著性差异研究结果研究结果-1-1基于病人与医生的整体评估，及基于病人与医生的整体评估，及VAS疼痛分级，与安慰剂组相比，塞来昔疼痛分级，与安慰剂组相比，塞来昔布所有剂量组与萘普生组在布所有剂量组与萘普生组在3个评估时间点均可改善患者骨关节炎症状。

个评估时间点均可改善患者骨关节炎症状研究结果研究结果-2-2塞来昔布组疗效呈剂量依赖性塞来昔布塞来昔布组疗效呈剂量依赖性塞来昔布200mg/d和和400mg/d组在疼痛缓解与功能改善方面与萘普生疗效相当组在疼痛缓解与功能改善方面与萘普生疗效相当研究结果研究结果-3-3基于对骨关节炎的治疗作用，与安慰剂组相比，塞来昔布基于对骨关节炎的治疗作用，与安慰剂组相比，塞来昔布200mg/d和和400mg/d组与萘普生组作用相当组与萘普生组作用相当与安慰剂组相比，塞来昔布所有剂量组与萘普生组在所有的评估时间与安慰剂组相比，塞来昔布所有剂量组与萘普生组在所有的评估时间点均可显著缓解疼痛点均可显著缓解疼痛与安慰剂组相比，塞来昔布与安慰剂组相比，塞来昔布200mg/d和和400mg/d组与萘普生组能较组与萘普生组能较好改善关节僵直症状好改善关节僵直症状此次大型、随机双盲、安慰剂对照研究表明此次大型、随机双盲、安慰剂对照研究表明COX-2COX-2特异性抑制剂特异性抑制剂西乐葆西乐葆用于髋骨关节炎用于髋骨关节炎具有具有安全的临床疗效安全的临床疗效西乐葆西乐葆200mg/d200mg/d与标准剂量的与标准剂量的非选择性非选择性NSAIDsNSAIDs萘普生用于髋骨关节炎的镇痛疗效相当。

萘普生用于髋骨关节炎的镇痛疗效相当此项研究结果与西乐葆用于此项研究结果与西乐葆用于膝关节炎膝关节炎的作用相类似的作用相类似结论结论西乐葆西乐葆（（200mg/d200mg/d）与标准剂量（）与标准剂量（1000 mg/d1000 mg/d））的非选择性的非选择性NSAIDsNSAIDs萘普生用于髋骨关节炎的镇萘普生用于髋骨关节炎的镇痛疗效相当痛疗效相当塞来昔布塞来昔布不影响健康受试者中不影响健康受试者中阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的抗血小板作用临床研究举例二临床研究举例二阿司匹林：阿司匹林：非甾类抗炎药非甾类抗炎药心绞痛心绞痛阿司匹林对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作、心肌梗塞、手术后的血栓形成等 塞来昔布与心血管疾病塞来昔布与心血管疾病特异性环氧化酶特异性环氧化酶-2（（COX-2）抑制剂的应）抑制剂的应用，有可能增加患冠状动用，有可能增加患冠状动脉疾病病人发病的危险脉疾病病人发病的危险Circulation 2001;104:820-825塞来昔布塞来昔布与与阿司匹林抗血小板作用阿司匹林抗血小板作用 阿司匹林对心血阿司匹林对心血管疾病具有预防作用，管疾病具有预防作用，现有研究表明塞来昔现有研究表明塞来昔布的使用可能增加心布的使用可能增加心血管疾病发病的危险，血管疾病发病的危险，那么，那么，塞来昔布对阿塞来昔布对阿司匹林作用会有怎样司匹林作用会有怎样的影响呢？的影响呢？临床研究举例临床研究举例Celecoxib Does Not Affect The Antiplatlet Activity of Aspirin in Healthy Volunteers塞来昔布不影响健康受试者中塞来昔布不影响健康受试者中阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的抗血小板作用J Clin Pharmacol 2002;42:1027-1030研究目的研究目的研究塞来昔布对阿司匹林抗血小板作用的影响研究设计研究设计研究对象：研究对象：16名年龄在名年龄在18-48岁的健康志愿者岁的健康志愿者研究类型：研究类型：随机、双盲、对照实验随机、双盲、对照实验研究设计研究设计塞来昔布组塞来昔布组 (n=8) ：：受试者接受塞来昔布(400mg/d) 治疗4天。

第5天，同时接受阿司匹林325mg，塞来昔布200mg治疗对照组对照组(n=8) ：：受试者接受安慰剂治疗4天第5天，同时接受阿司匹林325mg，安慰剂治疗研究分组：研究分组：研究终点：研究终点： 在第1次接受塞来昔布或安慰剂及治疗第5天的前2小时和8小时，测量ADP，胶原蛋白，花生四烯酸含量研究设计研究设计核心结果核心结果-1-1 两组受试者一般基础情况数据没有差别两组受试者一般基础情况数据没有差别核心结果核心结果-2-2血清中血清中TxB2浓度测定：浓度测定：塞来昔布组血清中塞来昔布组血清中TxB2的抑制率与对照组相比无显著性差异的抑制率与对照组相比无显著性差异核心结果核心结果-3-3塞来昔布组塞来昔布组ADP导致的导致的PAR与对照组相比无显著性差异与对照组相比无显著性差异ADP导致的导致的PAR测定：测定：核心结果核心结果-4-4Collagen导致的导致的PAR测定：测定：塞来昔布组塞来昔布组Collagen导致的导致的PAR与对照组相比无显著性差异与对照组相比无显著性差异核心结果核心结果-5-5Arachidonic acid导致的导致的PAR测定：测定：塞来昔布组塞来昔布组Arachidonic acid导致的导致的PAR与对照组相比无显著性差异与对照组相比无显著性差异结论结论塞来昔布不影响阿司塞来昔布不影响阿司匹林抑制血栓素形成匹林抑制血栓素形成的功能的功能塞来昔布不影响阿司匹林抗塞来昔布不影响阿司匹林抗ADP、、Collagen、、Arachidonic acid导致的导致的PAR的作用的作用塞来昔布不影响塞来昔布不影响阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的抗血小板作用•塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关节炎塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关节炎及类风湿性关节炎病人的影响：一项随机试验及类风湿性关节炎病人的影响：一项随机试验临床研究举例三临床研究举例三临床研究举例临床研究举例•Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial•塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关节炎塞来昔布对比双氯芬酸联用奥美拉唑对骨关节炎及类风湿性关节炎病人的影响：一项随机试验及类风湿性关节炎病人的影响：一项随机试验研究内容研究内容•比较塞来昔布与双氯芬酸联用奥美拉唑对胃比较塞来昔布与双氯芬酸联用奥美拉唑对胃肠道的危害性。

肠道的危害性•并确定一个全面的胃肠道临床显著事件端点并确定一个全面的胃肠道临床显著事件端点研究设计：类型研究设计：类型•随机、双盲随机、双盲•临床研究编号：临床研究编号： ClinicalTrials.govClinicalTrials.gov NCT00141102 NCT00141102 研究方法研究方法•时间时间6 6个月，双盲，随机实验个月，双盲，随机实验•测试阴性患者：带幽门螺杆菌与年龄在测试阴性患者：带幽门螺杆菌与年龄在6060岁以上的、或岁以上的、或1818岁以前患胃十二指肠溃疡岁以前患胃十二指肠溃疡者研究方法研究方法•将符合标准的患者按将符合标准的患者按1:11:1随机分成随机分成2 2组组 一组服用塞来昔布，每天一组服用塞来昔布，每天2 2次，一次次，一次200mg200mg；； 一组服用双氯芬酸，每天一组服用双氯芬酸，每天2 2次，一次次，一次75mg75mg，，外加奥美拉唑外加奥美拉唑20mg20mg，一天一次，一天一次 ★ ★由一个独立委员会确定一个有临床意义的由一个独立委员会确定一个有临床意义的胃肠道危害的上限和下限胃肠道危害的上限和下限 患者基本情况分布表患者基本情况分布表实验进程图实验进程图结论结论•在塞来考昔组中在塞来考昔组中0.9%0.9%的患者在的患者在6 6个月的研究个月的研究时间达到了主要的端点（时间达到了主要的端点（95% CI 05–1395% CI 05–13））•在双氯芬酸在双氯芬酸+ +奥美拉唑组奥美拉唑组38%38%（（29-3429-34）的患）的患者在者在6 6个月的研究时间达到了主要的端点个月的研究时间达到了主要的端点（差异性（差异性 29%29%，，20-38%20-38%；；p<0.0001p<0.0001•塞来考昔更优，危险比为塞来考昔更优，危险比为4.34.3（（26 -7 026 -7 0））结论结论•塞来考昔组比双氯芬酸塞来考昔组比双氯芬酸+ +奥美拉唑组奥美拉唑组haemoglobinhaemoglobin的下降病例明显少（的下降病例明显少（15vs7715vs77）） •5050个患者的个患者的haemoglobinhaemoglobin浓度低于浓度低于115g/L115g/L（这个浓度时主要的定义贫血症的标准）。

这个浓度时主要的定义贫血症的标准）塞来考昔组出现塞来考昔组出现5 5例（例（10%10%），双氯芬酸），双氯芬酸+ +奥奥美拉唑组出现美拉唑组出现4545例子（例子（90%90%）塞来考昔组塞来考昔组不良反应明显不良反应明显小于双氯芬酸小于双氯芬酸+ +奥美拉唑组奥美拉唑组•给药给药180180天治疗拐点，治疗率会有明显提高天治疗拐点，治疗率会有明显提高•不良反应状况，不良反应状况，塞来考昔组塞来考昔组明显明显小于双氯小于双氯芬酸芬酸+ +奥美拉唑组奥美拉唑组讨论讨论•在不使用抗血小板药和抗凝血药的人群中，双氯在不使用抗血小板药和抗凝血药的人群中，双氯芬酸和奥美拉唑组与塞来考昔组相比，临床显著芬酸和奥美拉唑组与塞来考昔组相比，临床显著胃肠疾病的发病率要高四倍胃肠疾病的发病率要高四倍 •血红蛋白下降相关的胃十二指肠溃疡的发生率，血红蛋白下降相关的胃十二指肠溃疡的发生率，双氯芬酸和奥美拉唑组显著高于塞来考昔组双氯芬酸和奥美拉唑组显著高于塞来考昔组 •对于无确切胃肠道损伤的病人，在双氯芬酸和奥对于无确切胃肠道损伤的病人，在双氯芬酸和奥美拉唑组与塞来考昔组相比，血红蛋白的下降率美拉唑组与塞来考昔组相比，血红蛋白的下降率会高出五倍。

会高出五倍 •用非选择用非选择NSAIDsNSAIDs和和PPIPPI的共治疗要比独用的共治疗要比独用COX-2COX-2选选择的择的NSAIDNSAID更耐药更耐药 本研究价值本研究价值•直接严格的比较了两项相关方法，以减少与直接严格的比较了两项相关方法，以减少与NSAIDNSAID相关的胃肠危险相关的胃肠危险 •使用了一种广泛地复合端点，以覆盖与临床上相使用了一种广泛地复合端点，以覆盖与临床上相关的胃肠检测的很多面，包括从由于血红蛋白下关的胃肠检测的很多面，包括从由于血红蛋白下降而停止治疗到由于并发症而入院降而停止治疗到由于并发症而入院 •发现将影响临床应用，因为这表明与发现将影响临床应用，因为这表明与NSAIDNSAID使用相使用相关的血红蛋白降低在临床上的重要性，即使病人关的血红蛋白降低在临床上的重要性，即使病人没有表现出明显的临床疾病没有表现出明显的临床疾病 研究缺陷一研究缺陷一 •不包括病人使用阿司匹林的情况尽管这不包括病人使用阿司匹林的情况尽管这个标准排除了阿司匹林对胃肠粘膜的影响，个标准排除了阿司匹林对胃肠粘膜的影响，但是我们的结果不能推测病人服用阿司匹但是我们的结果不能推测病人服用阿司匹林后的心血管危险，建议病人选择治疗方林后的心血管危险，建议病人选择治疗方法。

法 研究缺陷二研究缺陷二•有关推测的胃肠道隐血的判定结果，是个有关推测的胃肠道隐血的判定结果，是个排除诊断而非直接证实的因此，不能确排除诊断而非直接证实的因此，不能确切的说出血点就是胃肠道但是，因为使切的说出血点就是胃肠道但是，因为使用了推测判定，所以相信有关胃肠道隐血用了推测判定，所以相信有关胃肠道隐血的推测的错分需要平等的分配给两组当的推测的错分需要平等的分配给两组当排除了只比较原始端点的另外组分的缺陷，排除了只比较原始端点的另外组分的缺陷，治疗组的显著差异仍然有，而且利于塞来治疗组的显著差异仍然有，而且利于塞来考昔（考昔（p=0.0035p=0.0035）） 研究缺陷三研究缺陷三•在评估治疗组间的心血管结果的差别上，在评估治疗组间的心血管结果的差别上，设计不严谨设计不严谨 研究缺陷四研究缺陷四•由于潜在的胃肠道出血减少了治疗时间而由于潜在的胃肠道出血减少了治疗时间而进行了数据删减，因此，有可能会有心血进行了数据删减，因此，有可能会有心血管病的发生，特别是双氯芬酸和奥美拉唑管病的发生，特别是双氯芬酸和奥美拉唑治疗组治疗组 临床指导意义临床指导意义•COX-2COX-2选择的选择的NSAIDNSAID治疗法与非选择治疗法与非选择NSAIDsNSAIDs和和PPIPPI治疗法相比，其对胃肠影响的差别很治疗法相比，其对胃肠影响的差别很大。

要想更进一步了解治疗胃肠疾病的这大要想更进一步了解治疗胃肠疾病的这两种方法对于心血管的影响，需要直接针两种方法对于心血管的影响，需要直接针对这个问题的试验来解决对这个问题的试验来解决 •CONDORCONDOR试验应该是给标准委员会提了个醒，试验应该是给标准委员会提了个醒，要好好的反省下如何治疗关节炎病人要好好的反省下如何治疗关节炎病人Thank you!。