相转移法合成萘丁美酮药学论文.doc

相转移法合成萘丁美酮_药学论文 【摘要】 研究萘丁美酮的合成工艺. ［方法］ 以6-羟基-2-萘甲醛为原料，经成醚、还原、氯代、缩合及水解等反应合成目标化合物. ［结果］ 产物及中间体结构经 1 H-NMR，IR，MS确认，总产率为50.4%. ［结论］ 相转移法合成萘丁美酮具有所用试剂易得，操作方法简便，反应条件温和，成本较低等优点. 【关键词】 化学，药物;相转移催化剂;合成 　　萘丁美酮（Nabumetone，1）是英国Beecham公司开发的非甾体类抗炎药，化学名称为4-（6-甲氧基-2-萘基）-2-丁酮 ［1］ .本品属于酮型结构的前体药物，在肝脏内可被代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸，具有解热、镇痛及抗炎等作用，是非酸型NSAIDs，活性代谢物无肝肠循环，几乎全部经尿液排出体外，胃肠道反应小，副作用少，耐受性好 ［2］ .近年来研究发现，NSAIDs可干扰某些抗高血压药的作用，但萘丁美酮却无此作用，因此被认为是目前最安全的NSAIDs之一 ［3］ .萘丁美酮的合成方法主要有:1）将中间体3与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，以Pd-C为催化剂催化氢化;2）在AlCl 3 存在条件下将β-萘甲醚与丙烯腈作用，再与CH 3 Cl的Grignard试剂反应，经水解得萘丁美酮 ［4～7］ .第一条合成路线催化氢化所需Pd-C价格昂贵，且操作繁杂;第二条合成路线反应要求无水，条件苛刻，不利于 工业 化生产.本实验参照 文献 ［8～10］，在相转移催化剂条件下催化氢基化得到关键中间体5，在酸性条件下水解得到化合物1，具体合成路线如下:　　1 材料　　熔点用X-5型显微熔点测定仪测定，温度未经校正;氢谱用Bruker AV-300型核磁共振仪测定，以氘代氯仿为溶剂，以TMS为内标物;质谱用HP1100LC/MS1946A型质谱仪测定.本实验所用试剂均为AR级或CP级.　　2 方法与结果　　2.1 6-甲氧基-2-萘甲醛（3）的制备 将0.40g（10mmol）氢氧化钠溶解于5mL蒸馏水中，加入1.72g（10mmol）6-羟基-2-萘甲醛，搅拌下缓慢滴加硫酸二甲酯1.26g（10mmol），混合物回流2h.利用二氯甲烷（50mL×3）萃取反应液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，无水乙醇重结晶，得白色固体1.67g，收率为90%，熔点为79℃～80℃ ［5］ .　　2.2 2-氯甲基-6-甲氧基萘（4）的制备 将1.49g（8mmol）化合物3溶解于10mL甲醇中，置于冰浴中，加入0.2g（5.4mmol）硼氢化钠，搅拌2h.减压蒸除甲醇，加入5mL蒸馏水，乙醚萃取（10mL×3），合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，真空干燥，得白色固体1.43g，收率为96%.将此固体溶解于10mL乙醚中，搅拌下滴加氯化亚砜0.8mL（11mmol），回流2h，蒸除溶剂及过量氯化亚砜，真空干燥，得浅黄色固体1.32g，收率为89%，熔点为92℃～93℃.　　2.3 2-（6-甲氧基-萘-2-甲基）-3-氧代-丁酸乙酯（5）的制备 将1.24g（6mmol）化合物4溶解于15mL乙腈中，加入乙酰乙酸乙酯1mL（9mmol）、四乙基溴化铵0.04g（0.2mmol）、无水碳酸钾0.41g（3mmol）及氢氧化钠0.08g（2mmol），氮气保护下回流3h，过滤，洗涤，减压蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得浅黄色固体1.46g，收率为81%，熔点为136℃～137℃. 1 H-NMR（300MHz，CDCl 3 ）δ7.72～6.94（m，6H），4.35～4.30（m，2H），3.93（s，3H），3.65～3.63（t，1H），3.37～3.32（m，2H），2.15（s，3H），1.31（t，1H）.IR（KBr），cm -1 :1735（υ C=O ）;1677（υ C=O ）;1625（υ C=C ）;1276（υ C-O-C ）.MS（m/z）:301.53（M + ）.　　2.4 萘丁美酮（1）的制备 将1.21g（4mmol）化合物5溶解于10mL乙醇中，加入5mol/L盐酸溶液4mL，回流6～8h，减压蒸除溶剂，溶解于适量乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液洗涤有机相至pH8～9，再用蒸馏水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得浅黄色固体，经无水乙醇重结晶得白色针状结晶体0.74g，收率为61%，熔点为79℃～80℃ ［5］ .1 H-NMR（300MHz，CDCl 3 ）δ7.64～6.98（m，6H），3.90（s，3H），2.95～2.92（t，2H），2.35（s，3H），2.23～2.20（t，2H）.IR（KBr），cm -1 :1737（υ C=O ）;1620（υ C=C ）;1275（υ C-O-C ）.MS（m/z）:229.45（M + ）.　　3 讨论　　乙酰乙酸乙酯烷基化的经典方法是以醇钠为缩合剂，反应需无水条件，时间长，收率较低且操作不便.为此，本文采用相转移催化法，以无机碱为缩合剂，收到了较好的效果.在实验中，考察了不同相转移催化剂、无机碱强度、反应时间及投料比等因素对收率的影响，结果发现相转移催化剂对收率的影响比较明显，使用乙醇钠作为催化剂时，反应时间为6h，收率为62%，而使用相转移催化剂时，反应时间 缩短为3h，收率提高到81%;以TEAB，TBAB在乙腈中催化烷基化过程中收率相差不大，故选用TEAB为相转移催化剂;当碳酸钾和氢氧化钠配比为3∶2时，反应效果最佳.总之，相转移法合成萘丁美酮具有所用试剂易得，操作方法简便，反应条件温和，成本较低等优点. 　 【 参考 文献 】 　［1］ Boyle EA，Freeman PC，Mangan FR，et al..Nabume-tone:a new anti-inflammatory agent［J］.J Pharm Phar-macol，1982，34:562.　　［2］ Boyle EA，Freeman PC，Mangan FR，et al..Nabume-tone（BRL14777，4-［6-methoxy-2-naphthyl］-butan-2-one）:a new anti-inflammatory agent［J］.J Pharm Phar-macol，1982，34:562.　　［3］ Palmer R，Weiss R，Zusman RM，et al..Effects of　nabumetone，celecoxib，and ibuprofen on blood pressure control in hypertensive patients on angiotensin converting enzyme inhibitors［J］.Am J Hypertens，2003，16（2）:135.　　［4］ Alexander CG.4-（6-methoxy-2-naphthyl）butan-2-one　and related analogues，a novel structural class of anti-in-flamjatory［J］.J Med Chem，1978，21（12）:1260.　　［5］ 张国楔.非甾体抗炎剂———萘丁美酮（Nabumetone）的合成研究［J］. 沈阳药学院学报 ，1988，5（4）:259.　　［6］ Castaldi G，Rossi R，Tarquini A，et al..A new synthe-sis of nabumetone［P］.Italy:PTC WO，97/06680，1997.　　［7］ 陈芬儿. 有机药物合成法 ［M］.北京: 中国 医药科技出版社，1999.435.　　［8］ 尤田耙，胡卫浩，潘显道.合成萘丁美酮的新方法［J］.中国医药 工业 杂志， 1996，27（5）:339.　　［9］ 袁荣鑫，张雅文.N-乙酰基-β-（2-萘基）-D-丙二酸乙酯的合成［J］. 合成化学 ，1998，6（1）:106.　　［10］ 岑均达，耿国武.乙酰胺基丙二酸二乙酯相转移催化烷基化反应［J］. 中国医药工业杂志 ，1993，24（3）:133.。