细胞超微结构及其基本病理过程.ppt

1,2,细胞的超微结构 及其基本病理过程,3,,第二章 细胞质、细胞器与疾病线粒体与疾病内质网、核糖体与疾病溶酶体与疾病高尔基复合体与疾病 中心粒与疾病微体与疾病 细胞骨架与疾病细胞基质及其内含物与疾病,4,第三节 溶酶体与疾病,5,1955年由比利时学者C．R．de迪夫等人在鼠肝细胞中发现6,在大鼠肝脏中，从比线粒体分区稍轻的地方得到含有水解酶的颗粒分区，并以可进行水解（lyso）的小体（some）这个意义而命名为溶解体（lysosome）7,一、溶酶体(lysosome)的形态与功能,为由单层脂蛋白膜包被围成的小囊，是一种异质性的细胞器， 不同来源的溶酶体形态、大小，甚至所含有酶的种类都有很大的不同溶酶体呈小球状，大小变化很大，直径一般0.25～0.8μm，最大的可超过1μm，最小的直径只有25～50nm 8,形态学上只有联合运用电镜和细胞化学方法才能肯定地加以确认9,,10,溶酶体囊内含有60多种水解酶及其它因子例如酸性核糖核酸酶、酸性脱氧核糖核酸酶、酸性磷酸酶、磷蛋白磷酸酶、组织蛋白酶、胶原酶等 溶酶体专司分解各种外源和内源的大分子物质，能对蛋白质、脂肪、碳水化合物、核酸、磷酸及硫酸脂等物起分解作用。

这些酶控制多种内源性和外源性大分子物质的消化因此，溶酶体具有溶解或消化的功能，为细胞内的消化器官在不同的溶酶体内含有不同类型的酶酶的特性可用生化或组织化学的方法测定11,12,溶酶体酶是在多聚核糖体上合成，经高尔基复合体浓缩加工后成为初级溶酶体（primary lysosome）电镜下为圆形小体，外有膜包绕，其中有电子密度大的细颗粒状物此时的酶呈稳定状态，没有酶的活性作用初级溶酶体图中央及中下方之卵圆形电子致密小体，外围单层包膜图中及下部片层状膜性结构为粗面内质网（正常肝细胞）×12000,13,当溶酶体与细胞内吞噬泡或自噬泡(即细胞内膜包围的衰老变性的细胞器)相通靠拢时，两者之间的膜可以消失，融合成一个囊泡溶酶体中的酶对吞噬泡或自噬泡内的物质起消化分解作用在溶酶体均匀的基质中出现多形态的结构，此种溶酶体称为次级溶酶体(secondary lysosome)肝细胞内次级溶酶体 ×28000,14,在次级溶酶体内被消化的物质，分别被分解成氨基酸、葡萄糖、脂肪酸及核酸等，进入细胞质内再被利用不能被消化的物质，形成残余体，被排出细胞外或保留在细胞内如保留在细胞内的脂褐素15,16,图 溶酶体的活动 1.粗面内质网 2.高尔基复合体 3.初级溶酶体（▲示初级溶酶体与各种吞噬泡和自噬泡的结合） 4.溶酶体排出细胞外 5.吞噬泡形成 5a.是吞噬泡与初级溶酶体融合 6.次级溶酶体 7.残体,其中含有未来完全消失的物质,暂时潴留在细胞内 8.残体中不能消化的物质排出细胞外 9.残体,潴留于细胞内 10.吞饮泡形成 10a.是吞饮泡与初级溶酶体融合 11.自噬泡形成 11a.是自噬泡与初级溶酶体融合 12.分泌颗粒 12a.是内含分泌颗粒的自噬泡正在形成 12b.为粒溶作用 13.细胞核,17,18,,图 由末期阶段的吞噬性溶酶体形成的各种残余体,19,作用：,,清除功能：在吞噬细胞内比较发达，如中性粒细胞及巨噬细胞均具有较多的溶酶体。

细胞内消化：一些大分子物质通过内吞作用进入细胞，如内吞并降解血清低密度脂蛋白获得胆固醇等细胞凋亡：个体发生过程中往往涉及组织或器官的改造或重建，这一过程是在基因控制下实现的，溶酶体可清除不需要的细胞 *自体吞噬：清除细胞中无用的生物大分子，衰老的细胞器等，如许多生物大分子的半衰期只有几小时至几天，肝细胞中线粒体的平均寿命约10天左右——自噬作用(autophagy) 20,作用：,,清除功能*细胞内消化*细胞凋亡*自体吞噬 防御功能：识别并 吞噬病毒或细菌， 在溶酶体中将病原 体杀死和降解21,作用：,,清除功能 *细胞内消化*细胞凋亡*自体吞噬 防御功能 参与分泌过程的调节：如将甲状腺球蛋白降解成有活性的甲状腺素22,作用：,,清除功能 *细胞内消化*细胞凋亡*自体吞噬 防御功能 参与分泌过程的调节 形成精子的顶体,23,作用：,,清除功能 *细胞内消化*细胞凋亡*自体吞噬——自噬作用 防御功能 参与分泌过程的调节 形成精子的顶体,24,1990年Clarke将细胞死亡分为四类：,坏死程序性细胞死亡,细胞质型降解 非溶酶体降解,凋亡 自噬型细胞死亡,,,,自噬现象最早是 Ashford和 Posen于1962年用电子显微镜在人的肝细胞中观察到,25,自噬作用(autophagy),自噬是细胞通过单层或双层膜包裹待降解物形成自噬体，然后运送到溶酶体形成自噬溶酶体并进行多种酶的消化及降解，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。

而细胞对这种合成与降解的精细调节，对维持细胞的自身稳态有重要意义26,27,根据细胞中底物进入溶酶体途径的不同，可将自噬分为：分子伴侣介导的自噬(chaperon -mediated autophagy，CMA)微(小)自噬(microautophagy)巨(大)自噬(macroautophagy，即通常所指的自噬,自噬的种类,28,自噬的生理功能,在细胞代谢中的作用：自噬能清除不正常构型的蛋白质，并消化受损和多余的细胞器，在细胞新陈代谢、结构重建、生长发育中起着重要作用在饥饿和新生儿早期，自噬作用明显加强，自噬体显著增多在老化、寿命延长中的作用：自噬与寿命延长相关老化细胞中的脂褐质，阿尔茨海默病等就是与氧化自由基对蛋白质等的损坏以及细胞自噬能力的降低有关29,自噬的病理功能,自噬与病原体感染 细菌可以被胞质内的自噬体内化，并被溶酶体降解从而减少细胞内具有复制能力的病原体自噬可以被认为是一种获得性免疫机制，参与清除入侵的病原体30,自噬的病理功能,自噬与病原体感染 自噬与神经退行性疾病 自噬参与异常蛋白质的降解，有利于防止神经元内异常蛋白质的蓄积，如帕金森病中的Synuclein蛋白的蓄积与自噬能力下降有关。

然而自噬作用过度活跃会造成线粒体功能障碍，如享延顿氏舞蹈病与享延顿蛋白(Htt) 的蓄积，Htt激发自噬伴随着细胞凋亡蛋白酶的激活和大量线粒体的受损31,自噬的病理功能,自噬与病原体感染 自噬与神经退行性疾病 自噬与衰老 几乎所有的衰老组织都存在溶酶体系统形态学和酶学的改变32,自噬的病理功能,自噬与病原体感染 自噬与神经退行性疾病 自噬与衰老 自噬与 Danon肌病 （儿童肥厚型心肌病）患者的病理标志是在骨骼肌和心肌细胞胞质中包含有糖原的自噬小泡33,自噬的病理功能,自噬与病原体感染 自噬与神经退行性疾病 自噬与衰老 自噬与 Danon肌病 自噬与肿瘤 已证实自噬与癌前病变、癌细胞增殖及其抑制关系密切人们发现在癌细胞中自噬能力明显低于正常细胞，因而对血清，氨基酸降低或高细胞密度等因素反应迟钝 34,自噬与中医气虚痰瘀关系,细胞自噬产生的病理生理机制与中医气虚、痰瘀病机两者具有相关性细胞自噬与中医气虚情况下,通过“精化气”以维持机体生命活动的机制,以及在脏腑功能失调下内生实邪的自我清除以维持内环境的阴阳平衡相一致35,二、溶酶体与疾病,溶酶体的结构和功能障碍可以引起许多疾病：硅沉着病 痛风 类风湿性关炎 休克 先天性溶酶体病 玻璃样小滴变性,36,二、溶酶体与疾病,硅沉着病,是游离二氧化硅粉尘微粒在肺内蓄积引起的疾病。

二氧化硅粒子进入肺组织，被巨噬细胞吞噬，形成吞噬体溶酶体与吞噬体融合后破裂，引起细胞的自溶崩解，于是大量硅粒释出，又立即为其他巨噬细胞吞噬，重复上述过程，使更多的细胞遭受损害而崩溃的巨噬细胞又释出一种致纤维化因子，致纤维母细胞增生分泌胶原纤维形成硅结节37,肺门淋巴结的矽结节,38,二、溶酶体与疾病,硅沉着病痛风,由于嘌呤代谢障碍致尿酸盐沉积，结晶被中性粒细胞吞噬后，释放趋化因子，又吸引更多白细胞，释放溶酶体酶，破坏关节软组织内痛风石,39,二、溶酶体与疾病,硅沉着病 痛风 类风湿性关炎,由于类风湿因子（如抗IgG）被吞噬后，溶酶体大量增加，并激活溶酶体酶外逸，引起滑膜细胞和关节软骨破坏，产生炎症变化40,二、溶酶体与疾病,硅沉着病 痛风 类风湿性关炎 休克,休克时，组织循环障碍，缺血、缺氧和酸中毒，溶酶体膜通透性增加，完整性破坏，引起溶酶体酶释放，引起细胞自溶41,二、溶酶体与疾病,硅沉着病 痛风 类风湿性关炎 休克 先天性溶酶体病,由于染色体上某些基因发生突变，先天性缺乏某种溶酶体酶所导致的一类代谢性遗传病42,二、溶酶体与疾病,硅沉着病 痛风 类风湿性关节炎 休克 先天性溶酶体病 玻璃样小滴变性,电镜下：为载有蛋白质的增大的溶酶体,43,总结溶酶体的作用及与各种病变的关系。

思考题：,44,,第二章 细胞质、细胞器与疾病线粒体与疾病内质网、核糖体与疾病溶酶体与疾病高尔基复合体与疾病 中心粒与疾病微体与疾病 细胞骨架与疾病细胞基质及其内含物与疾病,45,第四节 高尔基复合体与疾病,一、高尔基复合体的结构、位置、化学组成与功能 二、高尔基复合体与疾病,46,47,高尔基复合体 Golgi complex,由扁平囊群、小囊泡和大囊泡组成扁平囊的直径为1μm，由单层膜构成，膜厚6~7nm，中间形成囊腔，周缘多呈泡状，扁平囊的数目为5~10个不等囊的空隙很窄，微弯，形如盘状在凸起的一面称生成面，邻近有小泡，小泡可能由粗面内质网分出，又称运输泡，参与高尔基复合体的组成扁囊的凹面称为成熟面，邻近有数量不等的大泡，为分泌泡或分泌泡的前身48,49,TEM x145,700,高尔基复合体,形成面,,,分泌面,,,50,,,51,高尔基复合体的化学组成,蛋白质和脂类（介于细胞膜和ER之间） 标志酶是糖基转移酶,52,53,高尔基复合体与蛋白运输,功能：高尔基复合体具有对粗面内质网内形成的蛋白质进行加工、浓缩、储存及包装等作用然后分门别类地送到细胞特定的部位或分泌到细胞外。

在具有分泌功能的细胞内高尔基复合体比较发达54,科学家用３Ｈ标记亮氨酸供给豚鼠的胰腺细胞以合成蛋白质提示1:核糖体,提示2:细胞器有核糖体、内质网、高尔基体；细胞膜有核糖体的内质网,高尔基体,细胞膜内侧的小泡和释 放到细胞外的分泌物中,细胞器之间的协作配合,55,内质网以类似于“出芽”的形式形成具有膜的小泡，小泡离开内质网，移动到高尔基体与高尔基体融合，成为高尔基体的一部分 高尔基体又以“出芽”方式形成小泡，移动到细胞膜与细胞膜融合，成为细胞膜的一部分细胞内的生物膜在结构上具有一定的连续性56,以合成蛋白质为例，总结细胞器之间的协作配合思考题：,57,蛋白质糖基化细胞分泌活动膜的转化功能水解蛋白为活性物质参与形成溶酶体其他功能,高尔基体的功能：,58,蛋白质糖基化,高尔基体的功能：,在内质网形成的糖蛋白具有相似的糖链，由Cis面进入高尔基体后，在各膜囊之间的转运过程中，发生了一系列有序的加工和修饰，原来糖链中的大部分甘露糖被切除，但又被多种糖基转移酶依次加上了不同类型的糖分子，形成了结构各异的寡糖链糖蛋白的空间结构决定了它可以和那一种糖基转移酶结合，发生特定的糖基化修饰 糖基化的结果使不同的蛋白质打上不同的标记，改变多肽的构象和增加蛋白质的稳定性。

59,蛋白质糖基化,高尔基体的功能：,蛋白质糖基化有以下几种作用：（1）保护蛋白质不被水解酶水解；（2）起运输信号作用，引导蛋白质被包装到运输泡中，抵达靶细胞器；（3）在细胞表面形成糖萼，起细胞识别和保护质膜作用60,蛋白质糖基化细胞分泌活动,高尔基体的功能：,负责对细胞合成的蛋白质进行加工，分类，并运出，其过程是RER上合成蛋白质→进入ER腔→以出芽形成囊泡→进入CGN→在medial Gdgi中加工→在TGN形成囊泡→囊泡与质膜融合、排出。