中科大生物化学课件-8糖代谢2.pdf

糖代谢（糖代谢（2）5. 糖异生糖异生6. 糖酵解与糖异生的调控糖酵解与糖异生的调控7. 戊糖磷酸途径戊糖磷酸途径8. 糖原的生物合成糖原的生物合成9. 糖原合成与降解的调控糖原合成与降解的调控10. 糖代谢小结糖代谢小结5.糖异生糖异生Gulconeogenesis5. 糖异生GluconeogenesisGlucose(Glc): 直接燃料和物质合成前体；直接燃料和物质合成前体；人脑人脑需需120g Glc/天天, 是总糖原储备的一半；是总糖原储备的一半；糖异生糖异生: 将将丙酮酸、乳酸丙酮酸、乳酸或或甘油等甘油等合成葡萄糖的代谢途径合成葡萄糖的代谢途径5.1. 糖异生共用糖酵解的七步可逆反应糖异生共用糖酵解的七步可逆反应相对的代谢途径常常有许多酶反应步骤相对的代谢途径常常有许多酶反应步骤(可逆反应可逆反应)是共用的，但是共用的，但关键的不可逆反应是不能共用关键的不可逆反应是不能共用的糖异生糖异生与与糖酵解糖酵解是两条是两条相对相对的代谢途径的代谢途径5.2. 糖异生必需绕过糖酵解的三步放能反应催化三步放能反应的酶:己糖激酶己糖激酶(Hexokinase), 磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶( PFK-1), 丙酮酸激酶丙酮酸激酶(PyruvateKinase)5.3. 丙酮酸丙酮酸转变为转变为磷酸烯醇式丙酮酸需两步放能反应磷酸烯醇式丙酮酸需两步放能反应糖异生将丙酮酸变为糖异生将丙酮酸变为PEP时消耗时消耗1个个ATP和和1个个GTP。

糖酵解将糖酵解将PEP变为丙酮酸时产生变为丙酮酸时产生1个个ATP2. 草酰乙酸脱羧草酰乙酸脱羧形成形成磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)1. 丙酮酸羧化丙酮酸羧化成为成为草酰乙酸草酰乙酸5.3.1 丙酮酸在丙酮酸粒体线粒体中被羧化为中被羧化为草酰乙酸草酰乙酸丙酮酸羧化酶丙酮酸羧化酶(Pyruvatecarboxylase)需要需要生物素生物素(biotin)为辅基为辅基,共价结合在酶的共价结合在酶的Lys残基上生物素的作用是活化并转移生物素的作用是活化并转移CO2基团基团5.3.2 草酰乙酸脱羧草酰乙酸脱羧有利于有利于形成磷酸烯醇式丙酮酸形成磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)carboxylation-decarboxylation“activate” pyruvate, in that the decarboxylation of oxaloacetatefacilitates PEP formation.丙酮酸羧化酶丙酮酸羧化酶PEP羧激酶羧激酶0.2 versus 7.5 kcal/mol5.3.3 草酰乙酸草酰乙酸必需必需还原为苹果酸还原为苹果酸才能离开才能离开线粒体线粒体这一过程将这一过程将线粒体线粒体内的还原力内的还原力NADH转化为转化为细胞质细胞质中的中的NADH，二者的比例约为，二者的比例约为 105。

保证了糖异生所需的保证了糖异生所需的NADH5.3.4 乳酸乳酸经丙酮酸转变为经丙酮酸转变为PEP的途径的途径同工酶同工酶(isozyme)：同工酶：同工酶(isoenzyme)是指催化相同化学反应，但酶的分子结构、理化性质不同的一组酶这类酶存在于生物的同一种属或同一个体的不同组织、或同一组织或细胞的不同细胞器中如细胞质和线粒体内的是指催化相同化学反应，但酶的分子结构、理化性质不同的一组酶这类酶存在于生物的同一种属或同一个体的不同组织、或同一组织或细胞的不同细胞器中如细胞质和线粒体内的丙酮酸羧激酶丙酮酸羧激酶同工酶的同工酶的催化效率催化效率，调节方式调节方式和和辅因子辅因子都可能不同都可能不同以乳酸为前体时，丙酮酸转变为以乳酸为前体时，丙酮酸转变为PEP不涉及线粒体不涉及线粒体NADH的消耗的消耗5.4. 果糖果糖-1,6-二磷酸水解为果糖二磷酸水解为果糖-6-磷酸是第二个迂回反应步骤磷酸是第二个迂回反应步骤果糖果糖-1,6-二磷酸酶二磷酸酶 (FBPase-1): need Mg2+Hydrolysis not Phosphoryl group transfer here！5.4.1 水解反应绕过了糖酵解途径中不可逆的水解反应绕过了糖酵解途径中不可逆的 PFK-1 催化催化的反应的反应5.5 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸水解为葡萄糖是第三个迂回反应步骤磷酸水解为葡萄糖是第三个迂回反应步骤葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶: need Mg2+Glucose produced in the liver or kidney or from the diet is delivered to brain and muscle through the bloodstream.一般情况下，糖异生止于葡萄糖一般情况下，糖异生止于葡萄糖-6-磷酸但在肝和肾中：磷酸但在肝和肾中：5.6. 糖异生在能量上是昂贵的，但对人和其它动物又是必需的糖异生在能量上是昂贵的，但对人和其它动物又是必需的在体内，糖酵解和糖异生的在体内，糖酵解和糖异生的G分别是分别是 -63 kJ/mol和和 -16 kJ/mol 。

都是都是放能的不可逆放能的不可逆的代谢途径的代谢途径糖异生比糖酵解的逆反应多消耗糖异生比糖酵解的逆反应多消耗4个个ATP糖异生：糖酵解：糖异生：糖酵解：6.糖酵解的调控糖酵解的调控 Regulation of Carbohydrate metabolism6.1. 细胞内，糖酵解受到严格的调控细胞内，糖酵解受到严格的调控1. 目的：为了保持稳定的目的：为了保持稳定的 ATP 及及代谢中间物代谢中间物水平水平,从而维持从而维持体内平衡体内平衡(homeostasis)；2. 方法：通过方法：通过磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶-1(PFK-1) and 丙酮酸激酶丙酮酸激酶(pyruvate kinase) 的的别构调节别构调节癌细胞糖代谢紊乱 ：糖酵解比正常细胞癌细胞糖代谢紊乱 ：糖酵解比正常细胞快快10倍倍 ；原因：癌细胞供血不足，造成；原因：癌细胞供血不足，造成缺氧缺氧，依赖无氧酵解；方法：低氧诱导，依赖无氧酵解；方法：低氧诱导转录因子转录因子 (HIF-2)表达，进而使至少表达，进而使至少8个糖酵解的酶表达量增高；个糖酵解的酶表达量增高；6.2. 调节酶是控制代谢反应的阀门调节酶是控制代谢反应的阀门代谢途径的反应步骤可分为代谢途径的反应步骤可分为底物限制性步骤底物限制性步骤和和酶限制性步骤；底物限制性步骤：酶限制性步骤；底物限制性步骤：即受底物控制的步骤，反应处于平衡状态，产物浓度取决于底物浓度；即受底物控制的步骤，反应处于平衡状态，产物浓度取决于底物浓度；酶限制性步骤：酶限制性步骤：即受酶控制的步骤，通常是即受酶控制的步骤，通常是放能放能的的不可逆反应，不可逆反应，远离平衡状态远离平衡状态, 产物浓度取决于酶的活力。

产物浓度取决于酶的活力酶限制性步骤是代谢的调控位点（别构调节，激素调节），也是代谢途径的限速步骤酶限制性步骤是代谢的调控位点（别构调节，激素调节），也是代谢途径的限速步骤i.g.: PFK-1催化的反应催化的反应: Keq= 250, 实际只有实际只有0.046.3. 糖酵解的调节酶糖酵解的调节酶1. 己糖激酶己糖激酶Hexokinase, 2. 磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶-1 PFK-1, 3. 丙酮酸激酶丙酮酸激酶PyruvateKinase许多许多调控酶调控酶位于代谢途径的关键位于代谢途径的关键分支位点分支位点6.3.1 糖酵解的调节步骤糖酵解的调节步骤6.4. 磷酸果糖激酶磷酸果糖激酶-1(PFK-1)受受多种分子多种分子的的别构调节别构调节ATP和和柠檬酸柠檬酸(citrate)是是PFK-1的的别构抑制剂别构抑制剂AMP,ADP和果糖和果糖-2,6-二磷酸二磷酸是是PFK-1的的别构活化剂别构活化剂6.4.1 ATP是是 PFK-1的别构抑制剂的别构抑制剂Structure of PFK-1Inhibitor：ATP柠檬酸柠檬酸Activator：AMPF2,6BP6.4.2 ATP也是丙酮酸激酶的别构抑制剂也是丙酮酸激酶的别构抑制剂ATP,乙酰辅酶乙酰辅酶A(acetyl-CoA),丙氨酸别构抑制丙酮酸激酶，丙氨酸别构抑制丙酮酸激酶，F1,6BP的累积活化丙酮酸激酶的累积活化丙酮酸激酶6.5. 糖酵解与糖异生的糖酵解与糖异生的协同调节协同调节糖酵解和糖异生都发生在细胞质中，必须糖酵解和糖异生都发生在细胞质中，必须协同调节协同调节，如果两条通路都处于活跃状态，将白白消耗能量(futile cycle)。

如果两条通路都处于活跃状态，将白白消耗能量(futile cycle)调控位点位于各自独特的酶反应步骤调控位点位于各自独特的酶反应步骤6.5.1 如果两条通路都处于活跃状态，将白白消耗能量如果两条通路都处于活跃状态，将白白消耗能量无效循环无效循环(futile cycle): 也称之底物循环也称之底物循环(substrate cycle)一对催化两个相对途径的代谢上不可逆的中间代谢物之间的循环反应有时该循环通过一对催化两个相对途径的代谢上不可逆的中间代谢物之间的循环反应有时该循环通过ATP的水解导致热能的释放的水解导致热能的释放6.5.2 两条相对的代谢途径，一条活跃时，另一条就不活跃两条相对的代谢途径，一条活跃时，另一条就不活跃糖酵解：糖酵解：己糖激酶己糖激酶, PFK-1, 丙酮酸激酶丙酮酸激酶糖异生：糖异生： 葡萄糖-6-磷酸酶葡萄糖-6-磷酸酶 果糖-1,6-二磷酸酶(FBPase-1)果糖-1,6-二磷酸酶(FBPase-1) 丙酮酸羧化酶丙酮酸羧化酶6.5.3 PFK-1和和FBPase-1的协同调节的协同调节6.5.4 果糖果糖-2,6-二磷酸二磷酸(F2,6BP)是糖酵解和糖异生的重要是糖酵解和糖异生的重要别构调节物别构调节物果糖果糖2,6二磷酸二磷酸 (F2,6BP): 激活激活 PFK-1, 抑制抑制 FBPase-1胰高血糖素使胰高血糖素使PFK-2磷酸化而失活磷酸化而失活(FBPase-2激活）激活）; 胰岛素使胰岛素使PFK-2去磷酸化而激活去磷酸化而激活(FBPase-2失活）失活）; 6.5.5 胰高血糖素降低果糖胰高血糖素降低果糖2,6-二磷酸的浓度二磷酸的浓度胰岛素胰岛素胰高血糖素胰高血糖素PFK-2/FBPase-2是双功能酶。

去磷酸化：是双功能酶去磷酸化：PFK-2活性；磷酸化：活性；磷酸化：FBPase-2活性活性胰高血糖素胰高血糖素(Glucagon)：通过降低：通过降低果糖果糖2，6-二磷酸的浓度二磷酸的浓度升高血糖的激素升高血糖的激素6.5.6 乙酰辅酶乙酰辅酶A(acetyl-CoA)别构别构活化丙酮酸羧化酶活化丙酮酸羧化酶，别构，别构抑制丙酮酸脱氢酶抑制丙酮酸脱氢酶乙酰辅酶乙酰辅酶A对丙酮酸脱氢酶的抑制也是反馈抑制对丙酮酸脱氢酶的抑制也是反馈抑制7.戊糖磷酸途径戊糖磷酸途径Glugoneogenesis7.葡萄糖氧化的磷酸戊糖途径葡萄糖氧化的磷酸戊糖途径The Oxidative Phase (氧化阶段氧化阶段) Nonoxidative Phase (非氧化阶段非氧化阶段)核糖核糖5-磷酸磷酸再生为再生为葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸Glc氧化产生氧化产生NADPH（高还原力）和高还原力）和核糖核糖5-磷酸（磷酸（核苷酸合成原料）的途径分为氧化阶段和非氧化阶段：核苷酸合成原料）的途径分为氧化阶段和非氧化阶段：7.1.氧化阶段：氧化阶段：NADPH和和磷酸戊糖磷酸戊糖的生成的生成Step 1. Glc脱氢脱氢生成生成6-磷酸葡糖酸磷酸葡糖酸-内脂内脂葡萄糖-6-磷酸脱氢酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶7.2. Step 2. 内脂内脂水解水解形成形成6-磷酸葡糖酸磷酸葡糖酸内脂酶内脂酶7.3 Step 3. 脱羧脱氢生成核酮糖脱羧脱氢生成核酮糖-5-磷酸磷酸6-磷酸葡糖酸脱氢酶磷酸葡糖酸脱氢酶催化催化6-磷酸葡糖酸磷酸葡糖酸脱羧脱氢脱羧脱氢形成形成核酮糖。