NIH对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的评估.doc

NIH对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最新评估于乐成何长伦美国国立卫生研究院（NIH）、医学研究申请办公室及约翰•霍普金斯大学等单位于2008年10 月20-22日联合组织了独立的专家组和公众代表，对全球（包括中国）慢性乙型肝炎（CHB） 患者的抗病毒治疗资料进行了系统回顾，在此基础上起草了 NIH关于CHB处理的最新报告该 报告不属于NIH或美国政府的相关政策陈述，而是一个具有指导意义的独立的报告报告指出， 乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球肝病的主要致病因素之一虽然推广乙肝疫苗接种，但尚未 覆盖所有地区，因此急性和慢性HBV感染仍是全球一大健康问题虽然现有的随机对照试验 （RCT）在抑制HBV DNA、降低肝酶水平和改善肝组织学等替代指标方而展示了令人鼓舞的疗 效，但在降低肝细胞癌（HCC）发生以及病死率等远期临床结局方面尚待积累更长期的资料一、 当前乙型肝炎引起的负担全世界约有4亿人罹患慢性HBV感染，每年约有50万人死于由慢性HBV感染引起的肝硬 化或HCC,另约有4万患者死于急性乙型肝炎来自HBV感染高流行区、共用吸毒注射器、男 同性恋患者等亚类人群的HBV感染率较高HBV感染在亚洲、太平洋岛屿、非洲撒哈拉沙漠、 南美洲亚马逊河和东欧地区的负担最为严重。

慢性HBV感染是肝硬化和HCC的主要病因之一， 不仅影响患者身心健康，而且导致沉重的社会和经济负担二、 乙型肝炎的自然史（一） 急性HBV感染 HBV可通过感染性的血液或体液经皮肤黏膜的伤口或注射途径而 感染，也可通过性接触或I韦I生期母婴垂直传播而感染急性HBV感染可以有或无症状在新生 儿和年幼儿童，有症状的急性感染很少见；急性乙型肝炎主要见于易感的成人感染后4〜10周 内可在血液中检测到HBV表面抗原（HBsAg）典型的潜伏期约为3个月，但也可长达6个月后 才出现症状在成人患者，绝大多数急性HBV感染是自限性的；在体内产生表面抗体（抗-HBs）和自血 液中清除HBsAg后，患者可完全恢复少部分患者可发展为严重急性乙型肝炎；在同时感染有 HCV或HDV的患者，发生严重急性乙型肝炎的风险增高二） 慢性HBV感染 成人感染HBV后，少部分患者（＜5%）可进展为慢性HBV感染, HBV在肝脏小继续复制在围生期感染HBV的儿童几乎均发展为慢性HBV感染在1〜5岁时 感染HBV的儿童约50%发展为慢性HBV感染在美国，绝大多数慢性HBV感染者是在出生时 或儿童早期获得感染，其中大多数患者很可能是在HBV感染高流行的国家获得感染。

作者单位：210002南京中国人民解放军八一医院全军肝病中心慢性HBV感染可分为3个阶段:免疫耐受期(immune tolerant phase)＞免疫激活期(immune active phase)和非活动性携带者期(inactive carrier phase)(见图1)有些学者将免疫激活期称为 免疫清除期(immune clearance phase)患者通常从一个阶段过渡至另一个阶段，但某些患者可在 经历再激活和再发生CHB (免疫激活期)后，才由免疫激活期过渡至非活动性携带者期母•婴垂直传播人•人水平传播HBsAg清除t免疫耐受期—►免疫激活期非活动性携带者期肝硬化 肝细胞癌图1慢性HBV感染的自然史免疫耐受期的特点是肝内病毒活跃复制，但极少或没有活动性肝病的证据，肝活检病理常常 是正常的或仅有轻微炎症此期见于儿乎所有在围生期感染HBV的儿童患者，可持续数十年， 其特点是血液小有高水平的HBVDNA而肝脏缺乏炎症，肝病似乎并不进展大多数儿童和成人患者最终将从免疫耐受期进展至免疫激活期在免疫激活期，针对HBV 的免疫应答增强，出现肝炎证据，血清肝酶水平增高；肝活检可见肝脏炎症，伴或不伴肝纤维化。

不论是免疫耐受期还是免疫激活期，常可在患者体内检测到H Be Ago某些患者在任何阶段均不能 检测到HBeAg；这些患者可能具有不同的HBV感染自然史HBcAg的存在通常意味着血液中 HBV DNA高水平在免疫激活期，血液中HBV DNA水平的升高常与肝脏炎症相关大多数慢性HBV感染者在出现HBeAg清除和产生抗・HBe后，最终将进入非活动性携带者 期HBeAg/抗・HBe血清学转换通常表示由免疫激活期进入非活动性携带者期，HBV DNA检测不 出或低水平，ALT水平正常，肝脏炎症减轻在非活动性携带者期，血液中仍可存在HBVDNA, 但其水平低于免疫激活期；患者发生HCC的风险也降低，肝病通常并不继续进展HBsAg转阴 且出现抗・HBs的患者，可被认为是“乙型肝炎消退(resolved hepatitis B, RHB)”但少部分患者 在血清中仍可检测到HBV DNA,尽管水平很低并且仅呈间歇性，此即所谓“隐匿性(occult)” 或“潜伏性(lateiH)”乙型肝炎对这种情况的自然史了解尚不充分，但可能与进展性肝病并不 相关许多RHB患者的肝组织中可检测到HBVDNA,因而严重的免疫抑制可导致肝病再活动。

慢性HBV感染的长期过程在不同患者差异很大活动性肝病(免疫激活期)可转为非活动 性肝病，然后再活动和出现高水平HBV DNA；其发展为进展性肝纤维化的概率也有差异肝病 的进展还与初始感染HBV的年龄有关：成人或青少年时期获得感染者常在HBeAg清除后成为非 活动性携带者；而在围生期或儿童早年获得感染者常有较长的免疫耐受期，其中部分患者即使在 HBeAg消失后肝病仍继续进展，因此需要终生监测三）肝硬化和肝细胞癌（HCC）慢性HBV感染是发生HCC的强大危险因素围生期获 得HBV感染的成人患者，每10年发生HCC的概率达5%,约为无HBV感染者的100倍发生 肝硬化和HCC的风险在免疫激活期较长的患者最高，而在免疫耐受期和非活动性携带者期较低 肝硬化和HCC的重要预测因子包括：血液中HBV DNA长期增高，ALT水平升高，HBeAg阳性 慢性HBV感染者若无肝碾化（这类患者常较年轻），一般很少发生HCCHBV和患者双方的特 点均可能影响肝硬化和HCC的发生例如HBV基因型C感染、男性、年龄较大及有HCC家族 史者，发生HCC的风险较大合并HCV感染者，发生肝硬化及HCC的风险也增高HBV引起 肝损伤及触发HCC的机制，宿主遗传因素和免疫应答的差异等，均碍要进一步研究。

三、当前的抗病毒治疔措施的利弊目前美国食品和药品管理局（FDA）已批准普通a干扰素（IFNa）、聚乙二醇化a干扰素 （PEGJFNa）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和 替诺福韦（TDF）等7种药物用于治疗成人慢性HBV感染者普通IFNa和LAM被批准用于治 疗儿童慢性HBV感染者IFNa疗程明确，而核背（酸）类似物（NUC）疗程较长且并不明确抗病毒治疗的主要目标是阻止进展性肝病尤其是肝硬化和肝衰竭的形成，阻止HCC的发生, 从而阻止死亡但目前的RCT并未能提供结论性证据以证实现有抗病毒药物对防止肝硬化、HCC 和死亡有益，因为这些严重的临床结果在感染HBV后的许多年内常常并不出现，因而需要更长 的时间来对抗病毒治疗的益处进行评估大多数已发表的资料均以短期的病毒学、生化学和组织 学参数的改变来推断可能的长期益处，在评估潜在治疗益处时有必要了解这样做的不足之处NIH生物标志工作小组（Biomarkers Working Group, BWG）定义了一种“临床终点”，即“反 映患者的感觉或功能状态，或患者存活多久的一种特征或变量”；同时定义了一种“替代终点”， 即“计划用来替代临床终点的一种生物标志”，以期能够预测是否存在临床受益或害处。

某一治疗 方案对替代标志的影响必须能够预测其对临床结果的影响，并口这种影响应当存在必然的因果关 系HBsAg?肖失、HBV DNA水平、HBeAg和抗・HBe状态、肝组织学的改善等均可作为替代终 点；其中，HBsAg转阴可能是最好的替代终点，因为这意味着对HBV产生了较为充分的免疫， 发展为肝硬化和HCC的风险降低，生存率改善;但遗憾的是抗病毒治疗很少能导致HBsAg/抗・HBs 血清学转换有研究显示，HBVDNA水平升高可作为发生肝硬化和HCC的预测因子，抑制HBV DNA可改善ALT水平和肝组织学变化但尚不清楚由抗病毒治疗引起的HBV DNA水平下降是 否可改善最终临床结局因此，这些替代标志（或称中间标志）的短期改善未必表示临床结局必 然改善然而，在缺乏长期RCT资料的情况下，替代标志的应用可能是次一级的最好选择目前 的抗病毒治疗可以改善某些替代生物标志，并有较弱的证据显示可改善临床结局每i种抗病毒药物都有其独特的利弊干扰素疗程明确，不存在耐药问题，但需要经注射途 径给予，并有头痛、恶心、流感样症状、抑郁以及一些血液学异常等不良反应核昔（酸）类似 物口服方便，对HBV DNA的抑制较干扰素强，对干扰索治疗无应答的患者也可安全应用，但如 果过早停药可引起HBV DNA复制反弹和肝炎再活动，并且随着疗程延长还可能逐渐出现耐药， 数种核背（酸）类似物还可能引起肾毒性、肌病和线粒体毒性。

总之，现有证据并不允许对特定 药物疗法作出具体建议，卫生工作者应当与患者充分沟通以达成最可能的治疗方案四、哪些患者需要治疗患者是否需要进行抗病毒治疗的简要判断标准见表Io表1 HBV感染者抗病毒治疗的简要判断标准需要立即进行治疗的患者•急性肝衰竭，肝硕化伴临床并发症，肝硕化或进展性肝纤维化伴血清HBV DNA阳性，化疗或免疫抑制治疗后 慢性HBV感染再激活的患者• HBsAg阳性母亲所生的婴儿（免疫球蛋白+乙肝疫苗接种）可以考虑抗病毒治疗的患者•处于免疫激活期但没有进展性肝硬化或肝纤维化的患者不需要立即常规进行抗病毒治疗的患者•处于免疫耐受期的慢性HBV感染者（血清HBV DNA高水平，ALT正常，肝活检病理改变轻微）•非活动性携带者或低复制期的患者（血清HBV DNA检测不出或低水平，ALT正常）•隐匿性或潜伏性HBV感染（HBVDNA阳性，但HBsAg阴性）（一）需要立即进行治疗的患者肝功能迅速恶化和失代偿期肝硬化患者应接受抗病毒治 疗虽然对这类患者尚无RCT资料可供参考，但临床经验支持核昔（酸）类似物治疗可缓解不良 临床后果T扰素在这类情况下有诱发肝衰竭的危险，不宜应用代偿期肝硬化患者发生严重并发症的风险增高。

一项单纯安慰剂对照随机试验显示，核苛（酸） 类似物治疗与肝硬化严重程度的改善（Child-Turcotte-Pugh评分下降）和HCC发生率的下降存在 临床相关性因此，对这类患者也应给予抗病毒治疗慢性HBV感染者和非活动性HBsAg携带者若接受免疫抑制治疗和肿瘤化疗，则引起乙型肝 炎急性加剧的风险较高因此，对这些患者应在免疫抑制治疗和化疗开始前即进行抗HBV治疗, 并应贯穿整个疗程HBsAg阳性的妇女具有将HBV传染给新生儿的高风险因此，对这类妇女所生的婴儿应在 出生后12h内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）,可显著降低围生期传染的风险此外，这类婴 儿应接受全套3剂疫苗接种和长期随访二） 可考虑给予治疗的患者 许多临床验证均包括HBV DNA高水平、ALT或肝组织学检 查提示有肝脏炎症的患者，因为这类患者存在肝病进展的可能免疫激活期患者的特点为HBVDNA水平高，有或无HBeAg,有肝炎活动的证据（ALT升高 或肝组织有活动性炎症）现有的RCT资料显示，对这类患者进行抗病毒治疗可降低HBV DNA 水平和改善ALT水平较年轻的HBeAg阳性患者有可能发生自发性HBeAg血清学转换；因此， 对这些患者暂不治疗而进行观察是合理的，除非有证据显示。