药剂学：第三章 药物溶解与溶出及释放.pptx

第三章 药物溶解与溶出及释放,内 容 提 要,掌握常用药用溶剂的种类及性质； 掌握药物在溶剂中的溶解度、溶解速度及其影响因素； 熟悉增溶方法、测定方法等； 熟悉渗透压、pH等液体制剂的重要质量指标； 了解药典中对药用溶剂各参数的测定方法及原理、要求目 录,1,2,3,药用溶剂的种类及性质,药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的性质与测定方法,二、药物的溶出速度,一、药物的溶解度,溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标 有两种表示方法： 1. 溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示； 2. 溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示一、药物的溶解度,（一）药物溶解度的表示方法,例如 咖啡因在20水溶液中溶解度为1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和 药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The Merk Index)、专门性的溶解度手册等对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量ml）表示：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1: 30)；略溶(1: 100)；微溶(1: 1000)；极微溶(1: 10000)；不溶(1:10000)。

二）溶解度的测定方法,1.药物的特性溶解度及测定方法,药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一 对新化合物而言更有意义1.药物的特性溶解度及测定方法,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的具体方法：课本P32,特性溶解度测定曲线,A,B,C,直线A表明药物解离或缔合，杂质增溶； 直线B表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线C表明存在盐析或离子效应特性溶解度测定曲线,A,B,C,2.药物的平衡溶解度及测定方法,药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：P33,A,注意事项：,无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（37 ）两种条件下进行； 如考察稳定性（pH）对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统； 应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间； 取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物1.药物溶解度与分子结构 相似相溶 氢键对药物的溶解度影响较大，药物分子与溶剂（极性）分子的氢键； 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度； 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。

三）影响药物溶解度的因素,溶解度,药物分子形成分子内氢键,极性溶剂中的溶解度 非极性溶剂中的溶解度,2. 溶剂化作用和水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子 药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度溶剂化物,在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物有机化物的顺序排列,药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响,括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型,3. 多晶型、粒子大小的影响,晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大对于可溶性药物， 粒子大小对溶解度影响不大； 对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1100nm时溶解度随粒径减少而增加；,微粉化：减小粒径，增大难溶性药物的溶解度4. 温度的影响,温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热Hs0，还是放热Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，溶解度随温度升高而降低5. pH值与同离子效应,（1） pH值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0)/S0) 弱碱：pHm=pKa+lg(S0/(S-S0),（2）同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。

弱酸沉淀析出时的最低pH,弱碱沉淀析出时的最高pH,1. 混合溶剂的影响：潜溶,混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂四）增加药物溶解度的方法,在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency) 潜溶剂提高药物溶解度的原因： （1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药 物溶解 （2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数2、添加物的影响：助溶剂、增溶剂,（1）加入助溶剂：助溶（hydrotropy) 系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂 助溶剂常分为两大类： 某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等 酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等常见的难溶性药物与其应用的助溶剂,（2）加入增溶剂：增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程 对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。

常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量 增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性： 可防止药物被氧化，药物由于嵌入到 胶束中与空气隔绝而受到了保护； 防止药物的水解，可能是因为胶束上 的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的 H+或OH-接近药物的缘故2）加入增溶剂：,二、药物的溶出速度,一、药物的溶解度,二、药物的溶出速度,药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量 溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制 溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示 dC/dt = KS(Cs-C) dC/dt =(D/Vh)S(Cs-C),（一）药物溶出速度的表示方法,当Cs C时 (C0.1Cs ),dC/dt = KSCs,S 不变,dC/dt=,此时的溶出条件称为漏槽条件（sink condition)，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低 为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量固体药物的小于1时，应考虑溶出对药物吸收的影响二、药物的溶出速度,根据Noyes-Whitney方程分析： 1.固体的表面积 2.温度 3.溶出介质的性质 4.溶出介质的体积 5.扩散系数 6.扩散层的厚度,（二）影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法,目 录,1,2,3,药用溶剂的种类及性质,药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的性质与测定方法,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础： 注射剂； 内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等； 外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等； 高分子溶液,（一）水 水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性。

（二）非水溶剂 醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类一、药用溶剂的种类,饮用水、纯化水、注射用水、无菌注射用水,1.醇类 如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等这类溶剂多数能与水混溶 2.醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油 3.酰胺类 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中4.酯类 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等 5.植物油类 如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相 6. 烃类 丙烷、丁烷、己烷、石油醚、液状石蜡等 7.亚砜类 如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶二、药用溶剂的性质,（一）介电常数 (dielectric constant) 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小 介电常数借助电容测定仪测得： = C/C0 介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小C0电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。

极性,一些溶剂的介电常数（20）,物质的溶解性与溶剂介电常数,二、药用溶剂的性质,溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度溶解度参数越大，极性越大二）溶解度参数(solubility parameter),Ei是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩尔体积；是溶解度参数 Hv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT；,i=(Hv-RT)/ Vi1/2,由于整个生物膜的i平均值(21.070.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂一些溶剂与药物的溶解度参数,一些药物的摩尔体积与溶解度参数,目 录,1,2,3,药用溶剂的种类及性质,药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的性质与测定方法,半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压(osmotic pressure)，此时两侧的浓度相等 渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义一、药物溶液的渗透压,（一）渗透压,用冰点降低法可间接求得渗透压。

药物的注射剂、滴眼剂要求制成等渗溶液； 正常人血液的渗透压摩尔浓度范围为285310mOsm/kg，0.9% NaCl或5%葡萄糖溶液渗透压摩尔浓度与人体血液相当二）渗透压的测定方法,（三）毫渗透压摩尔浓度比的测定,毫渗透压摩尔浓度比=QT/QS QT-测得药物溶液的渗透压摩尔浓度； QS-测得标准溶液0.9%NaCl溶液的渗透压摩尔浓度渗透压等于1时为等渗溶液 渗透压大于1时为高渗溶液 渗透压小于1时为低渗溶液,测定装置：渗透压计或精密的贝克曼温度计测定 测定法：用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液的渗透压浓度四）等张溶液,1.生物体内的不同部位的pH值 血清和泪液的pH值约为7.4，胰液的pH值约为7.58.0，胃液的pH值约为0.91.2，胆汁的pH值约为5.46.9，血浆的pH为7.4； 一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH值的液体输入体内二、药物溶液pH与pKa值测定,（一）药物溶液的pH值,人体各种组织液及排泄物的pH值,2.药物溶液的pH值 配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。

注射液的pH值应在49范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的pH值应为68 采用的pH值应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响一）药物溶液的pH值,3. 药物溶液pH值的测定 一般采用pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定一）药物溶液的pH值,1.解离常数 pKa值是表示药物酸碱性的重要指标， pKa值越大，碱性越强；,（二）药物的解离常数,药物的酸碱度按pKa值可分为四级：,药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关解离常数的测定常采用电导法、电位法、分光光度法、溶解法等常见药物的解离常数（25）,药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力 测定方法： 最。