内科学教学课件：甲状旁腺功能减退症.ppt

甲状旁腺功能减退症*甲状旁腺功能减退症甲状旁腺功能减退症甲状旁腺素产生减少甲状旁腺素产生减少------ PTH低*假性甲状旁腺功能减退症假性甲状旁腺功能减退症靶器官对靶器官对PTH不反应不反应--- PTH高甲状旁腺相关性低钙血症甲状旁腺相关性低钙血症先天性或遗传性先天性或遗传性获得性获得性特发性特发性甲旁减的病因甲旁减的病因疾病疾病致病基因致病基因遗传遗传方式方式家族性低血家族性低血钙钙高尿高尿钙钙CaSRCaSR （（3q133q13））常常显显家族性孤立型甲旁减家族性孤立型甲旁减PreproPTHPreproPTH（（11p1511p15））常常隐隐PreproPTHPreproPTH（（11p1511p15））常常显显GCMB/GCM2GCMB/GCM2（（6p23-246p23-24））常常隐隐X X连锁连锁的甲旁减的甲旁减Xq26-27Xq26-27X X联锁隐联锁隐性性遗传遗传APS-1APS-1AIREAIRE（（21q22.321q22.3））常常隐隐遗传性孤立性遗传性孤立性/ /与遗传综合征相关与遗传综合征相关的甲旁减的甲旁减（（1 1））N Engl J Med 2008;359:391-403疾病疾病致病基因致病基因遗传遗传方式方式甲旁减甲旁减- -感音性耳感音性耳聋聋- -肾脏肾脏发发育异常育异常综综合征合征GATA3GATA3（（10p14-1010p14-10））常常显显甲旁减、生甲旁减、生长长智力智力发发育延育延迟迟及身体畸形及身体畸形TBCETBCE（（1q42-q431q42-q43））常常隐隐DiGeorge/DiGeorge/颚颚心面心面综综合症合症TBX1TBX1（（22q11.222q11.2））杂杂合缺失一般合缺失一般为为新新发发的突的突变变线线粒体异常相关的甲旁减粒体异常相关的甲旁减线线粒体基因缺陷粒体基因缺陷母系母系遗传遗传遗传性孤立性遗传性孤立性/ /与遗传综合征相关与遗传综合征相关的甲旁减的甲旁减（（2 2））N Engl J Med 2008;359:391-403获得性甲旁减获得性甲旁减颈部甲状腺或甲状旁腺手术颈部甲状腺或甲状旁腺手术–颈部手术后永久性甲旁减发生率0.4-33%甲状腺疾病甲状腺疾病131I治疗治疗(罕见罕见)颈部外照射颈部外照射甲状旁腺浸润性病变甲状旁腺浸润性病变–血色病，血色病，Wilson病，肉芽肿疾病，转移性病变等病，肉芽肿疾病，转移性病变等CaSR自身抗体自身抗体甲状旁腺功能亢进症母亲的新生儿甲状旁腺功能亢进症母亲的新生儿低镁血症低镁血症 特发性甲旁减特发性甲旁减尚未行病因检查或行全面检查后病因仍未尚未行病因检查或行全面检查后病因仍未明确的甲状旁腺功能减退症明确的甲状旁腺功能减退症 发病机制尚不清楚发病机制尚不清楚假性甲旁减的病因假性甲旁减的病因N Engl J Med 2008;359:391-403u假性甲旁减假性甲旁减IaIa型型: : GNAS GNAS基因突变所致，常染色体显性遗传，尿基因突变所致，常染色体显性遗传，尿cAMPcAMP对外源性对外源性PTHPTH激素无反应，具有激素无反应，具有AHOAHO表型表型u假性甲旁减假性甲旁减IbIb型型 : GNAS GNAS基因的印记异常所致基因的印记异常所致 ，无无AHOAHO，仅有，仅有PTHPTH抵抗抵抗u假性甲旁减假性甲旁减IIII型型: : 较较I I型少见，尿型少见，尿cAMPcAMP的反应对外源的的反应对外源的PTHPTH反应正常，导致反应正常，导致 PTHPTH抵抗的机制不明抵抗的机制不明  PTH作用于三种器官的情况作用于三种器官的情况骨骨肾肾肠肠PTH促骨吸收促骨吸收肾小管钙吸收肾小管钙吸收磷吸收磷吸收激活肾的羟化酶激活肾的羟化酶促促1.25(OH)2D生成生成肠钙、磷吸收肠钙、磷吸收破骨细胞作用减弱破骨细胞作用减弱→→骨钙释放骨钙释放↓↓肾肾1 1，，2525（（OHOH））2 2D3↓→D3↓→肠钙吸收肠钙吸收↓↓肾小管磷回吸收肾小管磷回吸收↑ → →↑ → →肾小管对钙回吸收肾小管对钙回吸收↓↓ → →血磷血磷↑甲旁减病理生理甲旁减病理生理血血PTH↓PTH↓尿磷尿磷↓ 尿钙尿钙↑血钙血钙↓尿钙尿钙↓甲旁减的临床表现甲旁减的临床表现神经肌肉兴奋性增加神经肌肉兴奋性增加神经系统表现神经系统表现心血管异常心血管异常胃肠道征象胃肠道征象外胚层组织营养变性外胚层组织营养变性转移性钙化转移性钙化骨骼改变骨骼改变 神经肌肉兴奋性增加神经肌肉兴奋性增加•总钙＜总钙＜1.88mmol/L,游离钙＜游离钙＜0.95mmol/L肢肢体麻木、刺痛、严重者手足搐搦体麻木、刺痛、严重者手足搐搦• 幼儿可有声门痉挛幼儿可有声门痉挛低钙诱发试验低钙诱发试验:• 面神经叩击征（面神经叩击征（Chvosteck sign）阳性）阳性• 束臂加压试验（束臂加压试验（Trousseau sign）阳性）阳性 甲旁减甲旁减 神经系统表现神经系统表现l 癫痫发作约癫痫发作约50%，有大中小、精神运动性发作、，有大中小、精神运动性发作、癫痫持续状态癫痫持续状态l 精神症状精神症状l 智力减弱（智力减弱（15%））l 视乳头水肿（视乳头水肿（5%））l 偶有颅压升高偶有颅压升高l 脑电图异常见于严重低钙血症脑电图异常见于严重低钙血症l 经治疗可好转或恢复经治疗可好转或恢复 甲旁减甲旁减 外胚层异常外胚层异常•低钙性白内障低钙性白内障•出牙延迟、牙发育不全出牙延迟、牙发育不全•皮肤角化过度、头发稀疏脱落皮肤角化过度、头发稀疏脱落•指（趾指（趾 ）甲变脆、粗糙和裂纹）甲变脆、粗糙和裂纹 甲旁减甲旁减 异位异位钙化钙化•多见于脑基底节（苍白球、壳核和尾状核多见于脑基底节（苍白球、壳核和尾状核））•常对称性分布，阳性率常对称性分布，阳性率 : 脑脑CT：：45%，头颅，头颅X相＜相＜5%•重者小脑、豆状核、脑额叶、顶叶可见钙化重者小脑、豆状核、脑额叶、顶叶可见钙化•软组织如肌腱、脊柱旁韧带等均可有钙化软组织如肌腱、脊柱旁韧带等均可有钙化 甲旁减甲旁减 胃肠功能紊乱胃肠功能紊乱恶心、呕吐、上腹不适和便秘等恶心、呕吐、上腹不适和便秘等心心血血管管异异常常•低血钙刺激迷走神经，导致心肌痉挛而突低血钙刺激迷走神经，导致心肌痉挛而突然死亡然死亡•心率加速或心律不齐，心电图示心率加速或心律不齐，心电图示QT间期间期延长延长•重者有甲旁减性心肌病或心力衰竭重者有甲旁减性心肌病或心力衰竭 甲旁减甲旁减甲旁减患者的骨密度增加甲旁减患者的骨密度增加Clinical Endocrinology，，2006；；64, 405–409 N=57，，M:F=23：：24，，age= 34·6±13·6 years甲旁减患者腰椎及全髋骨密度较对照组增加，前臂骨密度无差异甲旁减患者腰椎及全髋骨密度较对照组增加，前臂骨密度无差异甲旁减患者骨密度的增加与病程长短相关，与血钙无关甲旁减患者骨密度的增加与病程长短相关，与血钙无关 骨骨密密度度（（g/cm2））假性甲旁减体征假性甲旁减体征Albright’s heredetary osteodystrophy, AHOAlbright’sAlbright’s heredetaryheredetary osteodystrophy,AHOosteodystrophy,AHO(假性甲旁减假性甲旁减) 实验室检查实验室检查血钙低血钙低 血磷高血磷高 血血ALP 正常正常PTH: 甲状旁腺功能减退症甲状旁腺功能减退症 --- 低低 假性甲状旁腺功能减退症假性甲状旁腺功能减退症--- 高高校正后血清钙校正后血清钙经白蛋白纠正的血清钙经白蛋白纠正的血清钙 = =1 1、、（（mmol/L)mmol/L)血清钙（血清钙（mmol/L)-[0.02 X mmol/L)-[0.02 X 白蛋白白蛋白(g/l)+ 0.8 ](g/l)+ 0.8 ] 2 2、、（（mg/dL)mg/dL) 血清钙（血清钙（mg/dL)+ 0.8 X [4 - mg/dL)+ 0.8 X [4 - 白蛋白（白蛋白（g/dlg/dl））] ]病病 例例 讨讨 论论男性男性 28 28岁岁 发作性手足抽搐发作性手足抽搐 2 2 年年血钙血钙 6.8 6.8 mg/dl, mg/dl, 血磷血磷7.57.5mg/dlmg/dl血血ALP 69 u/l ALP 69 u/l 血血 PTH 47 pg/ml(7 - 53 pg/ml)PTH 47 pg/ml(7 - 53 pg/ml)头颅头颅CT: CT: 双侧基底结钙化双侧基底结钙化治疗原则治疗原则< 早期、及时早期、及时< 消除低钙血症造成的神经精神症状消除低钙血症造成的神经精神症状< 缓解各种病变进一步发展缓解各种病变进一步发展< 预防低钙性白内障和颅内钙化的进展预防低钙性白内障和颅内钙化的进展 PTH缺乏性甲旁减的缺乏性甲旁减的治疗治疗方案方案 （一）甲状旁腺移植（一）甲状旁腺移植 （（二）甲状旁腺激素替代治疗二）甲状旁腺激素替代治疗 ( (三）钙剂及维生素三）钙剂及维生素D D制剂制剂 假性甲旁减的假性甲旁减的治疗治疗方案方案钙剂及维生素钙剂及维生素D D制剂治疗制剂治疗 （一）甲状旁腺移植（一）甲状旁腺移植: : 人甲状旁腺的自体移植已获成功人甲状旁腺的自体移植已获成功, , 甲旁减患者无可利用的自体甲状旁腺甲旁减患者无可利用的自体甲状旁腺, , 需做同种异体移植需做同种异体移植, ,由于排斥反应多年来由于排斥反应多年来 的研究均未获得成功的研究均未获得成功（（二）甲状旁腺激素替代治疗二）甲状旁腺激素替代治疗制剂制剂–PTH1-34（（teriparatide））–PTH1-84给药途径给药途径–皮下注射皮下注射1-3次次/日，日，QOD–PTH泵泵–PTH微球微球研究：PTH vs. vit D随机、对照、开放的研究，历时随机、对照、开放的研究，历时3 3年年2727名甲旁减患者，年龄名甲旁减患者，年龄18-7018-70岁岁治疗组治疗组: : PTHPTH1-34 1-34 皮下注射皮下注射BID,(37BID,(37±±2.6ug,0.5ug/Kg)2.6ug,0.5ug/Kg) 对照组对照组: :口服活性维生素口服活性维生素D,BID,(0.91D,BID,(0.91±±0.2ug)0.2ug) 调整治疗药物的剂量，使患者的血钙保持在调整治疗药物的剂量，使患者的血钙保持在1.9-1.9-2.22.2mmol/Lmmol/L每日摄入元素钙每日摄入元素钙20002000mgmgJ Clin Endocrinol Metab, September 2003血钙、尿钙的结果血钙、尿钙的结果J Clin Endocrinol Metab, September 2003血钙血钙尿钙尿钙PTHVitD 甲状旁腺激素甲状旁腺激素作用于三大器官的情况作用于三大器官的情况骨骨肾肾肠肠PTHPTH促骨吸收促骨吸收肾小管钙吸收肾小管钙吸收磷吸收磷吸收激活肾的羟化酶激活肾的羟化酶促促1.25(OH)1.25(OH)2 2D D生生成成肠钙、磷吸收肠钙、磷吸收PTH缺乏：缺乏：肾小管钙吸收减低肾小管钙吸收减低 血钙补至正常血钙补至正常 尿钙明显升高尿钙明显升高PTHPTH是一种有效的治疗甲旁减的方法是一种有效的治疗甲旁减的方法可以使血钙、尿钙长期维持在正常水平可以使血钙、尿钙长期维持在正常水平 降低血磷降低血磷减少肾结石、肾功能不全的发生率减少肾结石、肾功能不全的发生率•价格明显高于价格明显高于VitDVitD治疗治疗•长期使用的安全性及依从性尚不明确长期使用的安全性及依从性尚不明确J Clin Endocrinol Metab, September 2003（（二）甲状旁腺激素替代治疗二）甲状旁腺激素替代治疗( (三）钙剂及维生素三）钙剂及维生素D D制剂治疗制剂治疗PTH缺乏性甲旁减和假性甲旁减的共同治疗方案 此治疗方法为过去此治疗方法为过去4040多年和今后相当多年和今后相当 长时间甲旁减的主要治疗方法长时间甲旁减的主要治疗方法. .钙 剂口服：长期应用口服：长期应用元素钙元素钙1 1～～1.51.5ｇｇ/ /日日钙钙 制制 剂剂 碳碳 酸酸 钙钙 40 氯氯 化化 钙钙 27 醋醋 酸酸 钙钙 22.2 柠檬酸钙柠檬酸钙 21.0 氨基酸钙氨基酸钙 19.0-21.0 乳乳 酸酸 钙钙 13 L-苏糖酸钙苏糖酸钙 13 葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙 9 . 3 名名 称称 含钙量含钙量(%)治疗治疗短期治疗短期治疗短期治疗短期治疗: 发生严重的低钙表现，如：癫痫发作、喉痉挛、气管发生严重的低钙表现，如：癫痫发作、喉痉挛、气管 痉挛、心衰、精神异常等，即使血钙仅轻中度降低痉挛、心衰、精神异常等，即使血钙仅轻中度降低 （（1.75-2.0mmol/L），也应启动静脉补钙措施），也应启动静脉补钙措施药物药物剂量与用法剂量与用法注意事项注意事项葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙1-2g缓慢注射（缓慢注射（10min以上）以上）在有心电监护的情况下；仅能在有心电监护的情况下；仅能有使血钙升高有使血钙升高2-3小时，因此小时，因此之后需缓慢静点，之后需缓慢静点，10g葡萄糖葡萄糖酸钙酸钙+5% 1000ml GS，，1-3mg/kg/h 含钙溶液刺激周围组织，含钙溶液刺激周围组织，因此建议使用中心静脉；因此建议使用中心静脉；治疗需个体化，在监测血治疗需个体化，在监测血钙的情况下进行；口服就钙的情况下进行；口服就诊低钙措施应同时进行诊低钙措施应同时进行 N Engl J Med 2008;359:391-40310％葡萄糖酸钙％葡萄糖酸钙100ml（含元素钙（含元素钙930mg））长期治疗长期治疗长期治疗长期治疗：钙盐：钙盐 治疗治疗药物药物剂量与用法剂量与用法注意事项注意事项碳酸钙碳酸钙 含含40%元素钙，元素钙，500-1000mg元元素钙起始（素钙起始（3次次/日），增加至血日），增加至血钙达到目标值、临床症状缓解，钙达到目标值、临床症状缓解，最终需要最终需要1-2g元素钙（元素钙（3次次/日）日） 常见副作用是便秘，与餐常见副作用是便秘，与餐同服吸收好同服吸收好 柠檬酸钙柠檬酸钙 含含 21%元素钙元素钙 对胃酸缺乏以及服用质子对胃酸缺乏以及服用质子泵抑制剂的患者推荐使用，泵抑制剂的患者推荐使用，利于吸收利于吸收 N Engl J Med 2008;359:391-403注意低磷饮食：控制肉类、乳制品、蛋黄、坚果等摄入注意低磷饮食：控制肉类、乳制品、蛋黄、坚果等摄入 维生素维生素D D及其衍生物及其衍生物维生素Ｄ维生素Ｄ1α（（OH）Ｄ）Ｄ3（阿法骨化醇、萌格旺、（阿法骨化醇、萌格旺、霜叶红、药友立庆、盖诺真）霜叶红、药友立庆、盖诺真）1,25（（OH））2ＤＤ3（盖三淳、罗盖全）（盖三淳、罗盖全）长期治疗长期治疗长期治疗长期治疗：维生素：维生素D制剂制剂治疗治疗药物药物剂量与用法剂量与用法注意事项注意事项VitD2/VitD3 25,000-100,000 IU/d，起，起效时间效时间10-14天，作用消天，作用消失时间失时间14-75天天 D3的效果较的效果较D2强；由于强；由于D2/D3的半衰期较长，在症状控制后，的半衰期较长，在症状控制后，每每4周化验血钙、磷、白蛋白、周化验血钙、磷、白蛋白、肌苷肌苷 1，，25OHD3 0.25-1.0ug 每日一次或每每日一次或每日两次，起效时间日两次，起效时间1-2天，天，作用消失时间作用消失时间2-3天天 是维生素是维生素D起效的活性形式起效的活性形式 1aOHD3 0.5-3.0ug/d，起效时间，起效时间1-2天，作用消失时间天，作用消失时间5-7天天 在体内迅速转换为活性维生素在体内迅速转换为活性维生素D，作用时间与活性维生素，作用时间与活性维生素D相似相似 N Engl J Med 2008;359:391-403长期治疗长期治疗长期治疗长期治疗：利尿剂：利尿剂治治 疗疗药物药物剂量与用法剂量与用法注意事项注意事项氢氯噻嗪氢氯噻嗪 25-100mg/d 尿钙达到尿钙达到250mg/d时可以考虑使用；应时可以考虑使用；应与低盐饮食配合使用（与低盐饮食配合使用（80-100mmol/d）以促进尿钙重吸收；往）以促进尿钙重吸收；往往达到推荐剂量上限才能真正减少尿钙；往达到推荐剂量上限才能真正减少尿钙；常见副作用是低血钾、低血钠常见副作用是低血钾、低血钠 阿米洛利阿米洛利+氢氯噻嗪氢氯噻嗪 氢氯噻嗪氢氯噻嗪50mg+ 5mg阿米洛利阿米洛利/d 使用保钾利尿剂可以防止低血钾使用保钾利尿剂可以防止低血钾 N Engl J Med 2008;359:391-403维生素维生素D D单位换算单位换算1mg 1mg ＝＝ 4 4万万IUIUPTH缺乏性甲旁减缺乏性甲旁减治疗监测治疗监测控制低钙症状控制低钙症状生化指标生化指标–血钙控制在正常下限（血钙控制在正常下限（2.00-2.12mmol/L））–24小时尿钙小于小时尿钙小于300mg/d< 成人尿钙＜成人尿钙＜8.758.75mmol/24h (mmol/24h (＜＜350mg.24h)350mg.24h)< 儿童尿钙＜儿童尿钙＜0.10.1mmol/Kg.24h(mmol/Kg.24h(＜＜6 mg /Kg.24h)6 mg /Kg.24h)–钙钙×磷乘积小于磷乘积小于55（过高会导致异位钙化）（过高会导致异位钙化）每年进行裂隙灯与检眼镜的检查每年进行裂隙灯与检眼镜的检查监测肾功能与泌尿系结石发生监测肾功能与泌尿系结石发生 N Engl J Med 2008;359:391-403治疗注意事项n钙剂和维生素钙剂和维生素D D的剂量个体化的剂量个体化n定期监测血钙和尿钙、肾脏定期监测血钙和尿钙、肾脏B B超超n谨防高钙血症和泌尿系结石谨防高钙血症和泌尿系结石n噻噻嗪嗪类类利利尿尿剂剂可可促促进进肾肾小小管管对对钙钙的的重重吸吸收收，，减减少少尿尿钙钙排排出出，，适适用用于于血血钙钙＜＜2 2mmol/L mmol/L (8mg/dl)(8mg/dl)，，而而已有高尿钙症者已有高尿钙症者n注意低血镁者镁剂的补充注意低血镁者镁剂的补充PTH缺乏性甲旁减调整维生素D用量注意点 使血钙接近正常（使血钙接近正常（2 2mmol/Lmmol/L））或正常低值，或正常低值， 又可将尿钙排量维持在又可将尿钙排量维持在350350mg/24hmg/24h以下；以下；一一旦旦摸摸索索到到这这个个平平衡衡点点，，就就可可保保持持维维生生素素D D和和钙剂的使用量数年不变钙剂的使用量数年不变必须必须3-63-6个月复查血和尿钙浓度。

个月复查血和尿钙浓度假性甲旁减假性甲旁减治疗监测治疗监测来自业内专家的意见：来自业内专家的意见：PHPPHP患者的治疗目标有必要考虑患者的治疗目标有必要考虑PTHPTH水平水平双击图标可见原文J Clin Endocrinol Metab，，2011，，96: 3020–3030假性甲旁减患者的治疗目标假性甲旁减患者的治疗目标:应该纠正低血钙的同时，使应该纠正低血钙的同时，使PTH水平正常，或者在不导致高血钙水平正常，或者在不导致高血钙的情况下使的情况下使PTH水平尽量低水平尽量低, 以避免甲旁亢骨病以及三发性以避免甲旁亢骨病以及三发性甲旁亢的风险甲旁亢的风险谢谢谢谢大大家家。