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慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论慢性肺曲霉病：诊断和治疗的理论基础及临床指南基础及临床指南主要内容解读主要内容解读广州市胸科医院呼吸内科 马志明2015 ESCMID/ERS临床指南背景l l自自1 1842842年在英国爱丁堡慢性肺曲霉病（年在英国爱丁堡慢性肺曲霉病（CPACPA）首次被确认为致命性疾）首次被确认为致命性疾病以来，病以来，CPACPA的诊治逐渐取得进展的诊治逐渐取得进展 l l早期伊曲康唑的开放性试验没有标准的疗效标准，显示部分临床获益早期伊曲康唑的开放性试验没有标准的疗效标准，显示部分临床获益而没有影像学改变而没有影像学改变l l20032003年提出了病人诊断和分类标准，后来提出了疾病的改进标准和分年提出了病人诊断和分类标准，后来提出了疾病的改进标准和分类l l已估计全球已估计全球CPACPA合并肺结核（患病合并肺结核（患病174174万），合并变应性支气管肺曲霉万），合并变应性支气管肺曲霉病（病（ABPAABPA）（）（CPACPA患病患病411000411000）、结节病（）、结节病（CPACPA患病患病7200072000），表明），表明这些这些CPACPA全球负担已成为国际性问题。

全球负担已成为国际性问题l l鉴于以上背景，欧洲临床微生物学和感染疾病会鉴于以上背景，欧洲临床微生物学和感染疾病会(ESCMID)(ESCMID)与欧洲医学与欧洲医学真菌学联盟及欧洲呼吸学会真菌学联盟及欧洲呼吸学会(ERS)(ERS)合作，制定本指南合作，制定本指南CPA定义l l单纯肺曲菌球单纯肺曲菌球单纯肺曲菌球单纯肺曲菌球 非免疫受损的病人，有较少或没有症状，含有真菌球的单发空洞，具非免疫受损的病人，有较少或没有症状，含有真菌球的单发空洞，具非免疫受损的病人，有较少或没有症状，含有真菌球的单发空洞，具非免疫受损的病人，有较少或没有症状，含有真菌球的单发空洞，具有曲霉菌血清学和微生物学依据，至少观察有曲霉菌血清学和微生物学依据，至少观察有曲霉菌血清学和微生物学依据，至少观察有曲霉菌血清学和微生物学依据，至少观察3 3个月没有放射影像学的个月没有放射影像学的个月没有放射影像学的个月没有放射影像学的进展单纯肺曲菌球，在左上叶结核单纯肺曲菌球，在左上叶结核后疤痕性肺不张内形成，伴有后疤痕性肺不张内形成，伴有囊状支气管扩张患者由于反囊状支气管扩张患者由于反复咯血经电视辅助胸腔镜行外复咯血经电视辅助胸腔镜行外科切除手术并需要进行抗凝治科切除手术并需要进行抗凝治疗。

疗CPA定义l l慢性空洞性肺曲霉病（慢性空洞性肺曲霉病（CCPACCPA）单发或多发的肺空洞（薄壁或厚壁），空洞内可能包含一个或多个曲单发或多发的肺空洞（薄壁或厚壁），空洞内可能包含一个或多个曲菌球或不规则的腔内物质，具有曲霉菌血清学和微生物学依据，有明菌球或不规则的腔内物质，具有曲霉菌血清学和微生物学依据，有明显的肺部和全身症状，至少显的肺部和全身症状，至少3 3个多月的观察显示放射影像学进展（新个多月的观察显示放射影像学进展（新发空洞，空洞外周浸润增加及纤维增生增加）发空洞，空洞外周浸润增加及纤维增生增加）2007 a）与）与2012b)胸片显示胸片显示慢性空洞性肺曲霉病明显进展慢性空洞性肺曲霉病明显进展2007年以前的胸片（例如年以前的胸片（例如1990s）示）示“上叶纤维化上叶纤维化”，但诊断不明确在两张胸片中但诊断不明确在两张胸片中可看到左肺大空洞伴胸膜增厚，可看到左肺大空洞伴胸膜增厚，2012年胸片示在大空洞下方又年胸片示在大空洞下方又发现了小空洞及左上叶收缩发现了小空洞及左上叶收缩右侧显示大空洞分隔形成伴一右侧显示大空洞分隔形成伴一些胸膜增厚两侧空洞均没有些胸膜增厚两侧空洞均没有发现真菌球。

发现真菌球2007年 2012年CPA定义慢性空洞性肺曲霉病患者，有慢性空洞性肺曲霉病患者，有吸烟史，既往有堪萨斯分支杆吸烟史，既往有堪萨斯分支杆菌感染，营养不良和肝硬化菌感染，营养不良和肝硬化病人有几次大咯血发作，已经病人有几次大咯血发作，已经动脉栓塞以及长期伏立康唑治动脉栓塞以及长期伏立康唑治疗典型双侧真菌球（疗典型双侧真菌球（(*），），左侧真菌球几乎填满空洞右左侧真菌球几乎填满空洞右侧空洞壁不规则（侧空洞壁不规则（a），显示），显示曲霉菌在空洞内表面生长真曲霉菌在空洞内表面生长真菌球与增厚的胸膜（白色粗箭）菌球与增厚的胸膜（白色粗箭）及肺泡实变比较（箭头），密及肺泡实变比较（箭头），密度降低注意增粗的体动脉度降低注意增粗的体动脉（白色细箭）白色细箭）CPA定义右上叶慢性空洞性肺曲霉病右上叶慢性空洞性肺曲霉病 可以看到多发空洞，真菌球位于最大空洞内可以看到多发空洞，真菌球位于最大空洞内空洞壁不能与增厚的胸膜或邻近肺泡实变区分开胸膜外脂肪密度显著降空洞壁不能与增厚的胸膜或邻近肺泡实变区分开胸膜外脂肪密度显著降低（白箭头）低（白箭头）扩张的食管不能与旁边空洞相混肴扩张的食管不能与旁边空洞相混肴。

CPA定义既往行左上肺切除术病人，示空洞壁不规则，曲菌球表现为粗糙及不规既往行左上肺切除术病人，示空洞壁不规则，曲菌球表现为粗糙及不规则的网状影注意空洞壁上方的胸膜增厚，图则的网状影注意空洞壁上方的胸膜增厚，图a）和）和CT b）左上肺肺窗）左上肺肺窗轴位CPA定义慢性空洞性肺曲霉病中的曲菌球真菌球表现为左上叶密实卵圆形团块慢性空洞性肺曲霉病中的曲菌球真菌球表现为左上叶密实卵圆形团块影，周围有空气新月体即空气半月征环绕（影，周围有空气新月体即空气半月征环绕（a），位于厚壁及稍不规则），位于厚壁及稍不规则的空洞内应用对比造影剂后，注意曲菌球的非依托位置未强化的空洞内应用对比造影剂后，注意曲菌球的非依托位置未强化 b）CPA定义l l慢性纤维化性肺曲霉病慢性纤维化性肺曲霉病 （CFPA CFPA）合并合并CCPACCPA并至少有两个肺叶的严重纤维化性破坏，导致主要肺功能丧失单并至少有两个肺叶的严重纤维化性破坏，导致主要肺功能丧失单发空洞并一个肺叶的严重纤维化性破坏，被简称为发空洞并一个肺叶的严重纤维化性破坏，被简称为CCPACCPA影响的肺叶纤维化影响的肺叶纤维化通常主要表现为肺实变，但可能看到周围纤维化的大空洞。

通常主要表现为肺实变，但可能看到周围纤维化的大空洞慢性纤维化型肺曲霉病合并慢性空洞性肺曲霉病，患有肺结核、轻度慢性阻塞性肺疾病1998年2月至1999年5月，整个左肺呈浑浊性阴影，1998年2月显示左上肺空洞伴液平左肺经皮肺活检显示慢性炎症，没发现肉芽肿或真菌菌丝CPA定义慢性纤维化慢性纤维化性曲霉病并性曲霉病并肺不张及整肺不张及整个左肺纤维个左肺纤维化，继发于化，继发于未治疗的慢未治疗的慢性空洞性肺性空洞性肺曲霉病空曲霉病空洞内包含曲洞内包含曲霉菌丝CPA定义l l曲霉结节曲霉结节曲霉结节曲霉结节 单个或多个结节（单个或多个结节（3 cm3 cm），可能有或没有空洞），可能有或没有空洞 ，是，是CPACPA不常见类型这些不常见类型这些结节影可能与结核、肺癌、肺球孢子菌及其它疾病相似，只能用组织学才能结节影可能与结核、肺癌、肺球孢子菌及其它疾病相似，只能用组织学才能明确诊断尽管常出现坏死，但不表现为组织侵袭明确诊断尽管常出现坏死，但不表现为组织侵袭肺窗连续轴位显示曲霉结节，其大小及边缘均不一致1例病人既往有中叶支气管扩张和疤痕性肺不张，示真菌球填塞在空洞内，空洞壁厚薄不一CPA定义右上肺肺窗轴位。

右上肺结节，边缘不规则，有毛刺，右上肺肺窗轴位右上肺结节，边缘不规则，有毛刺，手术切除后已证实为曲霉结节手术切除后已证实为曲霉结节CPA定义 慢性肺曲霉病表现双上肺团块影，部分坏死及左肺空洞慢性肺曲霉病表现双上肺团块影，部分坏死及左肺空洞a）胸部）胸部CTb）增）增强后纵膈窗轴位强后纵膈窗轴位CPA定义l l亚急性侵袭性肺曲霉病（亚急性侵袭性肺曲霉病（SAIA)SAIA)定义定义 轻度免疫缺陷的侵袭性肺曲霉病患者，发生在轻度免疫缺陷的侵袭性肺曲霉病患者，发生在1-31-3个月，具有可变的影像学特个月，具有可变的影像学特征，包括空洞、结节、有征，包括空洞、结节、有“脓肿形成的进展性实变脓肿形成的进展性实变”活检发现受侵袭肺组活检发现受侵袭肺组织中的菌丝，微生物学检查表现侵袭性肺曲霉病的特征，血液（或呼吸液）织中的菌丝，微生物学检查表现侵袭性肺曲霉病的特征，血液（或呼吸液）曲霉菌半乳甘露聚糖抗原试验强阳性曲霉菌半乳甘露聚糖抗原试验强阳性l l解析：曾被称为慢性坏死性或半侵袭性肺曲霉病解析：曾被称为慢性坏死性或半侵袭性肺曲霉病SAIA SAIA 出现在轻度免疫受损出现在轻度免疫受损的病人或非常虚弱的病人，与的病人或非常虚弱的病人，与CCPACCPA有相似的临床和影像学特征，但其疾病进有相似的临床和影像学特征，但其疾病进展较快。

展较快SAIASAIA通常发生在糖尿病、营养不良、酗酒、高龄、通常发生在糖尿病、营养不良、酗酒、高龄、长期使用糖皮质长期使用糖皮质激素或其它免疫抑制剂、慢性阻塞性肺疾病、结缔组织性疾病、放疗、肺结激素或其它免疫抑制剂、慢性阻塞性肺疾病、结缔组织性疾病、放疗、肺结核分支杆菌感染或核分支杆菌感染或HIVHIV感染的病人在病人血液中很可能检测到曲霉菌抗原，感染的病人在病人血液中很可能检测到曲霉菌抗原，活检标本显示菌丝侵袭肺实质活检标本显示菌丝侵袭肺实质CPA定义亚急性侵袭性曲霉病，肝细胞癌病人使用索拉菲尼治疗亚急性侵袭性曲霉病，肝细胞癌病人使用索拉菲尼治疗a)胸片显示右上胸片显示右上肺不规则大空洞影，在使用索拉菲尼治疗期间，患者具有多重症状肺不规则大空洞影，在使用索拉菲尼治疗期间，患者具有多重症状6周以上b)CT扫描显示在几乎正常的肺组织背景下，可看到两个空洞，壁稍厚，洞扫描显示在几乎正常的肺组织背景下，可看到两个空洞，壁稍厚，洞壁外边缘不规则以及空洞内一些物质壁外边缘不规则以及空洞内一些物质CPA定义不同分型不同分型CPACPA之间的相互重叠之间的相互重叠CPA诊断l l胸部影像学（最好是胸部影像学（最好是CTCT）符合）符合CPACPA的表现。

的表现l l曲霉菌感染的直接依据或一种对曲霉菌属的免疫应答检测结果并排除曲霉菌感染的直接依据或一种对曲霉菌属的免疫应答检测结果并排除其它诊断其它诊断l l此外，一般至少发病此外，一般至少发病3 3个月，发病时间可以推断，依据于症状或影像个月，发病时间可以推断，依据于症状或影像学异常进展学异常进展l l患者没有因患者没有因HIVHIV感染、肿瘤化疗或免疫抑制治疗导致的免疫受损一感染、肿瘤化疗或免疫抑制治疗导致的免疫受损一些病人有不同程度的免疫抑制，建议每天些病人有不同程度的免疫抑制，建议每天10mg10mg泼尼松龙（或同等量泼尼松龙（或同等量的其它药物）作为临床治疗的临界值如果没有应用抗真菌药物控制，的其它药物）作为临床治疗的临界值如果没有应用抗真菌药物控制，间歇性高水平的免疫抑制可能加速间歇性高水平的免疫抑制可能加速CPACPA的进展CPA诊断单纯曲菌球l l影像学发现影像学发现 ，3 3个月内无影像学进展个月内无影像学进展 l l曲霉菌曲霉菌IgGIgG或沉淀试验阳性或沉淀试验阳性 l l如果抗体检测阴性，则需要查找曲霉菌感染的其它依据如果抗体检测阴性，则需要查找曲霉菌感染的其它依据 。

可以确诊可以确诊90%90%以上的病人以上的病人CPA诊断CCPAl l影像学发现并排除其它诊断，至少观察影像学发现并排除其它诊断，至少观察3 3个月发现有影像个月发现有影像学进展l l曲霉菌曲霉菌IgIg G G或沉淀试验阳性、曲霉菌抗原或呼吸道液体或沉淀试验阳性、曲霉菌抗原或呼吸道液体DNADNA强阳性强阳性 l l经皮或空洞切除活检标本镜下发。