第八章杂环类药物的分析.ppt

单击此处编辑母版标题样式,,单击此处编辑母版文本样式,,第二级,,第三级,,第四级,,第五级,,,*,第八章 杂环类药物的分析,,,第一节 吡啶类药物的分析,异烟肼（,isoniazid,）,吡啶（,pyridine,）,,,,,,,尼可刹米（,nikethamide,）,,异烟腙（,ftivazide,）,,一、结构与性质,,1.,吡啶环,,,弱碱性,,p,K,b,～,8.8,，,非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别,,,吡啶环可发生开环反应,，可用于吡啶类药物的鉴别,,,2.,取代基：,,（,1,）,异烟肼,,,位上酰肼基,,,弱酸性,非水酸量法,,,还原性,鉴别或氧化还原滴定法含量测定,,可,与某些羰基试剂发生缩合反应,鉴别或比色法含量测定,,,酰胺键易水解,引入特殊杂质,游离肼,,,（,2,）,尼可刹米,,,位上酰胺基,,,易水解，,遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别二、鉴别试验,,（一）吡啶环的反应,,,1.,沉淀反应,,,（,1,）与氯化汞的反应,,,,（,2,）与铜盐的反应,,尼可刹米,ChP,（,2000,）,【,鉴别,】,（,3,）取本品,2,滴，加水,1 ml,，,摇匀，加硫酸铜试液,2,滴与硫氰酸胺试液,3,滴，即生成草绿色沉淀。

2.,吡啶环的开环反应,,,适用于吡啶,、,′,未取代，以及 、 为烷基或羧基的衍生物,（,1,）,戊烯二醛反应（,K,ö,nig,反应）,,（,2,）二硝基氯苯反应,,,异烟腙,ChP,（,2000,）,,,【,鉴别,】,,取异烟腙约,50 mg,，,加,2,4,－二硝基氯苯,50 mg,与乙醇,3 m1,，,置水浴中煮沸,2,～,3 min,，,加,10,％氢氧化钠溶液,2,滴，静置后，即显鲜明的红色异烟肼不经处理的反应,：,,（二）酰肼基团的反应,,1.,还原反应,,异烟肼,ChP,（,2000,）,,,【,鉴别,】,,（,2,）取异烟肼约,10 mg,，,置试管中，加水,2 ml,溶解后，加氨制硝酸银试液,1 m1,，,即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜2.,缩合反应,,,异烟肼,ChP,（,2000,）,,,【,鉴别,】,,（,1,）取本品约,0.1 g,，,加水,5 ml,溶解后，加,10,％香草醛的乙醇溶液,1 m1,，,摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在,105℃,干燥后，测定熔点，其熔点为,228,～,231℃,，熔融时同时分解。

三）,分解产物的反应,,1.,尼可刹米,ChP,（,2000,）,,,【,鉴别,】,,（,1,）取本品,10,滴，加氢氧化钠试液,3 ml,，,加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色2.,丙硫异烟胺,ChP,（,2000,）,,,【,鉴别,】,（,1,）取本品约,50 mg,，,加盐酸溶液（,9→100,）,3 ml,，,缓缓加热，发生的气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色四）紫外吸收光谱特征,,丙硫异烟胺,ChP,（,2000,）,,,【,鉴别,】,（,1,）取本品,，,加乙醇制成每,1 ml,中含,20,g,的,溶液,，,照分光光度法（附录,ⅣA,）,测定，在,291 nm,的波长处有最大吸收，吸收度约为,0.78,五）,IR,尼可刹米,ChP,（,2000,）,,,【,鉴别,】,（,4,）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集,135,图）一致三、杂质检查,,杂质来源,原料引入、降解产生,,（一）异烟肼中游离肼的检查,,1.,薄层色谱法（,TLC,）,,（,1,）,ChP,（,2000,）,,杂质对照品法,,（,2,）,BP,（,1998,）,,游离肼,,杂质对照品法,,有关物质,高低浓度对比法,,2.,比浊法,JP,（,13,）,,,检查方法,灵敏度法,,,反应原理,,游离肼,+,水杨醛→水杨醛腙↓,,,优点：,不用对照品，价廉、简单易行,,缺点：,准确度差,,3.,差示分光光度法,,游离肼,+,对二甲氨基苯甲醛→黄色缩合物,于,456nm,波长处有最大吸收,,异烟肼,+,对二甲氨基苯甲醛→缩合物 于,456nm,波长处,无,吸收,,游离肼,+3%,丙酮→,无色,的二甲基甲酮连氮,,参比：,异烟肼,+,游离肼,+,对二甲氨基苯甲醛,+3%,丙酮,,样品：,异烟肼,+,游离肼,+,对二甲氨基苯甲醛,,,测定，对照法定量,,,（二）尼可刹米中有关物质的检查,,,ChP,（,2000,）,,,TLC,高低浓度对比法,,配制两种不同浓度的对照溶液,,四、含量测定,,（一）异烟肼的含量测定,,1.,氧化还原滴定法,,（,1,）溴酸钾法,,,,ChP,（,2000,）,原料及制剂,,反应摩尔比,3∶2,,,（,2,）溴量法,,反应摩尔比,,1,∶,4,,（,3,）剩余碘量法,,反应摩尔比,,1,∶,4,,2.,非水溶液滴定法,,（,1,）非水酸量法,,（,2,）非水碱量法,,（二）尼可刹米的含量测定,,,1.,非水溶液滴定法,,,ChP,（,2000,）,原料,,,2.,紫外分光光度法,,,ChP,（,2000,）,注射液,,内容量移液管,,（三）,异烟腙的含量测定,,,非水溶液滴定法 电位法指示终点,,,ChP,（,2000,）,原料及片剂,,第二节 吩噻嗪类药物的分析,,吩噻嗪类药物的基本结构,,,,,奋乃静,,癸氟奋乃静,,一、结构与性质,（一）结构分析,,1.,硫氮杂蒽母核,,（,1,）含,S,、,N,的三环共轭的大,,体系，,S,、,N,与苯环形成,p-,,共轭,——,具有紫外吸收光谱特征,,,（,2,）硫氮杂蒽环上硫原子为,-,2,价，具有还原性，易氧化呈色,,（,3,）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色,,,2.,取代基,,,R,：,脂烃胺基、哌嗪基，具碱性,,,R,,：,卤素,,,（二）性质,,,1.,紫外与红外吸收光谱,本类药物的紫外特征吸收，主要由,母核三环的,π,系统,所产生，一般具有,三个峰值,。

即在,204,～,209nm,（,205nm,附近）、,250,～,265nm,（,254nm,附近）和,300,～,325nm,（,300nm,附近）最强峰多在,250,～,265nm,2,位上的,取代基（,R′,）,不同，会引起吸收峰发生位移其结构中,-2,价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰吩噻嗪类药物随取代基,R,和,R′,的不同，产生不同的红外吸收光谱2.,易被氧化呈色,,,3.,易与金属离子络合呈色,,,4.,碱性,,二、鉴别试验,,（一）,UV,和,IR,,奋乃静,,ChP,（,2000,）,,[,鉴别,],（,2,）取本品，加无水乙醇制成每,1ml,中含,7,g,的,溶液，照分光光度法（附录,ⅣA,）,测定，在,258nm,的波长处有最大吸收，吸收度约为,0.65,二）,,显色反应,,,1.,氧化剂氧化显色,,氧化剂,,,硫酸、硝酸、过氧化氢,,奋乃静,,ChP,（,2000,）,,[,鉴别,],（,1,）取本品,5mg,，,加盐酸与水各,1ml,，,加热至,80℃,，加入过氧化氢溶液数滴，即显深红色；放置后，红色渐褪去盐酸异丙嗪,,ChP,（,2000,）,,[,鉴别,],（,1,）取本品约,5mg,，,加硫酸,5ml,溶解后，溶液显樱桃红色；放置后，色渐变深。

2,）取本品约,0.1g,，,加水,3ml,溶解后，加硝酸,1ml,，,即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色癸氟奋乃静,,ChP,（,2000,）,,[,鉴别,],（,2,）取本品约,5mg,，加,甲醇,2ml,溶解后，加,0.1%,氯化钯溶液,3ml,，,即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深2.,与钯离子络合显色,,（三）分解产物的反应,,癸氟奋乃静,,ChP,（,2000,）,,[,鉴别,],（,1,）取本品,15,～,20,mg,，加,碳酸钠与碳酸钾各约,0.1g,，,混匀，在,600℃,炽灼,15,～,20,分钟，放冷，加水,2ml,使溶解，加盐酸溶液（,1→2,）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液,0.5ml,，,应显黄色四）氯化物的反应,盐酸氯丙嗪,,ChP,（,2000,）,,[,鉴别,],（,3,）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录,Ⅲ,）三、有关物质检查,,,1.,癸氟奋乃静及其注射液,,,TLC,参比杂质对照品法,,以盐酸氟奋乃静为对照品,,,2.,其他药物,,,TLC,高低浓度对比法,,四、含量测定,,（一） 非水溶液滴定法 原料药,,,HClO4,在冰醋酸溶液中，具强氧化性，可氧化吩噻嗪类药物产生红色的氧化物，干扰指示剂终点的观察。

排除方法：,,（,1,）改用中性溶剂,,（,2,）加抗坏血酸,,（,3,）,电位法指示终点,,,,（二）紫外分光光度法,,1.,直接分光光度法,,盐酸异丙嗪,：片剂测定波长为,249nm,（,为,910,）；注射液为了消除抗氧剂维生素,C,（,,max,243nm,）,对测定的干扰，测定波长改为,299nm,（,为,108,）同理，,盐酸氯丙嗪,片剂测定波长为,254nm,（,为,915,）；注射液测定波长改为,306nm,（,为,115,）,2.,萃取后分光光度法,,盐酸氯丙嗪注射液,,3.,二阶导数分光光度法,,盐酸氯丙嗪注射液,,,抗氧剂维生素,C,的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定,,4.,萃取,—,双波长分光光度法,,（,1,）原理,,在待测组分（,a,）,的最大吸收波长（测定波长，,,1,）处测定待测组分和干扰组分（,b,）,吸收度的总和；另选一适当波长（参比波长，,,2,）测定吸收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等，即 ，而待测组分在这两个波长处吸收度的差值足够大2,）定量依据 样品在二波长下吸收度差值（,,A,）：,,,（,3,）必要条件,,① 干扰组分在两个波长处吸收度相等,,② 待测组分在两个波长处吸收度相差足够大,,,（三） 铈量法,,,自身指示终点或电位法、永停法指示终点,,优点：,,硫酸铈作滴定剂具有高的氧化电位，且为一价还原；不存在对环取代基的副反应，专属性高。

本法既可用于原料，亦可用于片剂的测定,,,（四）比色法,,,1.,钯离子比色法,反应在,pH2±0.1,的缓冲液中进行,,优点：,,,钯离子比色法可选择性地用于未被氧化的吩噻嗪类药物的测定,2.,铁盐比色法,,第三节 苯并二氮杂卓类药物的分析,,环庚三烯,草,卓,,,,,硝西泮,,一、结构与性质,,,1.,苯并二氮杂卓母核 弱碱性，,UV,,2.,结构中的环一般比较稳定，但在酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物3.,含卤素,,二、鉴别试验,,（一）化学反应,,,1.,沉淀反应,,,氯氮卓,,ChP,（,2000,）,,【,鉴别,】,（,2,）取本品约,1,0,mg,，加,盐酸溶液（,9→1000,）,10ml,溶解后，加碘化铋钾试液,1,滴，即生成橙红色沉淀2.,水解后重氮化,—,偶合反应,,氯氮卓、艾司唑仑、奥沙西泮,,氯氮卓,,ChP,（,2000,）,,[,鉴别,],（,1,）取本品约,1,0,mg,，加,盐酸溶液（,1→2,）,15ml,，,缓缓煮沸,15,分钟，放冷，溶液显芳香第一胺类的鉴别反应（附录,Ⅲ,）3.,水解后呈茚三酮反应 地西泮,,,4.,硫酸,—,荧光反应,地西泮,,ChP,（,2000,）,,[,鉴别,],（,1,）取本品约,1,0,mg,，,加硫酸,3ml,，,振摇使溶解，在紫外灯（,365nm,）,下检视，显黄绿色荧光。

氯氮卓,——,黄色,,艾司唑仑,——,亮绿色,,硝西泮,——,淡蓝色,,5.,分解产物的反应,,地西泮,,ChP,（,2000,）,,[,鉴别,],（,2,）取本品,2,0,mg,，用,氧瓶燃烧法（附录,Ⅶ C,）,进行有机破坏，以,5%,氢氧化钠溶液,5ml,为吸收液，燃烧完全后，用稀硝酸酸化，并缓缓煮沸,2,分钟，溶液显氯化物的鉴别反应（附录,Ⅲ,）二）,UV,和,IR,,（,三）,TLC,,三、特殊杂质的检查,,（一） 有关物质的检查,,,1.,地西泮中有关物质的检查,,地西泮的原料及片剂,,,TLC,高低浓度对比法,,,2.,氯氮卓中有关物质的检查,,,USP,（,24,）,TLC,,,氧化物、氨基物 杂质对照品法,,有关物质 参比杂质对照品法,,,BP,（,1998,）,TLC,高低浓度对比法,,,3.,氯氮卓中有关物质的反相高效液相色谱法,,（二）降解产物的检查,,地西泮注射液,,分解产生,2-,甲氨基,-5-,氯二苯甲酮,,,HPLC,主成分自身对照法,,四、含量测定,,（一）,非水溶液滴定法,,原料,,（二）,紫外分光光度法,,（三）比色法,,,1.,地西泮经水解后氯仿提取液的比色测定法,,,2,.,地西泮水解产物甘氨酸与茚三酮反应后比色测定法,,（,四）,HPLC,,,1.,地西泮注射液的,HPLC,法,,,内标法加校正因子定量,,,2.,三唑仑的,HPLC,法,,内标法加校正因子定量,,。