【2017年整理】如Scheme3所示.doc

期刊文献（±）–Indoxamycin B 的全合成及其立体构型的研究O. F. Jeker, Prof. Dr. E. M. CarreiraLaboratoriumf_rOrganischeChemie, ETH Z_rich, HCI H335Wolfgang-Pauli Strasse 10, 8093 Z_rich (Switzerland)关键词：抗肿瘤、金、σ-重排、结构阐明、全合成目前为止，产量超过 50%的具有微生物抗性的有机化合物都是从放线菌家族中获得的在过去的 50 年中，对于微观分子的研究和探索都集中在地面上的微生物中但是，最近水生环境下的微生物中也发现了大量空间多样性的天然产物于 2009 年，日本的一个研究小组从深海的一种放线菌中分离得到了一组结构新颖的异酮，随后被命名为indoxamycins结构如 Scheme 1. 所示：在这个异酮家族中，indoxamycins A 和 F 已经被发现具有抑制 HT-29 肿瘤细胞的作用（IC50=0.59um 和 0.31um） 正是因为 indoxamycins 分子具有很好的生物活性，以及其堆积紧密且引人注目的结构中心，使得它成为一个有机全合成工作的目标。

在此，我期刊文献们报道关于（±）–Indoxamycin B 的全合成，这不仅是对这个未知结构分子家族的首次合成，同样对该类分子的空间构型进行了确定在 indoxamycins 独特的三环骨架中拥有 6 个连续的不对称中心，一个 α、β 不饱和羧酸侧链以及一个三取代的烯烃在 6 个手性碳中有 3 个是季碳，且有 2 个是相邻的正如 Scheme2 中所示，合成的主要策略依赖于几个关键的迁移，包括通过丙二烯烷氧基化来嵌入四氢呋喃环的 Saucy–Marbet 重排另外，从二烯酮前体得到的氧化碳环序列被用于构建关键的二氢茚酮中心如 Scheme3 所示，期刊文献合成以经济的 3,5-二甲基苯甲酸甲酯（4）为原料，通过 4 步反应，在综合产率 59%下拿到化合物 5在初步研究中，发现化合物 5 不会发生共轭的加成，因此只能寻找替代的方案，比如用酮羰基化合物来做阴离子的氧杂-Cope 重排羰基化合物的加成条件可以通过将化合物 6 与[Cp 2TiCl2]及正丁基锂作用得到的 1,3-二甲基烯丙基化合物与 5 作用 [4]得到分离产率为 62%的叔醇 7，根据 1HNMR 检测，其为一个 3.8:1 的烯基异构体混合物。

化合物 7 在叔丁醇钾和 18 冠 6 醚作用下，进行了[3,3]-重排得到不饱和羰基化合物，其被TMSCl 捕捉后形成烯醇硅醚 8（70%） 化合物 8 在醋酸钯（10mol%） 、二甲基亚砜及氧气的条件下 [5]，通过氧化关环得到二氢茚酮化合物 3，产率 74%随着成熟的二氢茚酮化合物 3 合成路线的建立，高密集的结构中心合成路线如Scheme 4 所示期刊文献Acetonide3 在盐酸水溶液和四氢呋喃中质子化得到 1,3-二醇，其在钒催化下进行环氧化实验中观测到在分子内串联环氧化过程中具有很高的空间基团选择性，得到化合物9 有 75%收率 [6-8]化合物 9 中的伯醇羟基用叔丁基二甲基硅醚进行选择性保护，收率为88%，得到化合物 10 中剩下的仲羟基通过 DMP 氧化为酮羰基，收率为 95% [9]在 18-冠-6-醚和氢化钾条件下，化合物 11 先生成钾的烯醇盐，然后在丙炔基溴作用下，生成化合物 12，产率 87%在高温下（160℃）尝试控制 Saucy-Marbet 重排，我们未能得到目标产物令人满意的是，在金-氧化合物[(Ph 3PAu)3O]BF4 催化下（1mol%） ，得到了重排产物 13，其在 1HNMR 中被检测到单一的非对映异构体，产率 84%。

[10]在三乙基硼氢化锂的作用下，化合物 13 经过空间选择性还原得到 80%产率的化合物 14在最后分子内的四氢呋喃环构建中，对于联烯 14 采用了一价金催化的烷氧基化，得到一对 2 号碳手型相反的非对映体（72%） ，其不可分离，为一对 3.2:1 的混合物期刊文献如Scheme 5. 所示，化合物2在二碘化钐，四氢呋喃/甲醇溶液中，α-羰基的醚发生断裂，还原得到了伯醇，随后用DMP试剂进行氧化，取得97%产率的醛再通过HWE烯烃化反应，得到92%产率的α、β- 不饱和酯15化合物 15在BH 3·NH2tBu，二氯甲烷回流条件下还原至仲醇（88%） ， [12]将其投入Burgess试剂，得到环戊烯16，产率44% [13]将化合物16转化为甲基酮17不仅为了以后能引进（Z）构型双键侧链，也为下一步 2号碳的手性转变创造了条件因此，化合物16在两步条件下反应至化合物17，先是在([Mn(dpm) 3] (10 mol%), PhSiH3, O2, d.r.=1:1, 49%)[14,15]条件下区域选择性羟基化，之后再将得到的仲醇通过DMP 试剂氧化得到甲基酮，产率在85%化合物 17在DBU、甲苯、100℃条件下存在一个平衡，得到以化合物18为主的6:1异构体产物。

通过柱层析硅胶得到化合物 18的分离产率为58% 将化合物18进行wittig烯烃化反应，得到产物的产率为70%，其为1.6:1的烯基异构体，且无法分离最后按照顺序将酯在氢氧化锂条件下被水解，然后硅保护基在盐期刊文献酸下被脱保护令人惊奇的是，两个烯烃的异构体都与天然产物的核磁氢谱、碳谱不符合再次认真比对发表的论文中indoxamycin 家族相关的核磁数据，发现2号碳的相对构型没有给出 [3a]另外，对于烯烃侧链没有明确的几何构型，因此我们随后目标合成（1’’ E/Z）的天然产物1相比于之前的合成路线（Scheme 5.） ，我们谨慎地考虑了 2 号碳上烯烃侧链的 Z/E 构型，得到化合物 20a 和 20b，便于与天然产物进行比较因此，三环化合物 2 先经过水解-氧化直接得到 2 号碳单一构型的甲基酮化合物 19（53%两步收率，Scheme 6.所示） [16]化合物 19 经过 Wittig 反应后依然得到化合物 20a 和 20b 两种构型，相对比例变化较大（2.5:1 到 15:1） ， [17,18]以上两种烯烃可以被 NMR 明确地检测出来，20a 与天然产物具有相似的核磁氢谱给出假设，天然产物与 Scheme 1. 中的化合物 1 结构一致。

经过从化合物 2 到化合物 15 一致的合成路线，从烯烃 20a 得到不饱和羰基化合物产率为 98%，在五元环中引入双键得到化合物 21 的两步产率为 55%最后将化合物 21 脱期刊文献保护，以 96%的产率得到羧酸化合物 1通过核磁氢谱、碳谱各种数据的比对，都表明化合物 1 为报道的天然产物 indoxamycin B [19]综上所述，我们表述了（±）–Indoxamycin B 的首次全合成，同时免去了天然产物结构的再次确定本合成策略主要基于使用高度对称的 2,5-二烯酮环己烷前体结合一系列现代的金属催化反应来得到三环核心结构合成路径中突出的特点包括使用 Ti 调节羰基的丁烯基化和电负性氧-Cope 重排，以及 Pd 催化的氧化环烯基化反应来构建碳环序列及核心的二氢茚酮中间体另外，高度空间选择性的钒催化串联反应以及一系列一价金催化的迁移（Saucy-Marbet 重排以及联烯的烷氧基化反应）构建了紧凑的三维骨架我们在此提出对于 indoxamycin B 推测的结构同样适用于这个天然产物家族中的其他分子，但是验证这个假说依然需要时间我们组在接下来的工作重心将是努力解释和开发 indoxamycin家族中其他分子的合成策略和路径。

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