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临床检验免疫主管 (24)临床医学检验主管技师考试《临床免疫学和免疫检验》第二四章 自身免疫性疾病及其免疫检测 正常情况下，机体能识别“自我”，对自身的组织细胞成分不产生免疫应答，或仅产生微弱的免疫应答，这种现象称为自身免疫耐受在某些情况下，自身耐受遭到破坏，机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，这种现象称为自身免疫自身免疫的发生是机体免疫系统产生了针对自身成分的自身抗体或自身反应性T淋巴细胞，又称为致敏T淋巴细胞（以下简称致敏T细胞），自身抗体或自身反应性淋巴细胞能与相应的自身成分产生免疫应答由自身免疫应答引起的疾病称为自身免疫性疾病（AID）第一节 概 述 一.自身免疫性疾病的分类 一般按受累器官组织的范围将自身免疫性疾病分为器官特异性和非器官特异性两大类器官特异性自身免疫性疾病是指病变局限于某一特定器官或组织，可以检出对该组织器官成分特异的自身抗体或致敏T淋巴细胞非器官特异性自身免疫性疾病是指侵犯多种组织器官或系统的一组疾病，可检出对多种器官或组织成分的自身抗体或致敏T淋巴细胞非器官特异性自身免疫性疾病中部分疾病的病变常累及多种器官及结缔组织，故又称这部分疾病为结缔组织疾病或胶原病。

二.自身免疫性疾病的共同特征1.可以有诱因，也可以无诱因，但多数病因不清无诱因者多称为“自发”性或“特发”性2.患者以女性居多，并随年龄增加发病率有所增加3.有遗传倾向，已发现有些特定基因与自身免疫病的发病有密切关系4.血清中有自身抗体或体内有针对自身组织细胞的致敏T淋巴细胞5.疾病的重叠现象，即一个患者可同时患一种以上自身免疫病6.一般病程较长，多迁延为慢性7.病理损伤的局部可发现有淋巴细胞.浆细胞.中性粒细胞浸润8.免疫抑制剂治疗多可取得较好的疗效第二节 自身免疫性疾病与免疫损伤 一.自身抗原 一系列因生物.物理.化学因素引起的自身组织细胞结构与成分发生改变，并能引起机体免疫系统针对这些自身组织细胞成分产生免疫应答反应的抗原物质称为自身抗原抗原形成主要相关的因素如下： （一）隐蔽抗原的释放 隐蔽抗原是指体内某些组织成分，如精子.眼内容物.脑等，在正常情况下从未与免疫细胞接触过，但其对应的淋巴细胞克隆仍存在，并具免疫活性一旦因手术.外伤.感染等原因破坏隔绝屏障，隐蔽抗原释放入血或淋巴液，便与免疫系统接触免疫系统将其误认为是“异物”，引发自身免疫应答二）自身成分的改变 自身成分在受到物理.化学因素或生物因素作用后，抗原性发生变化。

改变的自身成分可刺激免疫系统引起自身免疫应答变性的IgG可刺激机体产生抗变性IgG抗体（类风湿因子），并与抗变性IgG抗体结合形成中等大小的免疫复合物，沉积于关节滑膜上，引起自身免疫性疾病类风湿关节炎三）共同抗原引发的交叉反应 某些细菌.病毒与正常人体某些组织细胞上有相类似的抗原决定簇，针对这些细菌.病毒抗原决定簇产生的自身抗体和致敏淋巴细胞可与自身组织细胞发生交叉反应，引起自身免疫性疾病如A型溶血性链球菌的多种抗原蛋白与人心肌内膜和肾小球基底膜有共同抗原，感染链球菌后产生的抗体可与心肌及肾小球基底膜起交叉反应，引起风湿性心脏病和急性肾小球肾炎二.免疫调节异常 （一）淋巴细胞旁路活化 识别外来抗原载体决定簇的Th细胞能被激活发生反应，故外来抗原可辅助B细胞产生免疫应答，即称为Th细胞旁路活化，从而引发自身免疫应答二）多克隆刺激剂的旁路活化 某些多克隆刺激剂如EB病毒和超抗原，可激活处于耐受状态的Th细胞或者直接向B细胞发出辅助信号刺激其产生自身抗体，引发自身免疫应答三）辅助刺激因子表达异常 抗原递呈细胞表面辅助刺激因子的异常表达，便可激活自身免疫应答的T细胞，引发自身免疫性疾病T h1和Th2细胞的功能失衡和自身免疫性疾病的发生也有一定关系。

T h1细胞功能亢进可促进某些器官特异性自身免疫病的发展，如1型糖尿病（DM1）和多发性硬化症（MS）T h2细胞功能过高，易活化B细胞产生自身抗体，介导某些全身性自身免疫性疾病，如SLE的发展四）自身致敏T细胞与自身抗原应答1.CD4+Th1细胞 当CD4+Th1细胞再次遇到并识别带有靶抗原的靶细胞时，可释放多种细胞因子，如IFNγ.IL-2.IL-3.TNFβ.GM-CSF等趋化性细胞因子可使单核-吞噬细胞聚集在抗原存在部位2.CD8+CTL细胞介导的细胞毒作用 CD8+CTL细胞识别靶细胞表面相应靶抗原后，可直接向靶细胞释放穿孔素和颗粒酶等介质，导致靶细胞溶解破坏，或诱导靶细胞表面表达Fas，后者与CD8+CTL表面的FasL结合，导致靶细胞凋亡三.遗传因素 携带DR3抗原的个体，患重症肌无力.系统性红斑狼疮（SLE）.胰岛素依赖型糖尿病的几率较不带DR3抗原的个体高携带B27抗原的个体患强直性脊柱炎几率较高DR4与类风湿关节炎.寻常性天疱疮，DR5与桥本甲状腺炎的发生均有明显关系H LA连锁基因的缺陷与自身免疫性疾病的发生有关，如HLA-Ⅲ类基因中补体C4基因的缺失.Fas／FasL的基因缺陷与SLE均有明显关系。

第三节 常见的自身免疫性疾病 一.由Ⅱ型超敏反应引起的自身免疫性疾病 Ⅱ型超敏反应的作用机制： ①激活补体，形成攻膜复合体，最后溶解细胞； ②通过Fc和Cab调理促进巨噬细胞吞噬破坏靶细胞； ③通过ADCC作用破坏靶细胞； ④刺激淋巴细胞功能的异常表达一）抗血细胞表面抗原的抗体引起的自身免疫性疾病1.自身免疫性溶血性贫血（AIHA） ①体内出现抗红细胞自身抗体，抗人球蛋白试验阳性； ②红细胞寿命缩短抗红细胞抗体根据其性质可分为三类： ①温抗体：为IgG，37℃可与红细胞结合，但不聚集红细胞，可引起自身免疫性溶血性贫血②冷凝集素：为IgG，在低温时能与红细胞结合，使其凝集常引起冷凝集素综合征③Donath-Laidsteiner抗体：属于IgG，此抗体在低温时先与两种补体成分结合，当温度升高至37℃时，引起补体连锁激活，导致溶血，临床上出现阵发性冷性血红蛋白尿症（PCH）2.免疫性血小板减少性紫癜（ITP） ITP患者血清中存在有抗血小板抗体，该抗体可以缩短血小板的寿命二）抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫性疾病1.重症肌无力 重症肌无力（MG）患者体内存在神经肌肉接头乙酰胆碱受体的自身抗体。

这种自身抗体结合到横纹肌细胞的乙酰胆碱受体上，使之内化并降解，导致肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性不断降低，引起以骨骼肌运动无力为特征的一种自身免疫性疾病2.毒性弥漫性甲状腺肿 毒性弥漫性甲状腺肿患者血清中有抗促甲状腺激素受体（TSHR）的IgG型自身抗体自身抗体作用于TSH受体后，刺激甲状腺细胞分泌过多的甲状腺激素当毒性弥漫性甲状腺肿患者体内该自身抗体持续存在，可刺激甲状腺激素持续分泌，造成甲状腺功能的亢进三）细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫性疾病1.抗肾小球基底膜肾炎 抗肾小球基底膜肾炎大部分为肺出血肾炎综合征（又称Good Pasture综合征）患者，即肾小球肾炎与出血性肺炎同时发生患者血液中可检测到抗肾小球基底膜Ⅳ型胶原抗体，该抗体的效价与肾组织损害的严重程度呈正相关2.抗肾小管基底膜（TBM）肾炎 抗TBM抗体单独引起肾小管损伤性肾炎的几率较少，50%～70%的抗肾小球基底膜肾炎患者同时出现抗-TBM抗体，并伴有肾小管间质性肾炎二.自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病 自身免疫病患者体内产生的多种自身抗体与相应抗原结合后能形成中等大小免疫复合物，沉积于小血管壁基底膜上，激活补体。

补体活化片段C3a.C5a.C567除可加重局部血管通透性外，还可使中性粒细胞趋化聚集于免疫复合物局部中性粒细胞吞噬免疫复合物时释放的溶酶体酶可加重局部炎性损伤，局部表现为以中性粒细胞浸润为主的炎症，即为Ⅲ型超敏反应所致损害一）系统性红斑狼疮（SLE） 患者体内可产生针对核酸.核蛋白和组蛋白的抗核抗体及其他自身抗体，这些自身抗体与相应抗原结合形成的免疫复合物可沉积在心血管结缔组织.肾小球基底膜.浆膜.关节滑膜和多种脏器小血管壁上，免疫复合物在局部激活补体，吸引中性粒细胞浸润，造成局部组织的慢性炎性损伤S LE患者常有多系统.多器官的损害根据损害的器官不同，患者可出现发热.皮疹.关节痛.肾损害，心血管病变.浆膜炎.贫血.精神症状等多种临床表现二）类风湿关节炎（RA） 患者体内产生的变性IgG作为自身抗原刺激免疫系统产生多种抗变性IgG的自身抗体，即类风湿因子（RF）变性IgG与类风湿因子结合，形成的免疫复合物沉积于关节滑膜等部位，激活补体，在局部引起慢性渐进性免疫炎症性损害，部分病例可累及心.肺及血管等三）干燥综合征（SS） 该疾病典型特征为分泌腺体功能异常导致皮肤和黏膜的干燥，泪腺与唾液腺最常被侵犯，从而产生眼干与口干。

抗SSA／Ro抗体.抗SSB／La抗体通常为阳性本病常与高丙种球蛋白血症性紫癜.SLE.硬皮病.胆汁性肝硬化和淋巴增生性疾病伴随发生四）多发性肌炎（PM）及皮肌炎（DM） 多发性肌炎是以损害肌肉为主要表现的自身免疫性疾病，如果同时有皮肤损害，则称为皮肌炎多发性肌炎及皮肌炎患者有多种自身抗体，其中较特异的Jo-1.Mi主要见于多发性肌炎，而PM-1及Ku多见于多发性肌炎与硬皮病的重叠五）硬皮病（Scl） 硬皮病最典型的表现为皮肤变紧.变硬当病变侵害少量皮肤时，称为局限性硬皮病，全身性病变时则称为进行性系统性硬化症（PSS）75%的PSS患者有抗核抗体阳性，抗Scl-70抗体是PSS的特异性抗体，80%～95%的局限性硬皮病患者抗着丝点抗体阳性三.T细胞对自身抗原应答引起的自身免疫性疾病 由致敏T细胞对自身抗原的免疫应答可引起自身组织细胞损伤在Fas／FasL基因缺陷的患者体内，因为激活诱导自身免疫应答的淋巴细胞凋亡机制障碍，T.B淋巴细胞克隆性增殖失控，T细胞的调节效应功能紊乱，也可引发由T细胞介导的自身免疫性疾病一）1型糖尿病（DM1） 由于Fas与FasL相互作用，使表达Fas的β细胞受到破坏。

患者体内产生了针对胰岛β细胞的CD8+CTL，并对胰岛β细胞发生免疫应答，损伤胰岛β细胞二）多发性硬化症（MS） MS的发生与髓鞘碱性蛋白（MBP）作为自身抗原致敏Th细胞，当Th细胞进入中枢神经系统后，再次与MBP接触而发生免疫应答反应，导致脊髓鞘破坏，引起疾病与患者淋巴细胞上Fas／FasL信号表达异常密切相关第四节 常见自身免疫性疾病的自身抗体检测 一.自身抗体的特性 某些自身抗体因对疾病的判断具有高度特异性，已成为诊断相应疾病的血清指标或特异性抗体，有些自身抗体与疾病的活动性有相关性二.抗核抗体的检测与应用 抗核抗体（ANA）是一组将自身真核细胞的各种细胞核成分作为靶抗原的自身抗体的总称A NA的性质主要是IgG，也有IgM.IgA和IgD其无器官和种属特异性A NA主要存在于血清中，也可存在于胸腔积液.关节滑膜液和尿液中按细胞内分子理化特性与抗原分布部位将ANA分为四大类： 抗DNA抗体； 抗组蛋白抗体； 抗非组蛋白抗体； 抗核仁抗体在临床检测中ANA的命名通常按以下三种方式进行：1.根据抗原的化学名称命名 如抗dsDNA.抗RNP.抗DNP抗体.抗核小体抗体等2.以第一位检出该抗体的患者命名 如抗Sm.抗Ro.抗La抗体。

3.以相关疾病命名 如抗SSA.抗SSB抗体一）检测方法 目前最常用间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence，IIF）作为总的ANA筛选试验二）常见的ANA荧光图形及临床意义。