癌症治疗方案的制定-18.doc

癌症治疗方案的优化选取摘要本文主要研究肿瘤增长与治疗的问题，运用微分方程模型模拟肿瘤细胞在血管化情况下的增长情况，并对之加以改进，使其包含化疗因素，从而探究出化疗的程度与时机对于吗啡的服用问题，采用药物吸收与消除模型，给病人制定合理的服药量和频率在模拟肿瘤增长一问中，首先区分肿瘤细胞的增长阶段，分析发现与治疗的时间点我们发现，在未血管化阶段肿瘤不能被发现，而在恶性增长阶段肿瘤已经难以治疗因此，从及早发现肿瘤的角度上，本文仅研究肿瘤生长的血管化阶段，考虑直径1cm-5cm的情况血管化肿瘤的增长与血管分布、营养浓度、生长因子、生成与损失比有关；当肿瘤的性质确定时，生长主要受到半径制约据此利用微分方程组，建立了血管化肿瘤增长模型，并近似解出肿瘤直径 D和随时间 t的变化关系，得到直径 1cm-5cm对应的时间间隔这段时间间隔就是已发现癌症的最佳治疗时间，并且根据结果可以制定相应合理的癌症检查时间方案对于化疗方案的安排上，因为开始放疗的肿瘤已经处于血管化阶段，所以我们对于上述的血管化肿瘤增长模型引入抑制因素——放疗 (杀伤函数 )，由于放射治疗在数学上体现为脉冲函数 ,采用指数函数将其连续化，进而就可以构建血管化的肿瘤放疗增长模型，根据模型求出了达到治疗要求的时间，据此确定放疗的方案：每次照射的剂量控制在 2Gy，需要大约 35次放射照射治疗，每周照射五次周末休息，分为七周治疗。

在给病人制定吗啡服用方案过程中，要兼顾病人体内药物浓度的稳定性和稳定值，分别用标准差和均值进行衡量我们首先建立了单次服用吗啡的吸收-消除模型，在这个模型基础上引入参数服药间隔时间和服药量，得到多次服用吗啡的叠加模型方程方程显示了模型的周期性，于是取其中一个周期做代表进行计算最后得到的吗啡服用方案是每 6个小时服用一次，每次 40毫克关键词：血管化肿瘤增长模型型血管化肿瘤化疗模型常微分方程组脉冲函数叠加模1 一．问题重述癌症患者多发现于晚期，如果早期发现，会有更多的机会治愈，或者极大地延长患者寿命对于肿瘤细胞的增长建立模型，才能方便发现病症并及早治疗1）请针对肿瘤细胞的增长建立恰当的数学模型，制定合理的措施，及早发现病症；（2）治疗肿瘤的一种有效措施就是放射治疗肿瘤对放射敏感性的高低与肿瘤细胞的分裂速度、生长快慢成正比同一种肿瘤的病理分化程度与放射敏感性成反比，但放射敏感性与放射治愈率并不成正比射线强度太小无法杀死癌细胞，太强病人身体又吃不消且会使病人免疫功能下降一次照射不可能杀死全部癌细胞请为某种癌症设计一个可行有效的放射治疗方案；（3）吗啡是治疗重度癌痛的代表性药物，主要用于给重症病人镇痛。

医生给病人开药时需告诉病人服药的剂量和两次服药的间隔时间，服用的剂量过大会产生副作用甚至危险，服用的剂量过小又达不到治疗的目的试为重度癌痛病人设计一种有效的服药方法二．问题分析（1）根据查阅的资料参考文献 [1]，当癌细胞数为 101个，直径为 1cm时，肿瘤可见，个左右 ,直径为 5cm时，肿瘤的治疗就会d那么治疗的最佳时间应当在两者之间：Ci：10b此时，其对应时间为而当癌细胞数目为出现各种难题，此时，其对应时间为< < dtBb因此，我们给出了建议最大体检周期：-At= d b只要居民体检周期小于最大体检周期At时，就可以做到及早发现、及早治疗的效果，At故我们建立肿瘤增长的微分方程组，得到的值，运用定期体检方式防止癌症发现过晚；（2）在上题的结论基础上，依据肿瘤增长的方程，我们可以引入放射治疗的因素，从而得到相应的改进；（3）问题 3的目标是：使病人体内吗啡浓度稳定在最小必要浓度，一方面是药物浓度波动小，另一方面是需要稳定在最小必要浓度为此，需要获得药物在体内的吸收除规律，并采用合适的指标作为衡量，根据具体的计算结果合理安排服药浓度和时机，使得患者体内的药物浓度的波动最小。

消三．问题假设2 1.假设每个肿瘤细胞的直径、重量相等，直径均为10μm，重量均 0.001μg2.假设肿瘤的长大是以球形的形式向外变化的，即在每个时刻均可视其为球体3.假设肿瘤细胞是完全填充肿瘤的，不存在影响体积计算的间隙4.假设病人正常服用吗啡时每次药量相同，间隔相同，且以小时为单位四、名词解释及符号说明符号意义单位天肿瘤细胞由未血管化到血管化对应的时间点，此时肿瘤细胞数a目为10左右肿瘤细胞转入可见对应的时间点，此时肿瘤细胞直径约为 1cm ， 天b101C左右数目约为肿瘤细胞转入恶性增长对应的时间点，此时肿瘤细胞直径约为5cm，数目为10i：天d最佳治疗时间天天最大体检周期At血管分布对营养浓度的影响系数营养浓度对生长分数的影响系数c体内药物浓度毫克毫克每分钟药物吸收 /分解速率k1 / k2Tm正常服药每两次之间的间隔病人服用的吗啡药物量分钟毫克五、模型的建立及求解5.1问题一的求解5.1.1 问题分析通过查阅资料，我们了解到恶性肿瘤细胞的增长分为三个阶段：未血管化阶段、血管化阶段、恶性增长阶段处在不同阶段的肿瘤细胞的增长速度是不一样的，增长速度主要受到营养浓度的限制。

当肿瘤处在未血管化阶段初期时，肿瘤细胞是以指数的形式增加，随着肿瘤细胞的增多，肿瘤体积变大，造成肿瘤内部的细胞得不到所需要的氧气和营养浓度，细胞繁殖10 7的速度下降，以致肿瘤的直径维持在 1-2mm 左右，此时肿瘤细胞的数量大约在左右3 当肿瘤细胞数为:后，肿瘤内部逐渐形成毛细血管根据参考文献 [6]，过渡时间10约为 12天而后营养物质可以通过血管有效地进入肿瘤内部时，肿瘤细胞繁殖能力重ia新上升，随着血管化的进行，细胞数目突破 10，直径在 1cm左右可见而肿瘤细胞数：i目达到10时，直径接近 5cm，肿瘤治疗已经难以确保能控制肿瘤的增长由此可见，真正能发现肿瘤且能有效治疗肿瘤的最佳时间是在肿瘤直径在 1-5cm之间，只要找到 At，并依据进行体检，就一定能在恶性增长之前发现肿瘤，及早治疗因此我们确定模型的研究范围只是包含血管化阶段，如下图：过渡阶段12天血管化阶段未血管化阶段不可见阶段可见阶段恶性增长阶段10:a a+1210101细胞数 fl:105】时间:b模型依靠血管化的影响因素建立，并建立直径和时间的关系，求解直径1cm和 5cm处分别对应的时间，计算At。

5.1.2模型建立一般公认，不考虑血管运输时肿瘤的生长函数约为 S形，但这是大略的、不确定的肿瘤增长的复杂性众所周知，我们不考虑整体上的肿瘤增长，而重点考虑某一阶段，即iolfl 1012，直径处于 1cm-5cm时，才是模型真正值得研究-血管化时期肿瘤数目处于的131Is,图 1肿瘤生长阶段根据参考文献 [1]，肿瘤细胞增长速率主要取决于生长分数、细胞生成与丢失比G其中，生长分数指处在细胞周期中的 S 期和期的细胞占总细胞的比例，一般不高于20.9生成与丢失比指细胞生存和死亡、损耗之比，一般为大小在100-1000之间4 <生长分数营养浓度血管分布-肿瘤细胞生长速率4——生成与丢失比图 2肿瘤细胞生长影响因素关系而生长分数取决于本细胞周围的营养浓度，营养浓度又由肿瘤中的血管分布有关根据参考文献 [3],血管随随肿瘤半径的分布函数 F(r)如下式：根据下图分析可知，血管化虽然有利于肿瘤生长，但在肿瘤核心的血管也分布较少的，而由于肿瘤扩展速度过快，外层的细胞的血管分布也较为不足的各层肿瘤细胞的增长速率显然是不一致的，是一个关于半径 r的函数因此我们需要结合其他因素，对每层肿瘤的增长关于半径 r的函数取积分才能求得全体肿瘤细胞增长个数。

图 3血管分布函数营养浓度分布是受到血管分布函数的线性影响，影响系数为 ) yxr = F(r}C在血管化肿瘤中，由于未血管化时期中心核营养物质不足，所以形成一个坏死的肿瘤核，其生长分数与营养浓度的关系如下，其中制约因素为r = X r_CjC) (( ( )S?根据肿瘤球形几何结构，我们解出半径对应的每一层的细胞数目为下式，其中为每个肿瘤细胞的半径，约为 10um5 2 r+l3 + 3r( )r =N■2那么，将每层肿瘤细胞的生长数积分，就得到肿瘤细胞生长数和生长分数之间的关系如下，其中生成与丢失比为 kRdN kr rS( )N( )drdt k+lj0将数目 N关于时间 t的函数化为半径 R与时间 t的关系：3Ri= —dNdR~^在这里为方便分析将半径 R的函数化归为直径 D的函数，求解得到直径 D关于时间的增长率的规律为：'IaD= ( )Q D从而得到直径 D的增长规律，建立肿瘤增长在血管化时期的模型5.1.3模型求解按照上述的微分方程，我们结合参考文献，设定初始值为：(血管分布对营养浓度的影响系数 为 0.8，生长分数与营养浓度的制约系数 P为 0.9，生成与丢失比 k为 200进行求解计算。

首先得到一个高阶的多项表达式 Q(D)，反映了直径 D与直径增长率的关系并做出Q(D)-D曲线如下：图 4肿瘤直径生长率与直径的关系可以看出，当肿瘤较小时期，增长显著，但有一定体积后就碰到瓶颈，因为通过细胞间的运输难以向内部的细胞输送营养，于是开始逐步血管化，血管化后的肿瘤细胞重新开始大幅度地增长说明本图与初始的分析是吻合的由于 Q(D)较为复杂，而我们只需要求解直径在 1cm-5cm变化区间对应的时间，因此，我们只对一部分曲线进行拟合，方便 dt的求解拟合如下：6 srlD-4-•直径增长曲线拟合11Ua二次拟合曲线一次拟合曲线b8.53 S.1 .S2253455图 5肿瘤直径生长率拟合如图，拟合曲线方程的微分方程分别为：d D—= 0.0001629 + 0.0003751DdtdD—=2+0,0000088 + 000011120 0.0004336D,;d由图可见，直径增长曲线总是在拟合的一次曲线和二次曲线之间，所以，我们用两者来估计实际的直径增长曲线对拟合方程求积分得到如下图：1522533.5A S5图 6肿瘤时间—直径变化曲线拟合。