临床科研设计随机对照试验.ppt

临床科研设计临床科研设计(3)(3)——随机对照试验随机对照试验季聪华季聪华随机对照试验随机对照试验•随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念•随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则•随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计•随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析•随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型随机对照试验的概念•随机对照试验（随机对照试验（randomized controlled trialrandomized controlled trial，，RCTRCT）是在）是在人群中进行的、人群中进行的、前瞻性前瞻性的、用于评估的、用于评估医学干预措施医学干预措施效果的效果的实验性对照研究实验性对照研究•它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的它把研究对象随机分配到不同的比较组，每组施加不同的干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间干预措施，然后通过适当时间的随访观察，估计比较组间重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作重要临床结局发生频率的差别，以定量估计不同措施的作用或效果的差别用或效果的差别•除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐除对照和随机分组外，随机对照试验通常还会采用分组隐匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随匿、安慰剂、盲法、提高依从性和随访率、使用维持原随机分组分析等降低偏倚的措施。

机分组分析等降低偏倚的措施•随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可随机对照试验是目前评估医学干预措施效果最严谨、最可靠的科学方法靠的科学方法处理因素处理因素随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随随机机分分组组 平行组对照示意图平行组对照示意图随机随机对照对照临床试验的临床试验的基本原理基本原理随机对照试验随机对照试验•随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念•随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则•随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计•随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析•随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型•临床研究不同于动物实验临床研究不同于动物实验，它研究的对象是人，，它研究的对象是人，人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主观因素会导致试验结果产生偏倚试验中有更多的因素会导致试验结果产生偏倚试验中有更多的外来因素难以控制，特别是研究对象的外来因素难以控制，特别是研究对象的同质性同质性、、依从性依从性等•临床试验也有别于临床治疗临床试验也有别于临床治疗，临床治疗是根据每，临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种新目的是将患者治好；临床试验是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个共的处理方法是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试对象同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试对象均按同一方案进行治疗或处理。

均按同一方案进行治疗或处理随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则•伦理性与科学性伦理性与科学性•科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲科学性包括随机、对照、重复、均衡、盲法等原则法等原则伦理性伦理性•临床试验应优先考虑到人的利益以及相关临床试验应优先考虑到人的利益以及相关伦理道德的问题，必须符合伦理道德的问题，必须符合《《赫尔辛基宣赫尔辛基宣言言》》和国际医学科学组织委员会颁布的和国际医学科学组织委员会颁布的《《人体生物医学研究国际道德指南人体生物医学研究国际道德指南》》的道的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度收益和尽可能避免损害必须者最大限度收益和尽可能避免损害必须得到有关药品监督管理部门或所在医疗单得到有关药品监督管理部门或所在医疗单位位伦理委员会伦理委员会的批准，同时得到受试对象的批准，同时得到受试对象或其家属、监护人的或其家属、监护人的知情同意知情同意科学性科学性 •科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：科学性原则是控制误差和偏倚的重要措施：–随机随机 –对照对照 –均衡均衡–重复重复–盲法盲法研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标解释专业问题解释专业问题非处理因素非处理因素研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象A A研究对象研究对象B B处理因素处理因素非处理因素非处理因素非处理因素非处理因素+ +对照原则对照原则对照原则对照原则•对对照照即即在在研研究究过过程程中中，，确确立立可可供供相相互互比比较较的的组组别别，，其其目目的的在在于于控控制制各各种种混混杂杂因因素素、、鉴鉴别别处处理理因因素素与与非非处处理理因因素素的的差差异异，，消消除除和和减减小小实实验验误误差差，，提提高高研研究究结结果果的的真真实实性性和和可可靠靠性性。

对对照照的的种种类类有有很很多多，，可可根根据据研研究究目目的的和和内内容容加以选择加以选择•1. 1.空白对照空白对照•即对照组不施加任何处理因素多用于动即对照组不施加任何处理因素多用于动物实验，不宜用于临床疗效研究物实验，不宜用于临床疗效研究•2.2.实验对照实验对照•指对照组不施加处理因素，但施加某种与指对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素相同的实验条件凡实验因素夹处理因素相同的实验条件凡实验因素夹杂重要的非处理因素，对实验效应产生影杂重要的非处理因素，对实验效应产生影响时宜采用此法响时宜采用此法•3.3.安慰剂对照安慰剂对照•安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与研究小、颜色、重量、气味和口味等都与研究药尽可能相同或相似，但不含有任何药理药尽可能相同或相似，但不含有任何药理活性物质的制剂活性物质的制剂•4.4.标准对照标准对照•即采用目前即采用目前标准的、公认的、通用的方法标准的、公认的、通用的方法作对照在评价某新药的疗效时，为不延作对照在评价某新药的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重病和有误患者的治疗，对于急性病、危重病和有特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作标准对照。

物作标准对照•5.5.历史对照历史对照•又称文献对照、潜在对照或回顾对照是又称文献对照、潜在对照或回顾对照是以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为试验组•6.6.自身对照自身对照•自身对照是在同一受试对象的不同时间、不自身对照是在同一受试对象的不同时间、不同部位或对称部位、不同器官采取不同处理同部位或对称部位、不同器官采取不同处理措施的对照，对其效果进行观察和对比分析措施的对照，对其效果进行观察和对比分析自身对照的特点是既节省病例数，又易控制自身对照的特点是既节省病例数，又易控制实验条件，因此很适合有些不便于另设对照实验条件，因此很适合有些不便于另设对照组的中医临床研究一般用于慢性疾病，如组的中医临床研究一般用于慢性疾病，如高血压、神经系统性疾病高血压、神经系统性疾病•7.7.相互对照相互对照•是一种不另设对照，而是将几种处理因素互是一种不另设对照，而是将几种处理因素互为对照或几个试验组相互比较的方法例如，为对照或几个试验组相互比较的方法例如，中药组、西药组、中西医结合组治疗某病的中药组、西药组、中西医结合组治疗某病的对照这种对照只能在已知几种治疗方案均对照。

这种对照只能在已知几种治疗方案均有效、需要比较哪种更好时应用有效、需要比较哪种更好时应用•8.8.复合处理对照复合处理对照•是在对试验组与对照组均给予一种基础处是在对试验组与对照组均给予一种基础处理因素之外，试验组再加上新处理因素，理因素之外，试验组再加上新处理因素，以观察新处理因素的效应，属于实验对照以观察新处理因素的效应，属于实验对照的范围中医临床研究设计常见的对照形式对照试验组对照组对照1中医药治疗手段A西医治疗手段对照2中医药治疗手段A中医药治疗手段B对照3中医药治疗手段A+西医治疗手段中医药治疗手段B+西医治疗手段对照4中医药治疗手段A+西医治疗手段安慰剂+西医治疗手段对照5中医药治疗手段A+西医治疗手段西医治疗手段研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标研究对象研究对象A A研究对象研究对象B B= =随机、均衡原则随机、均衡原则？？非处理因素非处理因素随机原则随机原则 •是指采用随机的方式，使每个受试对象是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组•随机抽样随机抽样•随机分组随机分组•实验顺序随机实验顺序随机20随机分组的作用随机分组的作用Ø1、避免主观因素的参与Ø2、控制系统的误差Ø3、对于实验中意想不到的因素起平衡作用Ø4、随机化是统计推断的基础21随机分组的原则随机分组的原则Ø医生和患者不能事先知道或决定患者将医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗分配到哪一组接受治疗。

Ø医生和患者都不能从一个患者已经进入医生和患者都不能从一个患者已经进入的组别推测出下一个患者将分配到哪的组别推测出下一个患者将分配到哪一组一组Ø每个实验对象分配到不同处理组的机会每个实验对象分配到不同处理组的机会相同相同• 随机随机≠随便随便–病人的选择性：对医院、治疗医生、药物病人的选择性：对医院、治疗医生、药物–医生的选择性：对病人分组医生的选择性：对病人分组–其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等别等–后果：影响疗效的判断；由于不随机，各后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效计学检验结果无效23常用的随机分组方法常用的随机分组方法Ø简单随机法（完全随机法）简单随机法（完全随机法）Ø区组随机法区组随机法Ø分层随机法分层随机法Ø动态最小随机法动态最小随机法24简单随机法简单随机法u又称完全随机，是不考虑其他因素情况又称完全随机，是不考虑其他因素情况的最基本的一种随机方法的最基本的一种随机方法u通过随机数字表、计算机软件生成等方通过随机数字表、计算机软件生成等方法产生随机数，然后根据随机数的奇偶、法产生随机数，然后根据随机数的奇偶、秩次大小等，决定分组组别。

秩次大小等，决定分组组别•25•排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组排序法步骤：编号、取随机数、排序、分组26区组随机法区组随机法Ø区组：将受试对象进行划分，由若干特征相似的对象组成，如同一段时间入院的患者，体重相近的患者•区组随机：每个区组内的受试对象进行随机分组Ø区组的长度：一个区组中的对象数目，一般是组数的倍数Ø区组大小可变：过小---容易预测；过大---中期分析时造成区组断裂27区组随机法的优缺点：区组随机法的优缺点：优点：保证组间的病例数相等 ，而且条件相似，缩小了组间差别，实验效率提高了•缺点：①每个区组内的人数不宜过多；• ②如果随机方法实施不当，则前几个病例分配后，最后一个病人的分配方法可被泄漏•28n以三种处理为例：对每个区组内的随机数排序，规定由小到大分别对应ABC组29分层随机法分层随机法Ø分层：将总体按某种特征划分为若干个组别、类型或区域等次级Ø分层目的：使某些对结果影响较大的因素在各组分布尽可能相同（均衡）Ø基本思想：对各层分别制作随机分配表Ø一般用于各层样本量比较大Ø分层因素选择：性别、疾病的类型、病程、中心等•30Ø分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难。

Ø分层随机化方法：各层分别随机，可用简单随机或区组随机 Ø分层随机化安排：病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排分层随机法分层随机法data hhh;input strata;do hosp=1 to strata; input n b; do i=1 to n/b; do j=1 to b; r=uniform(20120408); output;end;end;end; cards;2 150 6 150 6 ;run;data iii;set hhh; number=_n_; proc rank out=jjj; ranks r_rank;var r; by hosp i; data kkk;set jjj; if r_rank<=b/2 then group='A'; else group='B'; proc print noobs; VAR hosp r r_rank number group; run;•一段分层区组随机的SAS代码•一段分层区组随机的SPSS代码input program.Loop #i=0 to 71.Compute x=rnd(#i/8+0.5).end case.End loop.End file. End input pute ii=uniform(1).rank variables=II by x.execute.Recode rii (1=1) (2=1) (3=1) (4=1) (5=2) (6=2) (7=2) (8=2) into group. Execute.33随机分配方案的隐藏随机分配方案的隐藏l 有研究发现未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果30%~41% 。

l在开放性研究中，应先签署知情同意、确定参加研究后，再获知分组方案中医临床研究的随机分组策略中医临床研究的随机分组策略•随机化是保证试验组和对照组之间非处理因素均衡一致的主要手段•中医临床研究往往会出现同一疾病多种证型的情况，给随机化分组带来一定的复杂性•在多证型中医临床研究中，需要考虑病人入组时先分型还是先分组的问题，根据研究目的和处理因素情况的不同，可有2种随机化的策略：先分型后分组、先分组后分型先分型后分组先分型后分组•其实质是同时开展了K个随机对照试验，需要的样本量相对较大这种方法的主要适用条件是：①各分型的分布大致均衡，每一分型都能观察到足够多的病例②各分型的处理因素（治疗措施）差别较大，一般不能用一套统一的诊疗方案加以概括先分组后分型先分组后分型•其实质是仅仅进行了1个随机对照试验，分型的处理只是叠加了一个证型分布调查这种方法的主要适用条件是：①各分型的分布不均衡，有些证型不能观察到足够多的病例②各型的处理因素（治疗措施）差别不大，一般能用一套统一的诊疗方案加以概括均衡原则均衡原则Ø均衡指试验组与对照组均衡指试验组与对照组( (或相互比较的组或相互比较的组) )之间非处之间非处理因素的相同或相近。

理因素的相同或相近Ø均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性均衡的意义在于使非处理因素在组间达到均衡性或可比性，提高结论的真实性或可比性，提高结论的真实性Ø临床研究的主要非处理因素为：年龄、性别、病临床研究的主要非处理因素为：年龄、性别、病情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、情、病程、疾病分期、体重、疾病史、家族史、经济条件、初始病情等；经济条件、初始病情等；Ø随机原则可以部分解决均衡问题，在小样本情况随机原则可以部分解决均衡问题，在小样本情况下还需结合配对、分层、区组等措施来实现下还需结合配对、分层、区组等措施来实现Ø在贯彻均衡原则的时候，除了做好随机以外，很在贯彻均衡原则的时候，除了做好随机以外，很重要的一点是对基线资料的收集与评价重要的一点是对基线资料的收集与评价基线基线•基线是指研究对象在接受处理措施之前的基本情基线是指研究对象在接受处理措施之前的基本情况，包括各组的人口学资料和临床特征指标基况，包括各组的人口学资料和临床特征指标基线资料包括病人一般资料、病史询问、体格检查线资料包括病人一般资料、病史询问、体格检查和实验室检查数据按照研究性质与病种的不同和实验室检查数据。

按照研究性质与病种的不同要求，所测定的基线资料数据不仅限于具体数值，要求，所测定的基线资料数据不仅限于具体数值，也可按不同因素分类后的等级：如病情的轻、中、也可按不同因素分类后的等级：如病情的轻、中、重，或按经济收入分成的经济等级，或是否暴露重，或按经济收入分成的经济等级，或是否暴露于非研究因素的危险因素等级等于非研究因素的危险因素等级等基线均衡性基线均衡性•基线资料的均衡性原则是指除了处理因素不同外，基线资料的均衡性原则是指除了处理因素不同外，其他对观察结果有影响的因素应尽量一致组间其他对观察结果有影响的因素应尽量一致组间基线资料的均衡性目的是保证反应变量观察结果基线资料的均衡性目的是保证反应变量观察结果的组间可比性，以便在相似的基线条件下考察处的组间可比性，以便在相似的基线条件下考察处理因素对观察结果的真实影响理因素对观察结果的真实影响基线均衡性的保证措施基线均衡性的保证措施•（（1）制定研究对象的选择标准）制定研究对象的选择标准•（（2）制定统一的检测标准）制定统一的检测标准•（（3）制定统一的基线测量与开始试验的时间间隔）制定统一的基线测量与开始试验的时间间隔•（（4）防止向均数回归现象的影响）防止向均数回归现象的影响•（（5）将重要的影响预后的因素进行配对、配伍、）将重要的影响预后的因素进行配对、配伍、分层随机等处理分层随机等处理基线资料在统计学处理中的作用基线资料在统计学处理中的作用•（（1 1）基线资料的比较）基线资料的比较•基线资料的组间比较，主要根据资料的数据类型和实验设计基线资料的组间比较，主要根据资料的数据类型和实验设计类型（如配对、配伍、独立），采用相应的统计方法。

计数类型（如配对、配伍、独立），采用相应的统计方法计数资料的组间比较采用卡方检验；计量资料如服从正态分布，资料的组间比较采用卡方检验；计量资料如服从正态分布，采用采用t t 检验和方差分析（方差齐或者转换后方差齐），如不服检验和方差分析（方差齐或者转换后方差齐），如不服从正态分布，则采用秩和检验；有序等级资料的组间比较采从正态分布，则采用秩和检验；有序等级资料的组间比较采用秩和检验用秩和检验•（（2 2）协方差分析）协方差分析•对于效应指标为计量资料的研究，如果有重要的基线资料不对于效应指标为计量资料的研究，如果有重要的基线资料不均衡需要调整，可采用协方差分析均衡需要调整，可采用协方差分析•（（3 3）多维分类资料的卡方检验（）多维分类资料的卡方检验（CMHCMH））•对于效应指标为计数资料的研究，如果有重要的基线资料不对于效应指标为计数资料的研究，如果有重要的基线资料不均衡需要调整，可采用多维分类资料的卡方检验（均衡需要调整，可采用多维分类资料的卡方检验（CMHCMH）•有条件收集效应指标的基线时，一定要收有条件收集效应指标的基线时，一定要收集•没条件收集基线时（如获取组织标本），没条件收集基线时（如获取组织标本），则要有其他的相关资料、作为基线均衡的则要有其他的相关资料、作为基线均衡的判断。

判断•若在规范严格的设计下，仍出现基线不均若在规范严格的设计下，仍出现基线不均衡，则可以进行协方差分析，作为补救措衡，则可以进行协方差分析，作为补救措施•基线的临床研究重要性：评价均基线的临床研究重要性：评价均衡性、实现均衡性、校正均衡性衡性、实现均衡性、校正均衡性重复原则重复原则Ø重复包括足够的样本含量和重复试验重复包括足够的样本含量和重复试验( (或平行或平行试验试验) )结果的可重现性两个方面结果的可重现性两个方面Ø重复的主要作用在于控制和估计实验重复的主要作用在于控制和估计实验( (试验试验) )中的随机误差，使样本的统计量更好地代表中的随机误差，使样本的统计量更好地代表总体的参数总体的参数•软件下载地址：软件下载地址： • 样本量估算软件样本量估算软件两样本均数比较•【【例例1 1】】某医院欲研究中药治疗某病的临床疗效，某医院欲研究中药治疗某病的临床疗效，以血沉作为疗效指标，临床预试验该中药可使病以血沉作为疗效指标，临床预试验该中药可使病人血沉平均下降人血沉平均下降3.4 mm/h3.4 mm/h，标准差为，西药可使，标准差为，西药可使病人血沉平均下降，标准差为，为了进一步观察病人血沉平均下降，标准差为，为了进一步观察该中药的疗效，问：需要观察多少病例数该中药的疗效，问：需要观察多少病例数? ?两样本率比较两样本率比较•【【例例2 2】】某医院用中医治疗、中西医结合治疗两种某医院用中医治疗、中西医结合治疗两种方法治疗慢性气管炎患者，经初步观察，用中医方法治疗慢性气管炎患者，经初步观察，用中医治疗组的近控率甲药为治疗组的近控率甲药为 35 %35 %，中西医结合治疗为，中西医结合治疗为 45 %45 %。

现拟进一步试验现拟进一步试验, ,间每组需观察多少例，才间每组需观察多少例，才可能在可能在 αα= 0.05 = 0.05 的水准上发现两种疗法近控率有的水准上发现两种疗法近控率有相差相差? ? 盲盲 法原则法原则•盲法指在临床试验中研究者或受试者不知盲法指在临床试验中研究者或受试者不知道试验对象分配所在组接受的是试验措施道试验对象分配所在组接受的是试验措施还是对照措施的试验方法还是对照措施的试验方法•盲法的目的是克服可能来自研究者或受试盲法的目的是克服可能来自研究者或受试对象的主观因素所导致的偏倚，但是在实对象的主观因素所导致的偏倚，但是在实施中通常存在一定程度的伦理问题，应注施中通常存在一定程度的伦理问题，应注意其可行性意其可行性•1. 1.单盲单盲•是指是指受试对象受试对象处于盲态在实施一个试验处于盲态在实施一个试验时，对于受试对象的分组或所施加的研究时，对于受试对象的分组或所施加的研究因素因素( (如选用药物如选用药物) )，只有研究者知道，而受，只有研究者知道，而受试对象不知道，这样可以避免来自受试者试对象不知道，这样可以避免来自受试者主观因素所致的偏倚主观因素所致的偏倚。

•2.2.双盲双盲•指研究者和受试对象均处于盲态，目的指研究者和受试对象均处于盲态，目的在于减小来自两者主观因素所致的偏倚在于减小来自两者主观因素所致的偏倚•3.3.双盲双模拟双盲双模拟•是在临床试验中，当两种处理是在临床试验中，当两种处理( (如药物的剂型、给如药物的剂型、给药方法等药方法等) )不能做到相同时，使试验保持双盲的一不能做到相同时，使试验保持双盲的一种技术•试验药与对照药各准备一种安慰剂，试验药的安慰试验药与对照药各准备一种安慰剂，试验药的安慰剂与试验药外观相同，对照药的安慰剂与对照药外剂与试验药外观相同，对照药的安慰剂与对照药外观相同•试验组的受试者服用试验药加对照组的安慰剂；对试验组的受试者服用试验药加对照组的安慰剂；对照组的受试者则服用对照药加试验药的安慰剂各照组的受试者则服用对照药加试验药的安慰剂各药和其安慰剂服用方法相同因此从整个用药情况药和其安慰剂服用方法相同因此从整个用药情况来看，每个受试者所服用的药物、每日次数、每次来看，每个受试者所服用的药物、每日次数、每次片数在外观上或形式上都是一样的，这就保证了双片数在外观上或形式上都是一样的，这就保证了双盲法的实施。

盲法的实施双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法和双盲双模拟技术示意图双盲法双盲法双盲双模拟技巧双盲双模拟技巧A药药B药药A药药试验药试验药 1B药药对照药对照药 2A药安慰剂药安慰剂3B药安慰剂药安慰剂4服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂 1＋＋4)服服B药组：药组：(B试验药，试验药，A安慰剂安慰剂 2＋＋3)盲法实施Ø编制随机分组表Ø根据不同组别将药物编号分成两部分Ø贴药物标签Ø混合中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.68753B210.32452A3…………………………30.76873B23830.88634B23930.42132A240•编制随机分组表编制随机分组表中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.32452A3…………………………30.42132A240中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.68753B2…………30.76873B23830.88634B239•根据不同组别将药物编号分成两部分根据不同组别将药物编号分成两部分•贴药物标签（贴药物标签（A A））中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.12431A110.32452A3…………………………30.42132A240中心号中心号均匀随机数均匀随机数区组内秩次区组内秩次分组符号分组符号药物编号药物编号10.68753B2…………30.76873B23830.88634B239•贴药物标签（贴药物标签（B B））Ø将A、B组的两种药分别放置于不同房间。

Ø将A组的药分别贴上A组的药物编号，将B组的药分别贴上B组的药物编号Ø完成后，将两个不同的房间的药物混合起来，就形成了具有连续编号的药物系列第一次揭盲第二次揭盲紧急破盲随机对照试验随机对照试验•随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念•随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则•随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计•随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析•随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型随机对照试验设计的基本要素随机对照试验设计的基本要素Ø研究对象研究对象Ø处理因素处理因素Ø效应指标效应指标研究对象研究对象处理因素处理因素效应指标效应指标解释专业问题解释专业问题•作为研究对象必须满足以下条件：作为研究对象必须满足以下条件：•①①对处理因素敏感对处理因素敏感•②②对处理因素有比较稳定的反应性对处理因素有比较稳定的反应性•③③可行性等可行性等•受试对象的选择应有一定的标准：受试对象的选择应有一定的标准：Ø受试对象为患者时，应包括诊断标准受试对象为患者时，应包括诊断标准( (西医诊断标西医诊断标准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准) )、纳、纳人与排除的标准；人与排除的标准；1. 1.研究对象的设计研究对象的设计研究对象的三大标准研究对象的三大标准Ø诊断标准：诊断标准：是指能够正确诊断一个疾病或证候的现是指能够正确诊断一个疾病或证候的现行行公认标准公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又是保，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究质量与真实性的基础。

分为西医诊断标准、证研究质量与真实性的基础分为西医诊断标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准中医病名诊断标准、中医证候诊断标准Ø纳入标准：纳入标准：是指研究者根据研究目的制定符合其临是指研究者根据研究目的制定符合其临床研究的对象的标准床研究的对象的标准Ø排除标准：排除标准：是指不应该被纳入研究的受试者条件是指不应该被纳入研究的受试者条件其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性评估等研究结论有影响的因素安全性评估等研究结论有影响的因素Ø三大标准三大标准的目的是保证研究对象具有的目的是保证研究对象具有同质性同质性2.2.处理因素（干预措施）的设计处理因素（干预措施）的设计•亦称实验因素或研究因素，是根据不同的研究目的欲施加给受试对象的某种或某些因素，是研究者希望通过研究能够科学地考察其作用大小的因素•处理因素的强度称为水平处理因素的强度称为水平，如以药物、毒物作为处理因素，剂量、浓度、作用时间等就是水平•在临床研究的全过程中，要抓住主要处理抓住主要处理因素因素，区分处理与非处理因素区分处理与非处理因素•处理因素必须标准化处理因素必须标准化。

处理因素要始终保持不变，处理因素要始终保持不变，按一个标准进行实验按一个标准进行实验•如果实验的处理因素是药物，那么药物的成分、剂如果实验的处理因素是药物，那么药物的成分、剂型、含量、出厂批号、给药时间、给药途径等必须型、含量、出厂批号、给药时间、给药途径等必须保持不变，按一个标准进行实验保持不变，按一个标准进行实验•如果实验的处理因素是手术，那么就不能开始时不如果实验的处理因素是手术，那么就不能开始时不熟练，而应该在实验之前使熟练程度稳定一致熟练，而应该在实验之前使熟练程度稳定一致3.3. 效应指标的设计效应指标的设计•是处理因素作用于受试对象所引起的是处理因素作用于受试对象所引起的反应强弱，它通过具体的效应指标来反应强弱，它通过具体的效应指标来表达效应指标的选择应根据研究目表达效应指标的选择应根据研究目的，结合专业知识，在仪器和试剂允的，结合专业知识，在仪器和试剂允许的条件下，选择对说明实验结论最许的条件下，选择对说明实验结论最有意义的客观指标有意义的客观指标•效应指标选择应注意以下几点效应指标选择应注意以下几点: :•①①关联性：效应指标与研究目的有本质联系关联性：效应指标与研究目的有本质联系。

•②②客观性：尽量选用客观性强的指标客观性：尽量选用客观性强的指标•③③灵敏性：尽量选用灵敏度高的指标灵敏性：尽量选用灵敏度高的指标•④④精确性：包括准确度与精密度精确性：包括准确度与精密度研究效应指标的分类研究效应指标的分类Ø主要指标和次要指标主要指标和次要指标Ø结局指标和替代指标结局指标和替代指标Ø安全性指标安全性指标Ø卫生经济学评价指标卫生经济学评价指标Ø软指标软指标主要指标和次要指标主要指标和次要指标Ø主要指标主要指标是能够为临床研究目的提供可信证是能够为临床研究目的提供可信证据的指标，应选择易于量化、客观性强的据的指标，应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则指标，并在相关研究领域已有公认的准则或标准临床研究如果能够用结局指标作或标准临床研究如果能够用结局指标作为判断疗效的标准，具有更高的论证强度为判断疗效的标准，具有更高的论证强度主要指标是样本量估算的依据主要指标是样本量估算的依据Ø次要指标次要指标是指与研究主要目的有关的附加支是指与研究主要目的有关的附加支持指标，也可以是与研究次要目的有关的持指标，也可以是与研究次要目的有关的指标结局指标和替代指标结局指标和替代指标Ø结局指标结局指标是指对病人影响最大、最直接、病人最关心、最想是指对病人影响最大、最直接、病人最关心、最想避免的临床事件，包括疾病终点（如死亡、残疾、功能丧失）避免的临床事件，包括疾病终点（如死亡、残疾、功能丧失）和某些重要的临床事件（如糖尿病并发视网膜病变引起失明和某些重要的临床事件（如糖尿病并发视网膜病变引起失明等）。

结局的测量指标往往可以用率来表示，如病死率、治等）结局的测量指标往往可以用率来表示，如病死率、治愈率、缓解率、复发率和生存率等愈率、缓解率、复发率和生存率等Ø替代指标替代指标是指一种能够代替重要的临床结局的实验室测量指是指一种能够代替重要的临床结局的实验室测量指标、临床症状或体征，经过干预可使其变化在结局指标不标、临床症状或体征，经过干预可使其变化在结局指标不可行（如需要很长时间）的情况下，就需要采用替代指标来可行（如需要很长时间）的情况下，就需要采用替代指标来评估干预措施的效果评估干预措施的效果Ø一个合格的替代指标必须满足两个条件：一个合格的替代指标必须满足两个条件：①①可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应；可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应；②②该指标与真正的结局指标有因果关系，可以预测疾病结局该指标与真正的结局指标有因果关系，可以预测疾病结局安全性指标安全性指标Ø往往容易忽视安全性指标的观察与报往往容易忽视安全性指标的观察与报告Ø安全性指标包括：安全性指标包括：研究过程中出现的研究过程中出现的不良事件、与安全性相关的实验室数不良事件、与安全性相关的实验室数据和理化检查、与预期不良反应相关据和理化检查、与预期不良反应相关的检测指标。

的检测指标卫生经济学评价指标卫生经济学评价指标Ø卫生经济学评价卫生经济学评价是建立在肯定诊疗方案或方法有是建立在肯定诊疗方案或方法有效性和安全性的基础上的如果疗效不好，卫生效性和安全性的基础上的如果疗效不好，卫生经济学评价再好也没有临床意义经济学评价再好也没有临床意义Ø卫生经济学评价包括最小成本分析（卫生经济学评价包括最小成本分析（CMACMA）、成）、成本效果分析（本效果分析（CEACEA）、成本效用分析（）、成本效用分析（CUACUA）、）、成本效益分析（成本效益分析（CBACBA）其中成本效果分析成本效果分析在临在临床研究中应用最多床研究中应用最多Ø成本效果分析成本效果分析是评价临床治疗方案或方法经济效是评价临床治疗方案或方法经济效果的一种方法，是分析成本消耗后得到的成果果的一种方法，是分析成本消耗后得到的成果效果效果为某种治疗措施产生的具体结果，如避免发为某种治疗措施产生的具体结果，如避免发病、伤残或死亡的具体数字，也可以是中间结果病、伤残或死亡的具体数字，也可以是中间结果（如血小板的上升值、血糖的下降值等）如血小板的上升值、血糖的下降值等）软指标软指标Ø软指标软指标是指基于患者主观感觉的指标，如焦虑、疲是指基于患者主观感觉的指标，如焦虑、疲乏、食欲不振、记忆减退等难以量化，而需由经过乏、食欲不振、记忆减退等难以量化，而需由经过系统训练的医护人员根据一定的法则，运用一定的系统训练的医护人员根据一定的法则，运用一定的方法和技术所构建的特定工具，诸如问卷、量表等方法和技术所构建的特定工具，诸如问卷、量表等进行测量，并根据测量结果推测患者或被访者的健进行测量，并根据测量结果推测患者或被访者的健康相关状况。

康相关状况Ø软指标的测量方法软指标的测量方法主要有观察法、访谈法、量表法主要有观察法、访谈法、量表法和问卷法观察法和访谈法属于定性研究范畴和问卷法观察法和访谈法属于定性研究范畴Ø量表法量表法在中医学中的应用广泛，中医计量诊断、中在中医学中的应用广泛，中医计量诊断、中医证候规范化研究都使用量表进行中医软指标的测医证候规范化研究都使用量表进行中医软指标的测量随机对照试验随机对照试验•随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念•随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则•随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计•随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析•随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型 RCT RCT均为前瞻性研究，存在失访是必均为前瞻性研究，存在失访是必然的不同的失访率对研究结果的影然的不同的失访率对研究结果的影响不同，目前被广泛应用的估计失访响不同，目前被广泛应用的估计失访影响大小的方法是治疗意愿性分析影响大小的方法是治疗意愿性分析u全分析集（全分析集（FASFAS））u符合方案集（符合方案集（PPSPPS））u安全分析集（安全分析集（SASSAS））1 1、统计分析数据集、统计分析数据集•全分析集全分析集( full analysis set ( full analysis set ，，FAS )FAS )是指尽可能接近是指尽可能接近符合意向性分析原则的理想的受试者集，该数据符合意向性分析原则的理想的受试者集，该数据集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。

法剔除后得出的•意向性分析原则是指将所有随机化的受试病人作意向性分析原则是指将所有随机化的受试病人作为所分到处理组的病人进行随访、评价和分析，为所分到处理组的病人进行随访、评价和分析，而不管其是否依从计划的治疗过程这种保持初而不管其是否依从计划的治疗过程这种保持初始随机化的做法对于防止偏性是有益的，并且它始随机化的做法对于防止偏性是有益的，并且它为统计学检验提供了可靠的基础但是，实际操为统计学检验提供了可靠的基础但是，实际操作中往往难以达到，所以常作中往往难以达到，所以常采用全分析集采用全分析集进行分进行分析在选择全分析集进行统计分析时，对主要指析在选择全分析集进行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值标缺失值的估计，可以采用最接近的一次观察值进行结转进行结转Ø符合方案集（符合方案集（per protocol setper protocol set，，PPS)PPS)亦称为亦称为“合格病例合格病例”或或“可评价病例可评价病例”样本它是全分析集的一个子集，这些受试者对方是全分析集的一个子集，这些受试者对方案具有较好的依从性案具有较好的依从性( (例如，至少接受例如，至少接受 2/3 2/3 以上疗程的治疗，用药量为规定的以上疗程的治疗，用药量为规定的 80%~120%80%~120%，主要观察指标不缺失，基本，主要观察指标不缺失，基本没有违背试验方案等没有违背试验方案等) )。

不同临床试验中，不同临床试验中，依从性的要求不同依从性的要求不同Ø安全性评价集安全性评价集(safety set(safety set，，SS )SS )是指所有受试是指所有受试者随机化后至少接受一次治疗的受试者集，者随机化后至少接受一次治疗的受试者集，用于安全性评价用于安全性评价Ø在很多的临床试验中，在很多的临床试验中，FASFAS是保守的，但更是保守的，但更接近药物上市后的疗效应用接近药物上市后的疗效应用 PPSPPS可以显示可以显示试验药物按规定的方案使用的效果，但可试验药物按规定的方案使用的效果，但可能较以后实践中的疗效偏大权衡两者利能较以后实践中的疗效偏大权衡两者利弊，同时用弊，同时用FASFAS和和PPSPPS进行统计分析为宜进行统计分析为宜2 2、缺失值的处理方法、缺失值的处理方法•（（1 1）基于完整观测的方法）基于完整观测的方法•①①完整案例分析（完整案例分析（Complete Case AnalysisComplete Case Analysis）） 指把那些有缺指把那些有缺失值的受试者全部排除，只分析有完整数据的受试者失值的受试者全部排除，只分析有完整数据的受试者。

•完整案例分析的缺点：它是对意向性治疗（完整案例分析的缺点：它是对意向性治疗（Intention-To-Intention-To-Treat, ITTTreat, ITT）原则的违背，并由此可能造成偏倚，它可能造成）原则的违背，并由此可能造成偏倚，它可能造成很大的信息丢失受试者只是因为很少的缺失值便要排除在很大的信息丢失受试者只是因为很少的缺失值便要排除在分析之外，必然会损失这些受试者可获得的其他数据信息分析之外，必然会损失这些受试者可获得的其他数据信息会造成纳入分析的样本量大大减少，从而降低了统计把握度会造成纳入分析的样本量大大减少，从而降低了统计把握度•②②有效案例分析（有效案例分析（Available Case AnalysisAvailable Case Analysis）） 即根据观察到的即根据观察到的数据进行分析，只是删掉那些需要统计分析的变量缺失的受数据进行分析，只是删掉那些需要统计分析的变量缺失的受试者因此其分析的样本量会随着不同的变量而变化因此其分析的样本量会随着不同的变量而变化•（（2 2）填补法）填补法•指对缺失值用受试者某个可能出现的特定假设值来填补代指对缺失值用受试者某个可能出现的特定假设值来填补代替，主要分为单一填补和多重填补两大类。

替，主要分为单一填补和多重填补两大类•单一填补（单一填补（single imputationsingle imputation））是给每一个缺失值构造一是给每一个缺失值构造一个替代值，再对填补后的完整数据集用相应分析方法分析个替代值，再对填补后的完整数据集用相应分析方法分析其目的是为了尽量利用所有最初被调查的对象进行分析，其目的是为了尽量利用所有最初被调查的对象进行分析，减少样本量的丢失单一填补由于填补的数据是唯一的，减少样本量的丢失单一填补由于填补的数据是唯一的，没有体现出缺失数据的不确定性，因而往往会造成一定的没有体现出缺失数据的不确定性，因而往往会造成一定的偏差•①①均值填补法均值填补法 即用同一个变量的其他受试者的均值来填即用同一个变量的其他受试者的均值来填补缺失值采用这种方法，保持了各个时间点所有受试者补缺失值采用这种方法，保持了各个时间点所有受试者的总体均数，但是在重复测量数据的临床研究中，它没有的总体均数，但是在重复测量数据的临床研究中，它没有考虑到受试者的缺失值与其他时间点测量之间的关系，也考虑到受试者的缺失值与其他时间点测量之间的关系，也就是稀释了各个时间点测量之间的联系。

就是稀释了各个时间点测量之间的联系•在随机对照试验中，对于基线指标，原则上不允许缺失，在随机对照试验中，对于基线指标，原则上不允许缺失，否则剔除全分析集（否则剔除全分析集（FASFAS）人群；对于治疗后指标，在分）人群；对于治疗后指标，在分析析FASFAS时，对主要疗效指标的缺失通常采用末次观测值结时，对主要疗效指标的缺失通常采用末次观测值结转、基线观测值结转以及最差观测值结转等方法进行填补转、基线观测值结转以及最差观测值结转等方法进行填补•② ② 末次观测值结转（末次观测值结转（Last observation carried forward, Last observation carried forward, LOCFLOCF），即采用缺失值之前最近一次的观察数据来结转），即采用缺失值之前最近一次的观察数据来结转缺失值这种方法简单、容易理解、易于操作，但是它的缺失值这种方法简单、容易理解、易于操作，但是它的应用是建立在两个假设基础上的：所有缺失的数据都是完应用是建立在两个假设基础上的：所有缺失的数据都是完全随机缺失（全随机缺失（MCARMCAR）的；病人最后一次观察值到试验结）的；病人最后一次观察值到试验结束时的终点值是保持不变的。

这两个假设在临床试验实际束时的终点值是保持不变的这两个假设在临床试验实际中是很难达到的，由此带来的后果是偏倚中是很难达到的，由此带来的后果是偏倚LOCFLOCF是一种是一种权宜之计权宜之计•③ ③ 基线观测值结转（基线观测值结转（Baseline observation carried Baseline observation carried forward, BOCFforward, BOCF），即用基线水平值来结转缺失值常见），即用基线水平值来结转缺失值常见于一些慢性疼痛试验中，若病人退出试验，则可以假设他于一些慢性疼痛试验中，若病人退出试验，则可以假设他的疼痛会恢复到基线的水平，因此就用基线值来替代缺失的疼痛会恢复到基线的水平，因此就用基线值来替代缺失值BOCFBOCF是一种比较保守的分析方法是一种比较保守的分析方法•④ ④ 最差观测值结转（最差观测值结转（Worst observation carried forward, Worst observation carried forward, WOCFWOCF），即用最差的观察值来结转缺失值即用最差的观察值来结转缺失值WOCFWOCF相对相对于于BOCFBOCF更为保守，做法比较极端，对试验结果的估计一更为保守，做法比较极端，对试验结果的估计一般都会产生偏倚。

般都会产生偏倚3 3、统计分析报告的内容、统计分析报告的内容•1. 1.研究人群情况：研究人群情况：包括研究人群在各中心的分布、入组、包括研究人群在各中心的分布、入组、脱落，各分析集的人数情况等脱落，各分析集的人数情况等•2.2.人口学及基线资料的可比性分析：人口学及基线资料的可比性分析：计数资料的描述采用计数资料的描述采用（（n n，，%%），组间比较采用），组间比较采用x2x2检验；计量资料的描述采用检验；计量资料的描述采用均数均数±±标准差，组间比较符合正态分布时采用标准差，组间比较符合正态分布时采用t t检验或方检验或方差分析，不符合正态分布时采用秩和检验差分析，不符合正态分布时采用秩和检验•3.3.有效性评价：有效性评价：主要疗效指标、次要疗效指标、结局指标、主要疗效指标、次要疗效指标、结局指标、替代指标、卫生经济评价指标等分析替代指标、卫生经济评价指标等分析•4.4.安全性评价：安全性评价：不良事件、实验室检查异常等分析不良事件、实验室检查异常等分析•5.5.协变量分析：协变量分析：理论上随机化能保证所有协变量在治疗组理论上随机化能保证所有协变量在治疗组与对照组之间的平衡，但在实际试验中仅用随机化很难保与对照组之间的平衡，但在实际试验中仅用随机化很难保证有些协变量的平衡，如有时会出现个别基线指标的不均证有些协变量的平衡，如有时会出现个别基线指标的不均衡、研究中心间的不均衡等。

衡、研究中心间的不均衡等4 4、资料的统计分析方法、资料的统计分析方法u计数指标计数指标的比较分析中，主要的指标的比较分析中，主要的指标包括治愈率、有效率、不良反应发生率、包括治愈率、有效率、不良反应发生率、病死率、病残率等病死率、病残率等u组间比较：卡方检验组间比较：卡方检验u等级指标：秩和检验等级指标：秩和检验u考虑多种因素对结果的影响：考虑多种因素对结果的影响：Logistic Logistic 回归分析、回归分析、CMHCMH法法u定量指标定量指标的比较分析中，主要指标的比较分析中，主要指标为均数、标准差、最小值、最大值、为均数、标准差、最小值、最大值、中位数、四分位间距等中位数、四分位间距等u两组间的比较：两组间的比较：t t检验检验u多组间的比较：方差分析多组间的比较：方差分析 •88u 如果不满足如果不满足t t检验和方差分析的条件：秩检验和方差分析的条件：秩和检验和检验u当考虑某一治疗性措施与结果的关系时：当考虑某一治疗性措施与结果的关系时：可以做相关性分析可以做相关性分析u多因素分析的方法：如多元线性回归，多因素分析的方法：如多元线性回归，获得研究因素及其他因素对结果的贡献获得研究因素及其他因素对结果的贡献 例：例：研究人群情况研究人群情况例：例：研究人群情况研究人群情况例：例：研究人群情况研究人群情况例：例：研究人群情况研究人群情况例：例：人口学及基线资料的可比性分析人口学及基线资料的可比性分析例：例：人口学及基线资料的可比性分析人口学及基线资料的可比性分析随机对照试验随机对照试验•随机对照试验的基本概念随机对照试验的基本概念•随机对照试验的基本原则随机对照试验的基本原则•随机对照试验三要素的设计随机对照试验三要素的设计•随机对照试验的统计分析随机对照试验的统计分析•随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型随机对照试验的其它类型•历史性对照试验历史性对照试验•非随机对照试验非随机对照试验•成组序贯试验成组序贯试验•前后对照前后对照•N of 1 N of 1 设计设计•单组试验目标值法单组试验目标值法•整群随机对照试验整群随机对照试验•交叉设计交叉设计•析因设计析因设计历史性对照试验历史性对照试验u历史性历史性对照试验是将现在患某病的患者对照试验是将现在患某病的患者作为试验组，对之采用新的干预措施。

作为试验组，对之采用新的干预措施对照组不是在同时期确立的，而是将过对照组不是在同时期确立的，而是将过去某一时期患同种病的病例作为对照组，去某一时期患同种病的病例作为对照组，这些患者患病时接受过传统疗法或某种这些患者患病时接受过传统疗法或某种干预措施，然后比较两组的结果以判断干预措施，然后比较两组的结果以判断新的干预措施的疗效新的干预措施的疗效•97•98历史性对照试验的条件和资料来源历史性对照试验的条件和资料来源1. 1.以文献资料作对照以文献资料作对照2.2.以不同时期与试验组疾病诊断相同的患者以不同时期与试验组疾病诊断相同的患者作为对照作为对照历史性对照试验的优、缺点历史性对照试验的优、缺点 1 1．优点．优点 提高患者依从性；节省研究经费和提高患者依从性；节省研究经费和时间时间 2 2．缺点．缺点 方案实施过程中存在较大的偏倚方案实施过程中存在较大的偏倚影响影响•99非随机对照试验（非随机对照试验（NRCTNRCT）） 非随机对照试验是指未按随机化原非随机对照试验是指未按随机化原则将研究对象分组，而是由临床医师确则将研究对象分组，而是由临床医师确定研究对象的分组或按不同地点加以分定研究对象的分组或按不同地点加以分组，一组作为试验组，另一组作为对照组，一组作为试验组，另一组作为对照组。

经过一段时间观察后比较两组的疗组经过一段时间观察后比较两组的疗效 •101非随机对照试验的优点与不足非随机对照试验的优点与不足 1 1．优点．优点 临床医师和患者均容易接受，研究临床医师和患者均容易接受，研究工作容易进行工作容易进行 2 2．缺点．缺点 两组基本的临床特点和主要预后两组基本的临床特点和主要预后因素可能分布不均衡，缺乏严格的可比性，因素可能分布不均衡，缺乏严格的可比性，使两组的结果产生偏差使两组的结果产生偏差•102成组序贯试验成组序贯试验Øgroup sequential designØ相相对对于于固固定定样样本本的的试试验验而而言言，，成成组组序序贯贯设设计计是是每每一一批批受受试试对对象象试试验验后后，，及及时时对对主主要要指指标标( (包包括括有有效效性性和和安安全全性性) )进进行行分分析析，，一一旦旦可可以以作作出出结结论论( (无无论论是是有有统统计计学学意意义义还还是是无无统统计计学学意意义义) )即即停停止止试试验验因因此此既既可可避避免免盲盲目目加加大大样样本本而而造造成成浪浪费费，，又又不不致致于因样本过小而得不到应有的结论。

于因样本过小而得不到应有的结论103一般试验的基本思想•N个患者接受治疗•试验开始试验开始•试验结试验结束束•进行统计分析进行统计分析104成组序贯试验的基本思想成组序贯试验的基本思想•n个患者•试验开始•试验结束•第一阶段结束•n个患者•n个患者•第二阶段结束第一次统计分析第一次统计分析•第二次统计分析第二次统计分析•第第k次统计分析次统计分析105成组序贯试验注意事项成组序贯试验注意事项Ø成组序贯设计是期中分析的扩展，常用于大型的观察成组序贯设计是期中分析的扩展，常用于大型的观察期较长的，或事先不能确定样本含量的临床试验期较长的，或事先不能确定样本含量的临床试验Ø成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲Ø每一批受试对象中试验组与对照组的例数相等或比例每一批受试对象中试验组与对照组的例数相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于相同，且不宜太少，批次以不大于5 5为宜，以减少多为宜，以减少多次揭盲带来的信息损耗次揭盲带来的信息损耗Ø由于多次重复运用假设检验，故需要对每次检验的由于多次重复运用假设检验，故需要对每次检验的( (名义名义) )水准水准  进行调整，以控制总的检验水准为进行调整，以控制总的检验水准为 。

106序贯试验的优点与不足序贯试验的优点与不足 1. 1.优点优点 省时、省时、 省力、省力、 省样本省样本 2.2.缺点缺点 仅适用于单指标的试验仅适用于单指标的试验•107前后对照试验前后对照试验 前后对照试验（前后对照试验（before-after Trialsbefore-after Trials，，BATBAT）是）是RCTRCT的一种特殊类型它是将同一受的一种特殊类型它是将同一受试对象在应用处理措施或者对照措施前后的试对象在应用处理措施或者对照措施前后的观察指标进行对比研究试验过程分为试验观察指标进行对比研究试验过程分为试验前、后相等的两个阶段第一阶段使用对照前、后相等的两个阶段第一阶段使用对照措施，第二阶段应用试验性措施试验结束措施，第二阶段应用试验性措施试验结束时，将前后两阶段的观察效果进行比较时，将前后两阶段的观察效果进行比较 •108•N•Ne•E1•D•E2•D•D•D•被被研研究究的的对对象象•合合格格病病例例•第第一一种种•措措 施施•治治疗疗时时间间•洗洗脱脱期期•第第二二种种•措措 施施•治治疗疗时时间间•结结•果果•(2)•结结•果果•(1)• 前后对照研究的设计模式前后对照研究的设计模式•109前后对照试验的应用及注意问题前后对照试验的应用及注意问题u多用于慢性疾病、病程较长或是慢性复发多用于慢性疾病、病程较长或是慢性复发性疾病的研究；性疾病的研究；u必须有至少两种的处理措施；必须有至少两种的处理措施；u实验前后两个阶段观察期或用药期必须相实验前后两个阶段观察期或用药期必须相等；等；u洗脱期要有明确的规定。

洗脱期要有明确的规定 •110前后对照试验的优、缺点前后对照试验的优、缺点1. 1.优点优点 消除个体差异的影响消除个体差异的影响 所需样本量小，统计效率高所需样本量小，统计效率高 2. 2.缺点缺点 如前后两阶段相隔太久，影响可比如前后两阶段相隔太久，影响可比性研究病种范围受限研究病种范围受限•单病例随机对照试验单病例随机对照试验(N of 1 RCTs) (N of 1 RCTs) •单病例随机对照试验是指应用随机对照试单病例随机对照试验是指应用随机对照试验的原理，以单个病例自身作为对照，评价验的原理，以单个病例自身作为对照，评价多种药物的有效性及安全性，以筛选出最适多种药物的有效性及安全性，以筛选出最适宜的药物宜的药物•112•113单病例随机对照试验的设计模式单病例随机对照试验的设计模式单病例随机对照试验的应用条件：单病例随机对照试验的应用条件：• 非自限性疾病，病情较稳定且需较非自限性疾病，病情较稳定且需较长时间服药的慢性疾病，也适用于一长时间服药的慢性疾病，也适用于一些少见病、特殊病的治疗试验些少见病、特殊病的治疗试验。

•114•单病例随机对照试验的优点与缺点单病例随机对照试验的优点与缺点•1 1．优点．优点 结果有直接价值；短时间内结果有直接价值；短时间内从多种干预中选出最有效的方案；患者从多种干预中选出最有效的方案；患者依从性高；可作为新药开发的前期试验依从性高；可作为新药开发的前期试验•2 2．缺点．缺点 基线不可比；外推性受限制基线不可比；外推性受限制•115单病例随机对照试验的注意问题单病例随机对照试验的注意问题•其随机分组的对象是药物或干预措施，而其随机分组的对象是药物或干预措施，而不是患者不是患者•双盲是不可缺少的环节双盲是不可缺少的环节•洗脱期的确定应合适洗脱期的确定应合适•试验所用药物应有起效快、停药后药效消试验所用药物应有起效快、停药后药效消失快的特点失快的特点•注意结论的外推性注意结论的外推性单组试验目标值法•单组试验目标值法，是类实验设计的一种，系指单组试验目标值法，是类实验设计的一种，系指在事先指定某种结局指标临床目标值的前提下，在事先指定某种结局指标临床目标值的前提下，通过无同期对照的单组临床试验考察相应指标结通过无同期对照的单组临床试验考察相应指标结果是否在指定的目标值范围内，以此来推断某种果是否在指定的目标值范围内，以此来推断某种干预措施的有效性和安全性的一类方法。

干预措施的有效性和安全性的一类方法•该方法在某些医疗器械临床试验中的应用已得到该方法在某些医疗器械临床试验中的应用已得到美国美国FDAFDA的认可，并将其作为随机对照临床试验的认可，并将其作为随机对照临床试验不适合时的替代方法之一不适合时的替代方法之一•临床研究的某些领域，因实施随机对照试验的困临床研究的某些领域，因实施随机对照试验的困难，也可以尝试采用单组试验目标值法难，也可以尝试采用单组试验目标值法单组试验目标值法的基本原理•单组试验是类实验研究的一种，单组试验是类实验研究的一种，是是缺少实验研究某缺少实验研究某项特征（如随机、对照）时的一类设计，由项特征（如随机、对照）时的一类设计，由RCTRCT演演变而来由于在研究设计中缺少平行对照组，因此变而来由于在研究设计中缺少平行对照组，因此很难对试验效应做出正确的、无偏的评价为了弥很难对试验效应做出正确的、无偏的评价为了弥补单组试验缺少对照这一重大设计缺陷，在试验设补单组试验缺少对照这一重大设计缺陷，在试验设计中引入目标值这一具有总体特征的参数作为对照，计中引入目标值这一具有总体特征的参数作为对照，以增加试验效应评价的可靠性以增加试验效应评价的可靠性。

•所谓目标值法，就是根据前期研究或行业内公认的所谓目标值法，就是根据前期研究或行业内公认的诊治某类疾病所能获得的最好效应指标值，制定本诊治某类疾病所能获得的最好效应指标值，制定本次研究的试验效应所预期取得的效应指标值大小，次研究的试验效应所预期取得的效应指标值大小，作为本次研究在不设立对照组情况下，试验组所至作为本次研究在不设立对照组情况下，试验组所至少应取得的试验效应的目标少应取得的试验效应的目标单组试验目标值法的步骤•（（1 1）评价指标确定评价指标确定根据专业知识确定本研究方案根据专业知识确定本研究方案的有效性和（或）安全性指标，这些指标可充分反的有效性和（或）安全性指标，这些指标可充分反映其有效性和安全性映其有效性和安全性•（（2 2）目标值确定目标值确定根据历史数据确定这些指标的目根据历史数据确定这些指标的目标值•（（3 3）样本量估算样本量估算根据目标值确定该临床试验所需根据目标值确定该临床试验所需受试者人数受试者人数•（（4 4）疗效观察疗效观察将所有受试者均接受该诊疗方案，将所有受试者均接受该诊疗方案，观察其有效性和安全性指标观察其有效性和安全性指标•（（5 5）最后，）最后，估计出点估计值及估计出点估计值及95%95%可信区间，然可信区间，然后与目标值进行比较后与目标值进行比较，得出结论。

得出结论单组试验目标值法的注意事项•（（1 1）评价指标及其目标值、靶值的设定评价指标及其目标值、靶值的设定•①①疗效评价指标的选择中医临床研究疗效评价指疗效评价指标的选择中医临床研究疗效评价指标的选择必须满足代表性、客观性和可参考性标的选择必须满足代表性、客观性和可参考性3 3个特个特征代表性代表性是指评价指标最能代表该干预措施干预是指评价指标最能代表该干预措施干预效果的主要疗效评价指标，为业界公认的指标效果的主要疗效评价指标，为业界公认的指标客客观性观性是指评价指标不能是中医量表一类的主观指标，是指评价指标不能是中医量表一类的主观指标，必须是实验室检查、影像学检查、死亡终点指标等，必须是实验室检查、影像学检查、死亡终点指标等，不受主观因素干扰的评价指标不受主观因素干扰的评价指标可参考性可参考性是指该评是指该评价指标已经被作为同类研究的主要疗效评价指标，价指标已经被作为同类研究的主要疗效评价指标，有可供参考的文献有可供参考的文献单组试验目标值法的注意事项•（（1 1）评价指标及其目标值、靶值的设定评价指标及其目标值、靶值的设定•②②目标值的设定：美国目标值的设定：美国FDAFDA对目标值的定义为：对目标值的定义为：““从大量历史数据库的数据中得到的一系列可被广泛从大量历史数据库的数据中得到的一系列可被广泛认可的性能标准认可的性能标准””。

单组试验目标值的确定需要通单组试验目标值的确定需要通过多个在同一条件下的研究的疗效评价指标的整体过多个在同一条件下的研究的疗效评价指标的整体情况来确定，一般需要循证医学的情况来确定，一般需要循证医学的MataMata分析来支持分析来支持如果没有已经发表的系统评价支持，则需要在研究如果没有已经发表的系统评价支持，则需要在研究设计前期做一个系统评价，将系统评价的结果作为设计前期做一个系统评价，将系统评价的结果作为目标值的依据目标值可以理解为目前行业内公认目标值的依据目标值可以理解为目前行业内公认的诊治该类疾病的疗效水平的诊治该类疾病的疗效水平单组试验目标值法的注意事项•（（1 1）评价指标及其目标值、靶值的设定）评价指标及其目标值、靶值的设定•③③靶值的确定单组试验的靶值是指所要研究的干靶值的确定单组试验的靶值是指所要研究的干预措施疗效评价指标预计可以达到的水平，是体现预措施疗效评价指标预计可以达到的水平，是体现所要研究的干预措施优于目前行业内公认疗效水平所要研究的干预措施优于目前行业内公认疗效水平的优效性的优效性靶值要求优于目标值靶值要求优于目标值，靶值确定的关键，靶值确定的关键在于确定在于确定临床优效界值临床优效界值。

具有临床意义的优效界值，具有临床意义的优效界值，即本次研究的疗效水平要比目标值高多少才被认为即本次研究的疗效水平要比目标值高多少才被认为具有临床意义，需要由专业内的专家集体决定具有临床意义，需要由专业内的专家集体决定单组试验目标值法的注意事项•（（2 2）病例标准的设定）病例标准的设定•病例标准包括纳入标准、排除标准和诊断标准病例标准包括纳入标准、排除标准和诊断标准3 3个标个标准3 3个标准必须与确定目标值时所参考的原始研究个标准必须与确定目标值时所参考的原始研究或系统评价的或系统评价的3 3个标准一致，否则不同标准下的研究个标准一致，否则不同标准下的研究不具有可比性不具有可比性单组试验目标值法的注意事项•（（3 3）统计学推断）统计学推断•单组试验目标值法的统计学结果表达采用点估计与单组试验目标值法的统计学结果表达采用点估计与区间估计相结合的方式，统计学结论包括两个部分：区间估计相结合的方式，统计学结论包括两个部分：一是疗效评价指标优于目标值，差异有统计学意义一是疗效评价指标优于目标值，差异有统计学意义（）；二是疗效评价指标达到靶值水平，即疗效评（）；二是疗效评价指标达到靶值水平，即疗效评价指标等于靶值（）或者疗效评价指标优于靶值（）价指标等于靶值（）或者疗效评价指标优于靶值（），而不能是疗效评价指标劣于靶值（）。

统计学结，而不能是疗效评价指标劣于靶值（）统计学结论的两个部分同时满足，才可被认为是具有临床价论的两个部分同时满足，才可被认为是具有临床价值单组试验目标值法的注意事项•（（4 4）研究结果的解释）研究结果的解释•由于单组试验目标值法不是严格的由于单组试验目标值法不是严格的RCTRCT，在方法学，在方法学上属于类实验范畴，所以研究的证据级别要低一些，上属于类实验范畴，所以研究的证据级别要低一些，其外推性受到一定的限制，研究结果的解释必须限其外推性受到一定的限制，研究结果的解释必须限定在一定的范围内这个限定范围主要是指严格的定在一定的范围内这个限定范围主要是指严格的诊断标准、纳入标准和排除标准范围以内诊断标准、纳入标准和排除标准范围以内整群随机对照试验•是对人群水平的干预措施、效应估计偏倚及对照是对人群水平的干预措施、效应估计偏倚及对照组的污染等问题的一个解决办法组的污染等问题的一个解决办法•例如同一家庭医生的所有患者或是同一班级的学例如同一家庭医生的所有患者或是同一班级的学生被随机分配到试验组或对照组进行干预生被随机分配到试验组或对照组进行干预•是指每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶是指每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理段分别接受指定的处理( (试验药或对照药试验药或对照药) )。

这是这是一种将自身对照和成组设计相结合的试验设计方一种将自身对照和成组设计相结合的试验设计方法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者人法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者人数交叉设计试验127时间方向时间方向组组1组组2洗脱期洗脱期 交叉对照示意图交叉对照示意图准备阶段准备阶段 时期时期1 1 清洗期清洗期 时期时期2 2 (run in) (run in) 处理处理A A (wash out) (wash out) 处理处理B B准备阶段准备阶段 时期时期1 1 清洗期清洗期 时期时期2 2 (run in) (run in) (wash out) (wash out) 处理处理A A 处理处理B B •2×22×2交叉设计示意交叉设计示意129交叉设计流程图130•筛选研究对象•剔除不合格者•合格的研究对象•AB组•试验组A•对照组B•BA组•对照组B•试验组A•随机分组•第一阶段•第二阶段两个处理的交叉试验(1)•2序列，序列，2阶段阶段 (two-sequence, two-period) 第一阶段第一阶段 第二阶段第二阶段 序列序列1 R T序列序列2 T R131两个处理的交叉试验两个处理的交叉试验(2)(2)•2 2序列，序列，3 3阶段阶段 (the two-sequence dual design)(the two-sequence dual design) 第一阶段第一阶段 第二阶段第二阶段 第三阶段第三阶段序列序列1 R 1 R T T T T序列序列2 T 2 T R RR R132两个处理的交叉试验(3)•2 2序列，序列，4 4阶段阶段(two-sequence, four-period)(two-sequence, four-period) 一阶段一阶段 二阶段二阶段 三阶段三阶段 四阶段四阶段 序列序列1 R 1 R T T T T R R序列序列2 T 2 T R R R R T T133例：2×4交叉试验双盲、随机、安慰剂交叉试验A double-blind, randomized, placebo-controlled ,crossover trial Period 1Period 2Period 3Period 4A:airoxygenoxygenairB:oxygenairairoxygen134JAMA. 2009;302(22):2451-2457延滞效应延滞效应 (carry over effect) (carry over effect)•每个阶段的处理对后一阶段的影响称为延滞效应。

每个阶段的处理对后一阶段的影响称为延滞效应采用交叉设计时应避免延滞效应，资料分析时需采用交叉设计时应避免延滞效应，资料分析时需检测是否有延滞效应存在检测是否有延滞效应存在•在在2 2 2 2的交叉试验中的交叉试验中, ,统计学上难以区别延滞效统计学上难以区别延滞效应还是处理与时期的交互作用应还是处理与时期的交互作用(interaction)(interaction)，在，在高阶交叉试验中这一问题虽不严重高阶交叉试验中这一问题虽不严重, ,但仍不能完但仍不能完全消除•即延滞效应的存在足以使结论无效即延滞效应的存在足以使结论无效•足够长的洗脱期或有效的洗脱手段足够长的洗脱期或有效的洗脱手段•间歇期的长短视处理因素的半衰期而定，一般至间歇期的长短视处理因素的半衰期而定，一般至少为少为5 5～～6 6个半衰期个半衰期135•应用条件和范围应用条件和范围•交叉设计是成组设计与自身配对设计的综合交叉设计是成组设计与自身配对设计的综合运用临床上适用于目前尚无特殊治疗而病情运用临床上适用于目前尚无特殊治疗而病情缓慢的慢性病患者的对症治疗不适宜有自愈缓慢的慢性病患者的对症治疗不适宜有自愈倾向，或病程较短的疾病的治疗研究。

倾向，或病程较短的疾病的治疗研究•优点与缺点优点与缺点•1 1．优点．优点 除了具有除了具有RCTRCT的一般优缺点外，还的一般优缺点外，还可消除个体差异的影响，增强组间可比性；节可消除个体差异的影响，增强组间可比性；节省研究样本省研究样本•2 2．缺点．缺点 临床使用上的局限性临床使用上的局限性•136注意问题注意问题1. 1.要确保两阶段实验结果的可比性要确保两阶段实验结果的可比性2.2.应在第一阶段处理措施的效应完全消失后应在第一阶段处理措施的效应完全消失后再进行第二阶段的试验再进行第二阶段的试验3.3.尽量避免脱落尽量避免脱落•是一种多因素的交叉分组试验，通过处理的不同是一种多因素的交叉分组试验，通过处理的不同组合，对两个或多个处理同时进行评价组合，对两个或多个处理同时进行评价•作用作用–检验药物间是否有交互作用检验药物间是否有交互作用( (拮抗、协同拮抗、协同) )–寻找药物配伍的最佳组合寻找药物配伍的最佳组合138析因设计2×22×2析因设计析因设计A因素因素B因素因素不用不用A药药用用A药药不用不用B药药OA用用B药药BA+B139析因设计流程图析因设计流程图140•筛选研究对象•剔除不合格者•合格的研究对象•随机分组•A•B•AB•安慰剂例：析因设计•多中心、随机、双盲双模拟、析因设计多中心、随机、双盲双模拟、析因设计• 激素替代疗法和抗氧化维生素保健品广泛应用于激素替代疗法和抗氧化维生素保健品广泛应用于绝经后妇女的冠心病的二级预防，但尚无临床试绝经后妇女的冠心病的二级预防，但尚无临床试验证明其效果。

验证明其效果141正确应用析因设计•析因设计主要用于联合用药、交互作用的评价析因设计主要用于联合用药、交互作用的评价•析因设计各处理组间在均衡性方面的要求与完全析因设计各处理组间在均衡性方面的要求与完全随机设计一致；随机设计一致；•析因设计可以提供三方面的重要信息：析因设计可以提供三方面的重要信息：–各因素不同水平的效应大小各因素不同水平的效应大小–各因素间的交互作用各因素间的交互作用–通过比较各种组合，找出最佳组合通过比较各种组合，找出最佳组合142谢谢 谢！谢！。