氨基糖苷类抗生素及其合理应用

1、氨基糖苷类抗生素及其合理应用氨基糖苷类抗生素及其合理应用n第一部分 概 论n第二部分 代表药物n第三部分 总 结一、概 论n简 介n发展历史n药理作用n作用机制与特点n体内过程n临床应用n不良反应简 介n氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides）又称氨基 环醇，其化学结构基本相似，是由氨基糖与氨基 环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素。n氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷n虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素（四 环素、氯霉素、大环内酯类等）为抑菌药，但氨 基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用，属静止期杀 菌药。 简 介发展历史n 1940年，人类历史上发现的第一个氨基糖苷类抗生素 是链霉素，这一结构系从链霉菌分泌物中分离获得，主要 应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药性问题 ，且会损害第八对脑神经造成耳聋，对链霉素的结构改造 一直以来都是研究的课题，但始终没有成功的案例。 n 1957年，人们从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素， 用于治疗革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株 的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药。 发展历史n 19

2、63年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素， 这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴 性菌和相对低的毒性，应用比较广泛。 n 70年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉 素等新的氨基糖苷类抗生素，这些新药虽然抗菌活性没有 此前发现的药物高，但是耳毒性和肾毒性却大大降低，比 较早的氨基糖苷类药物更加安全。 药理作用n 氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药 。其杀菌作用具有如下特点： 1.杀菌作用呈浓度依赖性。 2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌 作用强。 3.具有明显的抗生素后效应。 4.具有初次接触效应。 5.在碱性环境中抗菌活性增强。 作用机制与特点n作用机制 氨基糖苷类抗生素对于细菌的作用主要是抑制细菌蛋白 质的合成，作用点在细胞30S核糖体亚单位的16S rRNA解码 区的A部位。研究表明：此类药物可影响细菌蛋白质合成的 全过程，妨碍初始复合物的合成，诱导细菌合成错误蛋白 以及阻抑已合成蛋白的释放，从而导致细菌死亡。氨基糖 苷类抗生素在敏感菌体内的积蓄是通过一系列复杂的步骤 来完成的，包括需氧条件下的主动转动系统，故此类药物 对厌氧菌无

3、作用。 仅对需氧菌有效，尤其对需氧 革兰阴性杆菌的抗菌作用强。 作用机制与特点n如何干扰细菌蛋白质合成的全过程？(起始、延伸、终止)1.起始阶段：与30S亚基结合以及在mRNA起始密码子上，通过固定 30S-50S核糖体复合物而干扰蛋白质的合成的起始阶段。2.延伸阶段：与30S亚基结合引起mRNA错译，导致翻译过早终止， 产生无意义的肽链。3.终止阶段:形成错误的氨基酸，导致无功能的蛋白质的产生。这 些异常蛋白质可能插入细胞膜，导致通透性改变，并进一步加速氨 基糖苷类转运。n此类药物还有抗生素后效应（抗生素后效应（PAEPAE），即抗生素血清浓度降至最低 抑菌浓度以下或消失后，残留物杀菌活性依然持续。作用机制与特点n特 点1.性 质 水溶性好，性质稳定，结构中含有多个-NH2、胍基，故呈碱性，因此在碱性环境中作 用更强。在碱性环境中 抗菌活性增强作用机制与特点2. 抗菌谱革兰氏阴性菌 对G-杆菌有强大的杀灭作 用对G-球菌较差革兰氏阳性球菌 耐药金葡菌：有效链球菌：无效结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 肠球菌、厌氧菌：无效作用机制与特点n3.耐药机制 产生钝化酶 如磷酸化酶、腺苷化

4、酶、乙酰化酶 细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐 药 作用靶位改变 如结核杆菌对链霉素的耐 药 细胞内转运功能异常如厌氧菌对氨基糖苷类的耐 药体内过程n吸 收 极性较大，口服很难吸收，仅作肠道消毒用。全 身给药多采用肌内注射，吸收迅速而完全。 n分 布 血浆蛋白结合率均较低。在大多数组织中浓度都 较低，脑脊液中浓度不到1%，即使在脑膜发炎时也达不到 有效浓度。而在肾皮质和内耳内、外淋巴液中浓度均较高 ，为血液浓度的1050倍，这可以解释它们的肾脏毒性和 耳毒性。 n消 除 主要以原形经肾小球滤过排泄，t1/2约为2-3 h， 肾衰竭患者可延长2030倍以上，从而导致药物蓄积中毒 。 临床应用n 氨基糖苷类抗生素主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全 身感染。虽然近年来有多种头孢菌素和喹诺酮类药物在临床广 泛应用，但由于氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌、肺炎杆菌 、大肠杆菌等常见革兰阴性杆菌的PAE较长，所以，仍然被用于 治疗需氧革兰阴性杆菌所致的严重感染，如脑膜炎、呼吸道、 泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等。 n 对于败血症、肺炎、脑膜炎等革兰阴性杆菌引起的严重感

5、染 ，单独应用氨基糖苷类抗生素治疗时可能疗效不佳，此时需联 合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药，如广 谱半合成penicillins、第三代cephalosporins及quinolones等 。 不良反应n耳毒性n损害第8对脑神经，包括： n前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐；其发生率依次为 neomycin kanamycin streptomycin gentamicin、amikacin、 tobramycin netilmicin。n耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋 ；其发生率依次 为neomycin kanamycin amikacin gentamicin tobramycin streptomycin。n预防：n 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，n 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、 依他尼酸及脱水药甘露醇合用， n H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。 不良反应n肾毒性 n表现：蛋白尿、管型尿、血尿 、氮质血症等。n预防：避免与肾毒性的药物合 用， 如第一代头孢菌素、万古 霉素、多粘菌素等。n各种氨基糖苷

6、类抗生素的肾毒 性取决于其在肾皮质中的聚积 量和其对肾小管的损伤能力， 其发生率依次为neomycin kanamycin gentamicin tobramycin streptomycin netilmicin。不良反应神经肌肉阻断n最常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用后，也偶见于肌内或静脉 注射后。其原因可能是药物与突触前膜上钙结合，阻止钙离子 参与Ach 释放，剂量过大可致呼吸肌麻痹，呼吸停止。 n肾功能减退、血钙过低及重症肌无力患者易发生神经肌肉阻断 。n解救：钙剂 新斯的明n不同氨基糖苷类抗生素引起神经肌肉麻痹的严重程度顺序依次 为neomycin streptomycinamikacin或kanamycin gentamicin tobramycin。 不良反应n变态反应表现：1.少见的有皮疹、发热、荨麻疹、血管神经性水肿及剥脱性 皮炎等。2.个别人也可引起过敏性休克，尤其streptomycin应特别注 意。抢救：注射葡萄糖酸钙 肾上腺素 其它抗过敏药 综合措施氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较药物对灭活酶稳定性不良反应过敏反应耳毒性肾毒性N-M接头 阻断链霉素 + + +

7、/+ + +卡那 + + +/+ + +庆大 + + + + +妥布 + + +/+ +/ + +阿米 + + + + +西索 + + + +/+ +奈替 + + + + ？小 结（一）化学结构相似（二）体内过程相似（三）抗菌谱相似（四）抗菌机理相似（五）耐药性相似（六）不良反应相似六 个 相 似二、代表药物n链霉素 （streptomycin)n庆大霉素（Gentamycin）n阿米卡星（Amikacin,丁胺卡那霉素）n妥布霉素 (tobramycin)n其他氨基糖苷类硫酸链霉素n【药品名称】硫酸链霉素n【英文名称 】 Streptomycin n【汉语拼音】 Liusuan Lianmeisu n【性 状】本品为白色或 类白色的粉末；无臭或几 乎无臭，味微苦；有引湿 性。 本品在水中易溶， 在乙醇或氯仿中不溶。 硫酸链霉素n【化学结构式】 硫酸链霉素n【临床应用】（1）鼠疫和土拉菌感染（首选），与四环素合用 疗效更好。（2）感染性心内膜炎（溶血性链球菌、草绿色链 球菌及肠球菌引起），常与青霉素合用。（3）结核病硫酸链霉素n【用法用量】1成人常用量 (1)肠球菌性心内膜炎，肌内注射

8、，与青霉素合用，每12小时1g ，连续2周，继以每12小时0.5g，连续4周。 (2)鼠疫，肌内注射，一次0.51g，每12小时1次，与四环素合 用，疗程10日。 (3)土拉菌病，肌内注射，每12小时0.51g，连续714日。 (4)结核病，肌内注射，每12小时0.5g，或1次0.75g，一日1次， 与其他抗结核药合用；如采用间歇疗法，即每周给药23次， 每次1g；老年患者肌内注射，一次0.50.75g，一日1次。 硫酸链霉素2小儿常用量肌内注射，按体重每日1525mg/kg，分2次给 药；治疗结核病，按体重20mg/kg，一日1次，每日最大剂 量不超过1g，与其他抗结核药合用。 3肾功能减退患者：按肾功能正常者链霉素的正常剂量为每 日1次，15mg/kg肌内注射。肌酐清除率5090ml/min，每 24小时给予正常剂量的50；肌酐清除率为1050ml/min ，每2472小时给正常剂量的50；肌酐清除率 10ml/min，每7296小时给予正常剂量的50。 硫酸链霉素n【不良反应】（1）耳毒性常见（2）过敏性休克（皮试阳性率不高）（3）肾毒性少见 链霉素要点1. 链霉素是治疗鼠疫和土拉菌感染的首选药，是治疗结核病的一线药物。2. 不良反应以耳毒性最严重，对过敏性休克也应高度重视。3. 根据我国成人0.75g/d，疗程不可太长，一般是比较安全的。4. 皮试阳性率不高硫酸庆大霉素硫酸庆大霉素n【药品名称】 硫酸庆大霉素n【英文名称】 Gentamycin Sulfate n【性 状】 本品为无色或几乎无色的澄明液体。n【临床应用】 1. 抗菌谱广，抗菌作用强：适用于治疗敏感革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属等所致 的严重感染，如败血症、下呼吸道感染、肠道感染、盆腔感染、腹 腔感染、皮肤软组织感染、复杂性尿路感染等

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