药物中间体及合成

1、药物及其中间体合成四川大学化工学院精细化工研究室 蒋文伟 博士药物及其中间体的合成 ? 教学方法： ? 以典型的药物为例，介绍合成路线分析 ? 详细分析每一路线涉及的中间体的合 成方法? 对每一涉及的合成反应，结合精细化工合成理论进行分 析，指出应用方法、发 展方向 ? 突出课堂讨论，课堂检查、课堂总结? 教学目的： ? 练习思维能力 ?将合成理论和生产实际相结合药物及其中间体的合成 ? 药物的分类 来源：中药或中药提取物、化学药物。 功能：麻醉用药，镇静、催眠、抗癫痫药，精神 病治疗药，解热镇痛药， 拟肾上腺素药和抗肾上腺素药，拟胆碱药和抗胆碱药，心血管药，抗组胺药， 磺胺 类及相关药，抗病源性微生物药，抗寄生虫病药，抗肿瘤药，抗生素， 维生素和辅酶， 激素等。 当然每一类药物中还可以继续细分若干小类。比如中药中可以分植物药、 动物药； 精神病药又分抗精神病药、抗忧郁药、抗焦虑药等等。具体可以参 见药物类参考文 献。? 药物的研究与开发 现在总共有原料药35004000种，其中有机合成药物大约占50，动植 物药约占 30，生物或微生物药占12，无机药物约占8。 因此本部分主要集中讨论

2、化学合 成药物及中间体的合成。药物及其中间体的合成 ? 药物的研究与开发 目前在众多的疾病治疗中，一般认为仅1/3的疾病可以通过药物得到满意 的治疗。 一些常见的或危害较大的疾病如肿瘤、心（脑）血管病、中枢神经系统 病、病毒、严 重感染和寄生虫病、以及用于计划生育的避孕药物等，均尚需 进一步进行研究开发， 以期得到高效、低毒的药物。 药物的研究开发是一项综合性很强的探索性工作，极 具创造性、挑战性。 药物的研究涉及内容很多，需要多学科相互配合，需要综合应 用合成化 学、药毒学、药动学、生物化学、临床医学等方面的知识。药物研发过程涉 及学科关系示意图如下：药物及其中间体的合成 作用机理生物系统生物、生化、 生物物理性质药效、毒理、代谢相互作用信息定量、定性 构效关系化合物化学、物化 、物理性质药物设计药物研发过程示意图药物及其中间体的合成 ? 药物的研究与开发 化合物是提供研究的基础，可以来自很多方面。须先了解性质、结构； 通过生物系统 的各项实验，了解化合物的药效、毒性、代谢以及机体的相互 作用，然后进行构效 关系研究；获知上述信息后，可以用于新药的设计，或 为生物实验提供改进研究的

3、方向。 药物的开发是在实验室研究的基础上，进行生产前的各项研究，如生产 工艺 的优化、中试放大、三废治理、技术经济指标、目标市场等，其目的是 尽快实现产业 化，为社会服务。 药物的研究开发，投资大，研发周期长。基本可以分为： （1）制定 研究计划和实验设计：获得化合物 （2）临床前研究：包括动物实验、和极少数人体耐 受实验 （3）临床实验：非常关键，一般分三期 （4）新药上市后的信息收集和反馈药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 简 介 扑热息痛，化学名为对乙酰氨基酚，对乙酰氨基苯酚。英文名为 Acetaminophenol、Paracetamol、Pacetamidophenol。结构如下：O CH3CNH OH扑热息痛为白色、类白色结晶或结晶性粉末，无臭、味微苦。易溶于 热水和乙醇，溶 于丙酮。微溶于水。熔点为168171。 扑热息痛为乙酰苯胺类衍生物，是非那西 汀或乙酰苯胺在体内的代谢 产物。其作用与非那西汀类似，副作用较小，是安全的 解热镇痛药。药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 合成路线及选择 扑热息痛合成路线可以根据其功

4、能基团羟基和乙酰基的化学反应来 区分。不 管哪一条合成路线，均必须经过对氨基苯酚PAP中间体。 ? 对氨基苯酚的合成 对氨基苯酚PAP，是合成扑热息痛的必需的中间体。其合成工 艺有： （1）氯苯为原料，经过硝化、水解、酸化、还原得到对氨基苯酚 （2）以苯酚为 原料，经过硝化/亚硝化、硫化碱还原得到对氨基苯酚； 或苯酚与苯胺重氮盐偶合酸 化得到对羟基偶氮苯，再用Pd/C催化氢解得 到对氨基苯酚PAP （3）以硝基苯为原料， 经过还原直接得到对氨基苯酚PAP药物及其中间体的合成 Cl HNO3/H2SO4 Cl NaOH HCl NO2 OH NaNO2/H2SO4 OH NO NaNO3/H2SO4 050C 75%80% 还原 Fe/HCl HO PhN2Cl，NaOH NO2 OH CH3OH N N Pd/C，1.53.0kgf/cm2 NH2 OH Na2S 乙酰化 CH3CNH OH NO2 OH 还原 Fe/HClOH O扑 热 息 痛 合 成 路 线 图 示还原重排NO2NHOH 苯胲药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 ? 对氨基苯酚PAP合成路

5、线 （1）氯苯出发路线 氯苯出发的路线，必须先经过混酸硝 化得到对硝基氯苯，然后再碱 性条件厦水解得到对硝基苯酚钠，酸化得到对硝基苯 酚，用铁粉盐酸 进行还原得到PAP。该路线合成PAP技术成熟、工艺简单，适合工 业化生 产。不足之处在于，原料受染料、农药生产的制约、对硝基氯苯毒性较 大， 铁粉还原产生的大量铁泥处理困难。 （2）苯酚工艺路线 A、苯酚亚硝化法：苯酚在 050C 与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝 基苯酚，然后用硫化钠还原得到PAP。 该工艺技术成熟，收率可达80 85。不足之处在于硫化钠进行还原，成本较高。药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 ? 对氨基苯酚PAP合成路线 （2）苯酚工艺路线 B、苯酚硝化法：苯酚在050C 与硝 酸钠和硫酸作用生成对硝基苯酚， 然后用还原得到PAP。该工艺技术成熟，硝化收 率较高，邻为硝基物仅对 位的十分之一。不足之处生产过程产生二氧化氮气体，处 理较困难。 C、苯酚偶合法：苯酚与苯胺重氮盐酸盐在碱性条件下偶合，生成对 羟 基偶氮苯，然后用混酸酸化在在甲醇中用Pd/C催化氢解得到PAP。本法 原料易得， 收率较高

6、，可达9598；所耗苯胺可以在氢解后回收套 用；但是采用贵金属催 化，成本仍然较高。药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 ? 对氨基苯酚PAP合成路线 （3）硝基苯工艺路线 硝基苯为大宗化工原料，经过还原 重排可以得到对氨基苯酚PAP。是 值得重视的工艺路线。根据还原方法可以分为： A、 铝粉还原法：硝基苯用铝粉在硫酸介质中还原得到羟基苯胺 （苯胲），同时重排 成PAP。该法流程短，产品质量较好。副产物氢氧化 铝必须保温过滤，综合回收利用。 已经工业化应用。B、电解还原法：电解还原法也经过苯胲一步重排得到PAP。工艺流 程短，产品质量 好。该法一直处于研究开发阶段，尚未工业化 C、催化氢化法：该法使用Pt/C、Pd/C为催化剂，在1020的硫 酸介质中催化加 氢，使用1231或1231-Br作分散剂，收率可达90；也可 以使用硫化钯催化剂。药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 ? 对氨基苯酚PAP合成路线 其它合成PAP的方法还有：硝基苯NaOH氨路线，即 将硝基苯、氢 氧化钠在氨中加热75处理3小时，然后用盐酸酸化，可得PAP，收率

7、 95 以上。这值得进一步重视和开发。 ? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线 原理： O2N ONa HCl O2N OHO2NOHFe/FeCl2/HClH2NOH药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 ? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线 该路线需 要进行两步反应：第一步对硝基苯酚钠合成对硝基苯酚； 第二步对硝基苯酚用铁粉 还原成对氨基苯酚。酸化：第一步实质上是中和过程。酸化得到的对硝基苯酚，易溶于热水中。 因此中和到一 定程度PH 4后必须冷却，是对硝基苯酚结晶析出。 工艺条件： 温度： 100110 析晶温度：60 时间：1.52.0小时 过滤温度：20盐酸用量：比理论当量略过量药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 ? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线酸化：操作过程： 根据对硝基苯酚钠的含量，计算所需要的盐酸用量。将盐酸、水、对硝 基苯酚钠投入到反应釜中，盐酸略过量。开动搅拌，并加热维持温度在105 左右处 理1.52.0小时。

8、反应液压入结晶罐，缓慢降温（以避免结晶挂壁现 象），在60开始 析出晶体，20以下过滤即得对硝基苯酚产物。还原：用铁粉-盐酸体系对对硝基苯酚进行还原的过程，是一个显著放热的过程。药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 ? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线还 特点：原：（1）该还原过程显著放热：需要仔细控制温度 （2）产物不稳定：还原生成的对氨基 苯酚本身是白色或淡黄色结晶粉 末，遇光呈紫色，继而变成褐色，在碱性溶液中更 容易氧化呈亚氨醌。 （3）该反应的本质是电化学腐蚀还原，而不是简单的硝基物和 铁、盐 酸反应的氢还原： R NH2 + FeCl3 + 2H2O R NO2 + 2Fe + 6HCl药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 ? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线还 特点：原：（3）实际上是铁在酸性介质和电解质存在下发生电化学腐蚀，从而将 硝基还原： FeCl24 O2NOH + 9Fe + 4H2O4 H2NOH + 3 Fe3O4药物及其中间体的合成 ? 典

9、型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 ? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线还原：工艺条件： （1）铁粉用量：铁粉和硝基物的摩尔比（2.53.0）:1.0，比理论 量过量 1035。一般采用软灰铸铁，铁粉表面必须干净，可以先用 碱洗涤去油污，然 后酸水活化 （2）PH值：还原是体系PH一般控制在7.07.2，PH偏高结晶呈片状， 影 响质量 （3）电解质选择：铁粉还原一般选择氯化亚铁作电解质，氯化铵也可 以。电 解质用量为硝基物12药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 ? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线还原：工艺条件： （4）搅拌：还原反应为多相反应，必须保持适当的搅拌强度，使三相 充 分混合。一般选用耙式搅拌器 （5）盐酸用量：大约为硝基物重量的1317 工艺 过程： 先将水（或上批母液）升温至60，加入部分铁粉，然后加入盐酸 搅拌升温使 生成氯化亚铁。药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 ? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线还原：工艺过程： 在体系温度90以上时，分次投入对硝基苯酚和铁粉，保持剧烈反 应。根据反应的 情况随时补充水或母液。反应剧烈可以得到粒状结晶， 质量较好；反应温和且时间 较长，得到片状结晶，表面积大吸附杂质多， 产品质量差，且容易氧化变色。反应过 程随时取样观察硝基苯酚的黄色， 判断反应终点； 反应结束后，向反应液中缓慢加 入粉状碳酸钠调节PH7.07.2。 将已经预热至100的水或母液压入反应罐，保 持105、静置沉降药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 ? 对氨基苯酚PAP工业生产原理和工艺 （1）对硝基苯酚钠为原料的路线还原：工艺过程： 铁泥，然后保温过滤。过滤前将适量亚硫酸钠放入结晶罐中； 趁热将滤 液放入结晶罐中，冷却结晶罐使体系降温至25以下，析 出结晶，过滤得对氨基苯 酚。还原收率9095。母液循环套用。药物及其中间体的合成 ? 典型药物合成技术 扑热息痛的合成技术 ? 对氨基苯酚PAP工业生产原理

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